呼吸道分泌物病理生理及祛痰药新用途

1、汇报人：单 位：日 期：呼吸道分泌物病理生理及“祛痰药”新用途“痰”古 论 “津”第1页呼吸道分泌物生理基础“祛痰药”分类及应用呼吸道分泌物病理改变与疾病形成“祛痰药”新用途第2页气道分泌物生理基础鼻腔Nasal cavity鼻咽Nasopharynx口咽Oropharynx下咽部Hypopharynx咽Pharynx喉Larynx气管Trachea左主支气管Left primary Bronchus细支气管Bronchiole肺泡囊Alveolar sac横膈膜Diaphragm胸膜Pleura肋骨Rib解剖结构图片起源：Human Anatomy & Physiology (6th Edi

2、tion)第3页肺泡管Alveolar duct终末细支气管Terminal bronchiole肺泡Alveoli肺泡囊Alveolar sac肺泡管Alveolar duct呼吸性细支气管Respiratory bronchioles肺泡管Alveolar duct肺泡Alveoli肺泡孔Alveolar pores呼吸性细支气管Respiratory bronchioles肺泡囊Alveolar sac图片起源：Human Anatomy & Physiology (6th Edition)第4页人胎儿气道模式图小鼠气道模式图Warburton D,et al. Mech Dev. Ma

3、r 15Evans CM, et al. Am J Respir Cell Mol Biol. Oct;31第5页细胞层面纤毛假复层纤毛柱状上皮细胞刷细胞杯状细胞结缔组织软骨环气管内膜腔肌层食道固有层粘膜下腺体层图片起源: https:/第6页Clara细胞毛细血管肺泡管终末细支气管图片起源：http:/；/第7页小鼠气道细胞分布类型从近端气道到远端气道：缺乏软骨结构；缺乏黏膜下腺体；以Clara细胞为主；替换了goblet细胞。x10 x20 x40第8页蛋白层面喉部：黏液串大气道： 黏膜表面黏膜下腺体小气道：黏膜表面Fahy JV, et al. N Engl J Med. Dec 2第9

4、页Thai P, et al. Annu Rev Physiol.Fahy JV, et al. N Engl J Med. Dec 2黏液凝胶层分泌型黏蛋白MUC5ACMUC5BMUC2MUC7MUC8MUC19MUC22MUC6纤毛溶胶层膜结合黏蛋白MUC1MUC4MUC16MUC11MUC13MUC20MUC3ABMUC12MUC15MUC17MUC21改变黏液凝胶层不变纤毛溶胶层第10页健康成人MUC5AC：近端气道表面杯状细胞MUC5B：全气道表面分泌细胞（杯状细胞、Clara细胞）近端气道黏膜下腺体细胞成年小鼠Muc5ac：产量极少Muc5b：全气道表面分泌细胞（Clara细胞）T

5、hornton DJ, et al. Annu Rev Physiol. ;70第11页滤网功效交互作用滤网孔径黏液外观H.H. Sigurdsson et al. International Journal of Pharmaceutics. , 56第12页半胱氨酸丝 -苏 -丝 -苏 -蛋白 -苏乙酰半乳糖胺乙酰葡糖胺半乳糖胺二硫键糖基化区分：主要是唾液酸化作用，用于结合白细胞siglec受体，促进嗜酸粒细胞凋亡糖基化区分：重岩藻糖基化作用，增加粘弹性Thornton DJ, et al. Annu Rev Physiol. ;70H.H. Sigurdsson et al. Inter

6、national Journal of Pharmaceutics. , 56第13页Evans CM, et al . Pharmacol Ther. Mar;12基因层面第14页Whitsett JA, et al. Nat Immunol. Jan;16第15页健康气道黏液化生黏液脱粒黏蛋白生成黏蛋白分泌Fahy JV, et al. N Engl J Med. Dec 2第16页黏液纤毛去除 Mucociliary Clearance (MCC)：主要影响黏液（黏蛋白）分泌、排空生理系统纤毛摆动去除黏液成份灭杀DC、巨噬细胞吞噬开启内源性免疫单核、粒细胞募集吞噬胞吐捕捉作用凋亡胞葬，I

7、L-23巨噬细胞凋亡“传送带系统”系统层面细菌、毒素黏液DC细胞巨噬细胞单核细胞粒细胞巨噬细胞粒细胞Roy MG,et al. Nature. Jan 16第17页Button B, et al. Science. Aug 24凝胶层：分泌型黏蛋白组成独立完整一层纤毛刷：将凝胶层与气道上皮隔离开，在溶胶层内支撑溶胶层：膜结合蛋白与黏多糖紧密连接在气道表面，在纤毛刷周围，防止凝胶层渗透“Gel-on-Brush Model ”D第18页气道分泌物病理改变与疾病形成黏液过分分泌：弊 利Evans CM, et al. Physiol Rev. Oct;96第19页气道上皮Clara细胞向黏液细胞化

8、生柱状上皮扁平样化生（鳞状上皮化生）Evans CM, et al. Am J Respir Cell Mol Biol. Oct;31Evans CM, et al. Curr Opin Pulm Med. Jan;15第20页小鼠诱导+致敏模型中， Muc5ac快速增加，主要分布在近端气道Evans CM, et al. Am J Respir Cell Mol Biol. Oct;31第21页Button B, et al. Science. Aug 24黏液层脱水严重：密度增加第22页小鼠Muc5ac / Muc5b基因改造后表型特征Roy MG,et al. Nature. Jan

9、16嗅腺鼻咽气管腺支气管表面上皮细胞黏液层缺失第23页1、Muc5b（而不是Muc5ac）直接影响MCC，动物生存，物质去除； 2、Muc5b缺乏引发严重上气道阻塞； 3、Muc5b缺乏引发自发性感染造成死亡； 4、Muc5b维持了肺功效性巨噬细胞种群。Roy MG,et al. Nature. Jan 16Muc5b是迄今为止发觉唯一一个具有强烈生物必须性气道分泌蛋白。第24页杯状细胞黏液血浆蛋白血管腺体黏蛋白血浆蛋白炎症细胞脱氧核糖核酸肌动蛋白细菌Fahy JV, et al. N Engl J Med. Dec 2与黏液分泌异常相关病理状态第25页哮喘Evans CM, et al .

10、Pharmacol Ther. Mar;12经过黏液细胞化生：MUC5AC MUC5B 第26页图片起源: / http:/bbs/Gorbett D, et al. Am J Respir Crit Care Med. Sep 15第27页COPDFischer BM, et al. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. Feb 2经过黏蛋白脱水、腺体增生：MUC5AC 早期MUC5B 晚期MUC5B 一个关键：气道炎症二个病理特征：慢性支气管炎；肺气肿。三个表现：MCC瓦解纤毛倒伏、脱落；HBE细胞变性坏死杯状细胞增生；支气管腺体增生。第28页囊性肺纤维化Gho

11、sh A, et al. Cell Mol Life Sci. Oct;72经过黏液细胞化生、黏蛋白脱水：MUC5AC MUC5B 基因编码CFTR突变第29页Cosgrove GP, et al. Thorax. Sep;62第30页特发性肺纤维化Evans CM, et al. Physiol Rev. Oct;96Jiang H, et al. Int J Clin Exp Pathol. Nov 1美国队列中国队列MUC5B 第31页Evans CM, et al. Physiol Rev. Oct;96第32页有毒有害物质刺激Ghosh A, et al. Cell Mol Life

12、 Sci. Oct;72经过黏液细胞化生、黏蛋白脱水：MUC5AC MUC5B 第33页机械物理刺激Koeppen M, et al. Mucosal Immunol. Jul;6机械通气相关性肺损伤MUC5AC 第34页“祛痰药”分类及应用黏液溶解剂：作用靶点：已生成黏液经过解聚作用降低黏性比如：N-乙酰半胱氨酸； 糜蛋白酶；吉诺通黏液促排剂：作用靶点：纤毛上皮增加黏液纤毛活性比如：2-受体激动剂；茶碱；抗胆碱能阻滞剂；吉诺通黏液调整剂：作用靶点：产生分泌物细胞降低所生成分泌物黏性刺激气管表面活性物质比如：溴已新；氨溴索；吉诺通祛痰药：是与治疗呼吸道分泌物相关药品总称。能够稀释痰液，或降低其

13、粘稠度，或加速呼吸道黏膜纤毛运动，使之轻易咳出。很多祛痰药作用机制并非单一。刺激性祛痰剂：作用靶点：中枢反射刺激胃黏膜引发恶心；反射性促进腺体分泌增加，使痰液稀释比如：氯化铵、碘化钾、愈创木酚甘油醚、桔梗流浸膏吐根、棕胺合剂图片起源： https:/第35页类别目标代表药品（A/D）*内容黏液调整剂降低黏蛋白产量（A）糖皮质激素抑制致敏诱导杯状细胞增加。急性重症哮喘时可降低支气管血管通透性并促进中性粒细胞黏液周转，其它气道疾病效果不佳。（D）ErbB-受体抑制剂BIBW 2948 BS, EGFR抑制剂，COPD患者未获益（黏蛋白基因表示和产量），且肺肝功效受损。降低黏蛋白分泌（A）尚无（D）

14、MARCKS抑制剂MARCKS调整粘蛋白分泌过程中杯状细胞顶端肌动蛋白丝重新配置，多肽雾化治疗COPD黏液高分泌病人进入二期临床试验。（D）肉毒杆菌神经毒素锌蛋白酶，切割SNARE蛋白质抑制突触小泡释放。抑制上皮细胞粘蛋白分泌，结合并促进EGFR递送到杯状细胞，无临床试验登记。黏液促排剂促进黏液去除（A）物理方法胸部拍打，体位引流对CF有效；呼气末正压、波动阀、高频胸部按压背心均在研；促进咳嗽、增加分钟通气量，使得气流在气道细胞表面产生剪切力，刺激与P2Y2受体相互作用核苷酸释放；无创面罩式咳痰机。（A）支气管扩张剂-受体激动剂或抗胆碱能药品，可扩大管径，短期改进；-受体激动剂还能促进纤毛摆动

15、频率；抗胆碱能药品可能降低表面及黏膜下腺黏蛋白分泌；但-受体激动剂在动物模型上调黏蛋白产量，不适于长久治疗。（A）吸入性脱氧核糖核酸酶水解DNA，改进肺功效，并降低气道黏液DNA浓度非常高（5-10 mg/ml）CF患者恶化频率；对于非CF支气管扩张，COPD和哮喘中DNA含量低疾病无效甚至有害。（A）吸入性高渗盐水CF患者用雾化7高渗盐水天天两次治疗，有效改进黏液去除率、适度改进气流、降低恶化率；机制有经过从上皮吸水来补充纤毛溶胶层、促进咳嗽和直接影响黏液弹性和缠绕；其它疾病临床试验正在进行。黏液溶解剂（A）乙酰半胱氨酸破坏将单体连接成聚合物二硫键，在体外痰液溶解有效；纤支镜下可溶解黏液栓；

16、 COPD临床试验显示希望；NAC气溶胶对气道有刺激而不常规推荐；口服作为COPD和CF抗炎抗氧化剂正在临床试验中（富露施、羧甲司坦、厄多司坦）。* A: 可用；D: 研究阶段Fahy JV, et al. N Engl J Med. Dec 2第36页类别目标代表药品（A/D）*内容黏液促排剂促进黏液去除（D）甘露醇理论上不可吸收渗透剂比氯化钠更能长时间锁住纤毛溶胶层水分；正在进行吸入性甘露醇对于CF,COPD,支扩安全有效性检测；用于儿童CF支气管收缩与咳嗽患者，3个月治疗方案与rhDNase效果相当。（D）P2Y2激动剂P2Y2激动剂促进钙依赖氯通道活性并抑制上皮钠通道活性,所以它们能够

17、标化纤毛溶胶层高度并促进粘液去除，尤其在CF；denufusol在CF中2期和3期试验正在进行。（D）CFTR调整剂增强突变CFTR功效，Ataluren促进早熟终止密码子连接；VX-809促进错误折叠CFTR蛋白转运到细胞表面；VX-770促进打开CFTR蛋白在细胞表面表示。都是在研项目。（D）上皮钠通道调整剂一个气溶胶上皮钠通道抑制剂，GS-9411，促进CF气道水化和黏液纤毛去除含有潜在治疗作用。黏液溶解剂（D）肌动蛋白丝解聚剂，蛋白酶，抗蛋白酶Gelsolin和胸腺肽4解聚肌动蛋白丝能够促进CF中黏液去除，但重组人血浆Gelsolin临床试验无效；蛋白酶对于重症哮喘黏液栓溶解可能有效，

18、尚无临床试验；吸入1-抗胰蛋白酶防止CF病人白细胞蛋白酶造成肺实质损伤正在临床试验。（糜蛋白酶）黏液调整剂抗感染治疗（A）吸入性抗生素吸入妥布霉素能够改进CF患者肺功效和降低急性加重频率。（A）口服抗生素延长阿奇霉素使用时间可改进CF患者肺功效，也增加了胃肠道反应；长久口服红霉素降低了COPD急性加重频率；数个研究正在观察长久口服阿奇霉素与COPD关系；COPD急性加重时短期口服抗生素治疗效果令人怀疑；非CF支扩患者，长久低剂量阿奇霉素口服能够改进肺功效和降低急性加重频率。（A）静脉用抗生素CF急性加重时静脉抗生素治疗对于假单胞菌属有效。（D）吸入性抗生素在2个三期临床试验中，吸入性氨曲南对于

19、降低CF急性加重有效，与妥布霉素疗效比较临床研究正在进行；另外吸入环丙沙星，阿米卡星脂质体，妥布霉素联用磷霉素均在研。黏膜活性剂多糖纤维素分解剂（A）溴己新、氨溴索粘膜活性药品，包含恢复呼吸道生理去除机制分泌分解，和刺激II型上皮细胞合成和释放表面活性剂；促进黏液去除，促进排痰和缓解生产性咳嗽，使患者自由深入呼吸；另外还是神经元钠通道强抑制剂。（沐舒坦、必嗽平、吉诺通）* A: 可用；D: 研究阶段Fahy JV, et al. N Engl J Med. Dec 2第37页【商品名称】富露施【通用名】吸入用乙酰半胱氨酸溶液【同意文号】H0405【商品剂型】吸入剂【商品规格】3ml:0.3g*

20、5支【企业名称】ZAMBON S.P.A. 意大利【国产进口】国产【适用人群】成人【药品成份】含乙酰胱氨酸(C5H9NO3S) 唯一国际通用祛痰剂：可供临床使用气道内给药剂型第38页【功效主治】主要用于大量黏痰阻塞引发呼吸困难，如手术后咯痰困难、急性和慢性 支气管炎、支气管扩张、肺结核、肺炎、肺气肿等引发痰液黏稠、咯痰困 难、痰阻气管等。本品尚可用于对乙酰氨基酚中毒解毒。 【药理毒理】 系黏液溶解剂，含有较强黏痰溶解作用。其分子中所含巯基（SH）能 使痰中糖蛋白多肽链中二硫键（SS）断裂，降低痰黏滞性，并 使之液化。本品还能使脓性痰中DNA纤维断裂，故不但能溶解白色黏痰 而且也能溶解脓性痰。【

21、使用方法用量】 1 喷雾吸入：仅用于非应急情况下，以10溶液喷雾吸入，13ml/次，23次/日。 2 气管滴入：抢救时以5溶液经气管插管或直接滴入气管内，12ml/次，26次/日。 3 气管注入：抢救时以5溶液用注射器自气管甲状软骨环骨膜处注入气管腔内，每 次0.52ml（婴儿0.5ml，儿童1ml，成人2ml）。 第39页【注意事项】 1 不宜与金属、橡皮、氧化剂、氧气接触，故喷雾器须用玻璃或塑料制作。本品应临 用前配制，用剩溶液应严封贮于冰箱中，48小时内用完； 2 本品能增加金制剂排泄；减弱青霉素、四环素、头孢菌素类抗菌活性，故不宜 与这些药品并用。必要时可间隔4小时交替使用。【不良反应】 1 本品直接滴入呼吸道可产生大量痰液，需用吸痰器吸引排痰。 2 可引发呛咳、支气管痉挛、恶心、呕吐、口臭等不良反应，普通减量即可缓解，如 遇恶心、呕吐可暂停给药。支气管痉挛可用异丙肾上腺素缓解。 3 与异丙肾上腺素适用或交替使用可提升药效，降低不良反应。 【禁忌】支气管哮喘患者禁用。 第40页“祛痰药”新用途Evans CM, et al . Pharmacol Ther. Mar;12新药研发：降低细