神经系统遗传性疾病

1、第1页 作者 : 陈彪单位 : 首都医科大学宣武医院第二十章 神经系统遗传性疾病第2页第一节 遗传性共济失调第二节 遗传性痉挛性截瘫第三节 腓骨肌萎缩症第四节 神经皮肤综合征概述第3页神经遗传病概述概述第4页神经病学（第8版）一、定义和流行病学遗传性疾病（genetic disease）是因为遗传物质（染色体、基因和线粒体）异常决定疾病约80%累及神经系统可在任何年纪发病，但多在小儿或青少年期起病家族性和终生性第5页神经病学（第8版）二、分类及遗传方式常染色体显性遗传：神经纤维瘤病、结节性硬化、腓骨肌萎缩等常染色体隐性遗传：肝豆状核变性、苯丙酮尿症X连锁隐性遗传：男性发病，假肥大型肌营养不良X

2、连锁显性遗传：一些腓骨肌萎缩症Y连锁遗传动态突变遗传：Huntington病、部分脊髓小脑性共济失调、强直性肌营养不良单基因遗传病（monogenic disease）第6页神经病学（第8版）癫痫、帕金森病、阿尔茨海默病等多基因遗传病（polygenic disease）唐氏综合征染色体病（chromosomal disorder）线粒体肌病、线粒体脑肌病线粒体病（mitochondrial disease）第7页普遍性特征及症状特征性症状如角膜K-F环提醒肝豆状核变性，皮肤牛奶咖啡斑提醒神经纤维瘤病神经病学（第8版）三、症状和体征发病年纪早；进行性加重；家族聚集现象；认知、行为和发育异常；语

3、言运动障碍；多系统、多器官和多功效障碍非特异性症状第8页神经病学（第8版）四、诊疗临床资料搜集系谱分析体格检验辅助检验基因检测性别遗传方式常规体检生化改变染色体数量、结构起病年纪显性隐性特殊体征影像改变DNA分析起病方式有没有遗传早现受累范围病理活检基因产物检测病程进展功效障碍情况第9页常见遗传家系图类型(A) 常染色体显性(B) 常染色体隐性(C) X连锁隐性(D) X连锁显性(E) Y连锁显性神经病学（第8版）第10页神经病学（第8版）五、防治大部分神经系统遗传病尚缺乏有效治疗方法防止近亲结婚、进行遗传咨询、产前诊疗和选择性流产是根本性办法普通治疗：临床水平（手术、药品、训练）代谢水平（禁

4、其所忌、去其所余、补其所需）酶水平（酶替换）基因治疗第11页遗传性共济失调第一节第12页遗传性共济失调(hereditary ataxia，HA)是以共济失调为特征性临床表现、含有遗传背景全身系统性疾病依据遗传方式分类常染色体显性遗传性共济失调：最常见，如脊髓小脑性共济失调常染色体隐性遗传性共济失调：如Friedreich型共济失调X连锁遗传性共济失调伴有线粒体疾病共济失调遗传性共济失调神经病学（第8版）第13页（一）概述神经病学（第8版）一、脊髓小脑性共济失调脊髓小脑性共济失调（spinocerebellar ataxia，SCA）遗传性共济失调主要类型，可分为SCA 1SCA 40，多为C

5、AG重复序列异常扩增所致常可见遗传早现现象共同特征是中年发病、常染色体显性遗传和共济失调症状以小脑性共济失调为主，依据分型不一样可伴有眼球运动障碍、视神经萎缩、视网膜色素变性、锥体束征、锥体外系体征、肌萎缩、周围神经病和痴呆第14页（二）病因及发病机制神经病学（第8版）外显子中CAG 拷贝数异常扩增，在蛋白质水解过程中释放出含有扩增多聚谷氨酰胺尾毒性片段（三）病理主要是小脑、脑干和脊髓变性和萎缩，但各亚型各有特点SCA1主要是小脑、脑干神经元丢失，脊髓小脑束和后索受损，极少累及黑质、基底节及脊髓前角细胞SCA2以下橄榄核、脑桥、小脑损害为重SCA3主要损害脑桥和脊髓小脑束SCA7特征是视网膜神

6、经细胞变性第15页（四）临床表现及常见分型神经病学（第8版）多3040岁隐匿起病，迟缓进展可见遗传早现现象：发病时间一代比一代早，症状一代比一代重常以下肢共济失调为首发症状，构音障碍、双手拙笨、意向性震颤常见体格检验可见眼震、扫视变慢、肌张力障碍、腱反射亢进、病理反射阳性、痉挛步态和深感觉丧失临床异质性极强，常见表型（SCA1-10）临床特点见下页第16页神经病学（第8版）疾病基因突变方式及基因产物临床主要特点（除共济失调外）SCA1ATXN1CAG重复，ataxin-1眼肌麻痹，锥体束征，周围神经病SCA2ATXN2CAG重复，ataxin-2慢眼动，腱反射减弱，肌阵挛SCA3 (MJD)A

7、TXN3CAG重复，ataxin-3 (MJD1)慢眼动，锥体外系体征，突眼，周围神经病SCA416q22.1已定位，基因未确定感觉性周围神经病SCA5SPTBN23血影蛋白早发，慢进展SCA6CACNA1ACAG重复，电压依赖性钙通道-1A亚单位大腿肌肉痉挛，振动觉和关节位置觉减退，发作性共济失调，病情进展迟缓SCA7ATXN7CAG重复，ataxin-7视力下降伴视神经萎缩和视网膜色素变性SCA8ATXN8ATXN8OSCTG*CAG重复振动觉减退、反射亢进，病情进展迟缓SCA10ATXN10ATTCT repeat，ataxin-10纯小脑共济失调，全方面性和（或）复杂部分性癫痫临床表现

8、及常见分型第17页神经病学（第8版）CT或MRI：小脑显著萎缩，有时可见脑干萎缩肌电图：可见周围神经损害如合并帕金森综合征患者可有PET多巴胺能摄取减低（五）辅助检验小脑萎缩第18页神经病学（第8版）（六）诊疗关键点阳性家族史；以共济失调为主；病情逐步加重，遗传早现现象；MRI检验小脑、脑干萎缩；基因检测有利于确诊；排除继发原因引发共济失调综合征。第19页神经病学（第8版）（七）治疗当前本病尚无特异性治疗方法，以对症治疗为主。口服药品：联合应用丁螺环酮、金刚烷胺、加巴喷丁等能够改进共济失调症状；左旋多巴或多巴胺受体激动剂能够缓解强直等帕金森症状；拉莫三嗪可改进SCA3步态异常。物理疗法：可能有

9、利于改进生活质量。第20页（一）概述神经病学（第8版）二、Friedreich型共济失调Friedreich型共济失调1863年Friedreich首先报道，为最常见常染色体隐性遗传性共济失调基因frataxin位于9q1321.1，突变方式为GAA异常扩增病理可见脊髓变细，后索、脊髓小脑束和皮质脊髓束变性，周围神经脱髓鞘，心肌纤维肥厚变性本病起病年纪早，多在10岁以前发病(815岁)，隐袭起病，偶见婴儿和50岁以后起病 第21页（二）临床表现神经病学（第8版）首发症状为共济失调步态，以后出现上肢动作不稳、意向性震颤，可见肢体假性手足徐动和舞蹈样运动。体格检验：眼球震颤；肌无力，尤以下肢显著，

10、可近于瘫痪；肌张力低下，晚期可见肌萎缩；深感觉障碍，腱反射减低或消失，病理征阳性。骨骼异常亦为本病特征之一。可合并心脏扩大、心脏杂音、电图异常。第22页遗传性痉挛性截瘫第二节第23页（一）概述神经病学（第8版）遗传性痉挛性截瘫（hereditary spastic paraplegia，HSP）多为常染色体显性遗传，常染色体隐性遗传和X连锁隐性遗传少见；可分为HSP1-72；病理改变以双侧皮质脊髓束轴索变性和脱髓鞘为主；儿童期或青春期起病，分为复杂型；特点为进行性痉挛性双下肢无力，锥体束征阳性。第24页（二）临床表现神经病学（第8版）多在儿童期或青春期发病，男性略多经典症状是迟缓进行性痉挛性双

11、下肢无力，严重程度不一可见到弓形足、短足畸形、腓肠肌绷紧（假性挛缩）、双腿发育落后变细检验可见肌张力高、剪刀步态、腱反射亢进、病理征阳性，肌力检验可正常（三）辅助检验脑和脊髓MRI检验可发觉脊髓萎缩，胼胝体发育不全，也可无异常皮质诱发电位可见皮质脊髓束传导速度减慢第25页脊髓变细弓形足、假性挛缩神经病学（第8版）患者双下肢肌张力高，仅能足尖着地胸椎MRI横断面示胸髓萎缩，脊髓蛛网膜下腔增宽第26页神经病学（第8版）（四）诊疗关键点阳性家族史；儿童期发病；痉挛性截瘫：迟缓进行性双下肢无力、肌张力增高、腱反射亢进、病理征阳性、剪刀样步态；排除脊髓占位病变、亚急性联合变性、原发性侧索硬化等；基因检测

12、有利于确诊。第27页神经病学（第8版）（五）治疗本病当前没有特殊针对病因治疗方法，主要是对症治疗口服药品：巴氯芬和苯二氮卓类药品能够诱导肌肉松弛肉毒素注射：注射于痉挛肌肉，可降低肌张力，缓解症状物理疗法：可改进肌力，降低肌肉萎缩程度，预防肌肉痉挛外科矫形：有时患者需要作跟腱挛缩松解手术，到达改进行走功效目标第28页腓骨肌萎缩症第三节第29页腓骨肌萎缩症（hereditary motor and sensory neuropathy，HMSN）Charcot、Marie和Tooth（1886年）首先报道临床表型相同遗传异质性疾病，主要分为5型 最常见遗传性周围神经病 患病率：1/12141/25

13、00，无种族差异 病理改变：对称性、迟缓进行性四肢周围神经髓鞘脱失和轴索变性 临床表现：肢体远端肌肉萎缩和无力 神经病学（第8版）（一）概述第30页脱髓鞘型（CMT 1）运动和感觉神经传导速度（nerve conduction velocity，NCV）显著下降NCV38m/s（正常40，45m/s） 轴索变性型（CMT 2） 髓鞘相对保留，NCV正常或靠近正常 CMT 3 婴儿期起病严重脱髓鞘性CMT ，即Dejerine-Sottas病（DSD） CMT 4 大部分隐性遗传性CMT CMTX X连锁遗传 很多类型CMT电生理特点常介于脱髓鞘型和轴索损伤型之间，NCV （3545m/s）更细

14、致分型常由致病基因及其位点决定 神经病学（第8版）（二）分型第31页儿童或青春期起病，也可中年起病慢性进行性、对称性肢体远端肌肉无力和萎缩 通常自足和小腿开始足下垂跨阈步态弓形足 锤状趾畸形 “鹤腿” 萎缩极少超出肘部和大腿中1/3 腱反射减低或消失 肢体疼痛和感觉障碍症状往往不突出 自主神经和脑神经不受累 神经病学（第8版）神经电生理检验 CMT 1型 神经传导速度显著下降，不伴传导阻滞复合肌肉动作电位和感觉神经动作电位波幅正常或降低CMT 2型 神经传导速度大致正常或轻度下降复合肌肉动作电位和感觉神经动作电位波幅显著降低 周围神经活检 不一样程度脱髓鞘和（或）轴索变性 基因检测 （三）临床

15、表现和辅助检验 第32页神经病学（第8版）弓形足（四）诊疗关键点阳性家族史；儿童期发病；迟缓进展对称性双下肢无力，“鹤腿”、足下垂、弓形足；肌电图示运动神经传导速度减慢；神经活检有脱髓鞘和（或）轴索变性；基因检测有利于确诊。第33页神经病学（第8版）（五）治疗尚无特殊治疗 对症和支持疗法足下垂或足畸形穿矫形鞋 严重足畸形引发疼痛外科手术 防止应用可能造成神经损害药品，如长春新碱产前诊疗并终止妊娠针对肢体无力和疼痛治疗最有效提升CMT患者生活质量第34页神经皮肤综合征第四节第35页（一）概述神经病学（第8版）一、神经纤维瘤病神经纤维瘤病（neurofibromatosis，NF）源于神经脊细胞异

16、常造成多系统损害常染色体显性遗传病最主要两个临床表现是皮肤牛奶咖啡斑和多发神经纤维瘤分型型神经纤维瘤病(type ，NF )，以皮肤牛奶咖啡斑和周围神经多发性神经纤维瘤为特征。外显率高，基因位于17q11.2，散发病例30%50%型神经纤维瘤病(type ，NF )，即双侧听神经瘤或中枢神经纤维瘤。基因位于22q12。第36页（二）临床及影像表现神经病学（第8版）皮肤症状皮肤牛奶咖啡斑：数量在6个以上，青春期前直径5mm，青春期后直径15mm，对于NF含有诊疗价值神经症状皮肤或皮下肿瘤：若神经干及其分支弥漫性神经纤维瘤，伴有皮肤和皮下组织过分增生称为丛状神经纤维瘤，即使单发亦有诊疗价值眼部症状

17、裂隙灯下见虹膜上粟粒状，棕黄色圆形小结节，称为Lisch结节I型神经纤维瘤病主要特征第37页神经病学（第8版）牛奶咖啡斑皮下神经纤维瘤第38页神经病学（第8版）双侧听神经瘤，并常合并脑脊膜瘤、星形细胞瘤及脊索后根神经鞘瘤。型神经纤维瘤病主要特征颅内多发肿瘤第39页神经病学（第8版）（三）诊疗关键点6个或以上牛奶咖啡斑或色素从容斑，青春期前直径5mm，青春期后直径15mm；腋窝或腹股沟区雀斑；2个或以上任一类型神经纤维瘤或1个丛状神经纤维瘤；视神经胶质瘤；2个或以上虹膜错构瘤（Lisch结节）；特征性骨病变，如蝶骨发育不良或长骨皮质增厚伴或不伴假关节；一级亲属有确诊NF患者。当患儿仅有咖啡牛奶斑

18、及雀斑时，可行基因检验辅助诊疗。NF诊疗标准，符合以下2条或2条以上可确诊第40页神经病学（第8版）影像学检验确诊双侧听神经瘤一级亲属有NF 并有单侧听神经瘤一级亲属有NF 和有以下中两项：神经细胞瘤、脑膜瘤、胶质瘤和青少年后囊下晶状体混浊NF 诊疗标准，满足下面其中一条即可确诊第41页神经病学（第8版）（四）治疗对于肿瘤生长快速、猛烈疼痛、有显著压迫症状者可手术切除癫痫发作者可用抗痫药品治疗第42页（一）概述神经病学（第8版）二、结节性硬化症结节性硬化症（tuberous sclerosis）以颜面皮脂腺瘤、癫痫发作和智能减退为主要临床特征常染色体显性遗传疾病致病基因为TSC 1、TSC 2

19、基因中枢神经系统病变常见有皮层结节、良性白质病变、室管膜下结节及室管膜下巨细膜星形细胞瘤等非中枢神经系统病变有面部血管纤维瘤、甲下纤维瘤、皮肤色素缺失、肾囊肿以及骨骼系统病变等第43页（二）临床及影像表现神经病学（第8版）皮肤损害色素脱失斑：三个以上长度超出1cm色素脱失斑提醒诊疗面部皮脂腺瘤/血管纤维瘤：蝶形分布于口鼻三角区，粉红或淡棕色透亮蜡状丘疹神经系统损害癫痫发作、智能减退、行为异常、易冲动、单瘫、偏瘫、截瘫、锥体外系症状、小脑性共济失调、颅内压增高等头颅CT或MRI可见皮质中结节、钙化以及血管发育异常眼部症状视网膜晶体瘤内脏肿瘤第44页面部皮脂腺瘤头颅CT提醒侧脑室室管膜下钙化神经病

20、学（第8版）第45页神经病学（第8版）（三）诊疗关键点色素脱失斑(3个，直径最少5mm)；面部血管纤维瘤(3个)或头部纤维斑块；指(趾)甲纤维瘤(2个)；鲨革样斑；多个视网膜错构瘤；皮质发育不良(包含结节和脑白质放射状迁移线)；室管膜下结节；室管膜下巨细胞星形胶质细胞瘤；11项主要特征及6项次要特征，若有2条及以上主要特征或一条主要特征及2条及以上次要特征时可确诊心脏横纹肌瘤淋巴管平滑肌瘤病；血管平滑肌脂肪瘤(2个)；次要诊疗标准包含：“ 斑驳样”皮肤病变(12mm色素脱失斑)； 牙釉质凹陷(3处)； 口内纤维瘤(2个)； 视网膜无色性斑块； 多发肾囊肿； 非肾性错构瘤。第46页神经病学（第8版）（四）治疗西罗莫司用于结节性硬化症相关肾脏血管肌脂瘤和脑室管膜下巨细胞星型细胞瘤癫痫发作者可用抗痫药品治疗脑室管膜下巨细胞星型细胞可考虑手术治疗第47页（一）概述神经病学（第8版）三、脑面血管瘤病脑面血管瘤病（encephalofacial angiomatosis）以面部不规则血管痣、对侧偏瘫、偏身萎缩、同侧颅内钙化为主要临床特征先天性疾病可能为胚胎期外胚层组织体细胞突变病造成毛细血管