一线数据精解课件

1、一线数据精解一线数据精解 BACKGROUND 背景 BACKGROUND 背景肺癌的全球流行状况不容乐观GLOBOCAN 2012.American Cancer Society. Cancer Facts & Figures 2017.肺癌120121年20172年全球新诊断的癌症中：肺癌最多全球因为癌症死亡的：肺癌最多新发病例=180万，其中：中国65万；欧美日60万死亡病例=159万估计美国新诊断病例为222500例肺癌的全球流行状况不容乐观GLOBOCAN 2012.肺癌1肺癌不是一种疾病，而是一组疾病的总称非小细胞肺癌组织学分型腺癌的分子分型Li T, et al. J Clin

2、Oncol. 2013;31(8):1039-1049.其他=11%鳞癌=34%腺癌=55%未知=36%EGFR23%KRAS25%肺癌不是一种疾病，而是一组疾病的总称非组织学分型腺癌的分子分亚洲人群EGFR突变比率高EGFR是表达在细胞表面的一种蛋白，正常情况下（没有发生突变，即野生型EGFR），维持细胞的存活和增殖；当EGFR发生突变后（突变型EGFR），可驱动细胞癌变并产生侵袭性；130 40%亚洲人群EGFR突变率 2-4Bethune G, et al. Journal of Thoracic Disease. 2010:2(1);4851. Szumera-Ciekiewicz A

3、, et al. Int J Clin Exp Pathol. 2013:6;2800-12.Keedy VL, et al. J Clin Oncol. 2011:29;2121-27.Ellison G, et al. J Clin Pathol. 2013:66;79-89.EGFR（表皮生长因子受体）欧美人群EGFR突变率10-15% 2-4亚洲人群EGFR突变比率高EGFR是表达在细胞表面的一种蛋白EGFR突变主要发生在18-21号外显子 19缺失=46% De Novo T790M=4.1% L858R=37.5% L861Q=1.12% G719A/C=1.03%配体结合区半胱氨

4、酸富集区配体结合区半胱氨酸富集区= 跨膜区 =酪氨酸激酶区调节结构域胞外结构胞内结构细胞膜18号外显子21号外显子19号外显子20号外显子Shigematsu H, et al.J Natl Cancer Inst.2005;97(5):339-346.Lynch TJ, et al. N Engl J Med. 2004;350(21):2129-2139. Paez JG, et al. Science. 2004;304(5676):1497-1500.Siegelin MD, et al. Lab Invest. 2014;94(2):129-137. EGFR突变主要发生在18-21

5、号外显子 19缺失=4EGFR突变导致EGFR信号通路持续激活Cho J, et al.Cancer Res. 2013; 73(22); 67706779; Plnes T, et al. J Pers Med. 2016;6(1); Wang DD, et al. PLoS One. 2015;10(5):e0128360; Brambilla E, et al. Eur Respir J. 2009;33:1485-1497.野生型EGFR / WT EGFR突变型EGFR / EGFRm*受体与EGF结合时，信号通路【打开】受体与EGF未结合，信号通路也【打开】EGFR WTEGF信号

6、通路未激活信号通路激活转录蛋白合成增殖细胞生存转录蛋白合成增殖细胞生存配体-受体结合EGFR Ex19delEGFR L858REGFR T790MEGF信号通路持续激活信号通路持续激活信号通路持续激活* EGFRm（即EGFR敏感突变）包括EGFR L858R和EGFR Ex19DelEGFR突变导致EGFR信号通路持续激活Cho J, et 泰瑞沙选择性抑制EGFR活化突变位点Cross DA, et al. Cancer Discov.2014;4(9):1046-1061. Tsakonas G, et al. Cancer Treat Rev. 2017;54:122-131. 泰瑞

7、沙泰瑞沙突变型EGFR野生型EGFRL858REx19DelT790M抑制敏感突变（L858R和Ex19Del）1抑制EGFR T790M突变 1对野生型EGFR活性低 1对IR/IGFR活性低 1有效穿透血脑屏障 2 泰瑞沙作用机制小结 泰瑞沙选择性抑制EGFR活化突变位点Cross DA, et与其他EGFR-TKI相比，泰瑞沙结构更优泰瑞沙通过丙烯酰胺侧链与EGFR C797残基形成共价键达到不可逆结合的效果泰瑞沙通过丙烯酰胺侧链与EGFR第797号半胱氨酸残基形成共价键 1不可逆结合EGFR T790M突变，与可逆结合的一代EGFR-TKI不同 1,2与不可逆结合的二代EGFR-TKI

8、不同 3，不会与野生型EGFR强力结合 1泰瑞沙有独特的活性谱抑制EGFR敏感突变与EGFR T790M突变，抑制EGFR磷酸化，阻断下游信号通路 1对野生型EGFR的亲和力低，皮疹与腹泻不良反应发生率低 1对IR和IGF-1R的亲和力低，高血糖不良反应发生率低 1,4Cross DA, et al. Cancer Discov. 2014;4(9):1046-1061. Kobayashi S, et al. N Engl J Med. 2005;352(8):786-792. Peters S, et al. Cancer Treat Rev. 2014;40(8):917-926. Fi

9、nlay MR, et al.J Med Chem. 2014;57(20):8249-8267.与其他EGFR-TKI相比，泰瑞沙结构更优泰瑞沙通过丙烯酰胺与其他EGFR-TKI相比：泰瑞沙选择性高野生型EGFREGFR敏感突变EGFR T790M突变细胞系LoVoA431H2073PC9Ex19delH1650Ex19delH3255L858RH1975L858R/T790MPC9VaEx19del/T790M泰瑞沙0.481.71.870.0170.0130.0540.0150.006吉非替尼0.0590.0740.0610.0070.0180.0113.10.74厄洛替尼0.0910.

10、2520.1080.0060.0060.0096.11.3阿法替尼0.0150.0330.0250.00060.00180.0010.0220.003达可替尼0.0120.0370.0260.00070.000050.00130.0400.006Cross DA, et al. Cancer Discov. 2014;4:1046-1061.不同EGFR-TKI对不同细胞系（EGFRm、EGFR T790M、WT-EGFR）磷酸化的半数抑制浓度/IC50（M）IC50 数值越低，抑制作用越强；IC50 数值越高，抑制作用越弱；泰瑞沙：高效抑制EGFR敏感突变和EGFR T790M突变对野生型E

11、GFR的抑制作用弱，显示出很好的选择性与其他EGFR-TKI相比：泰瑞沙选择性高野生型EGFREG与其他EGFR-TKI相比：泰瑞沙选择性高第一代TKI吉非替尼厄洛替尼EGFRmT790M野生型第二代TKI阿法替尼达可替尼EGFRmT790M野生型第三代TKI泰瑞沙 EGFRmT790M野生型可逆不可逆不可逆/高选择Cross DA, et al. Cancer Discov. 2014;4:1046-1061.示意图与其他EGFR-TKI相比：泰瑞沙选择性高第一代TKIEGF泰瑞沙在EGFRm突变阳性的细胞系异种移植瘤模型（PC9）中显示出持续的、高效的抗肿瘤活性临床前研究提示：可能是EGF

12、Rm+ 1L 新选择 空白对照 吉非替尼 6.25mg/kg/天 奥希替尼 5mg/kg/天即使是低剂量，泰瑞沙也显示出很好的抗肿瘤活性与吉非替尼相比，泰瑞沙抗肿瘤活性更强、更持久泰瑞沙组肿瘤完全消失，PR持续到实验结束Cross DA, et al. Cancer Discov. 2014;4:1046-1061.PC9细胞系：Exon 19del泰瑞沙在EGFRm突变阳性的细胞系异种移植瘤模型（PC9）中 AURA一线队列 AURA 1L Cohort AURA一线队列 AURA 1L CohortAURA一线队列：初步探索泰瑞沙一线疗效队列-1奥希替尼20mg队列-3奥希替尼80mg队列

13、-2奥希替尼40mg队列-5奥希替尼240mg队列-4奥希替尼160mg剂量爬坡EGFR T790M突变阳性EGFR T790M突变阴性匹配活检队列一线EGFRm突变阳性（n=30）EGFR T790M突变阳性日本队列EGFRm突变阳性美国队列EGFR T790M突变阳性EGFR T790M突变阳性EGFR T790M突变阴性EGFR T790M突变阳性EGFR T790M突变阴性匹配活检队列一线EGFRm突变阳性（n=30）EGFR T790M突变阳性剂量扩展一线队列剂量扩展其他队列剂量扩展T790M队列Ramalingam et al., Osimertinib As First-Line

14、 Treatment of Advanced NSCLC. J Clin Oncol 35, P1-9AURA一线队列：初步探索泰瑞沙一线疗效队列-1队列-3队列AURA一线队列：研究设计主要入排标准：局部晚期或转移性EGFR突变阳性的NSCLC患者，且基线有可测量病灶（RECIST 1.1）既往未接受针对局部晚期或转移性疾病的治疗，并且经过检测明确EGFR敏感突变阳性所有患者使用Cobas方案检测EGFR T790M突变状态可纳入稳定的无症状脑转移患者国际多中心、单臂、开放标签（n=60）80 mg或160 mg每日一次（QD）方案：泰瑞沙（奥希替尼）研究终点*研究者评估的ORRPFS安全性

15、*：所有终点指标均使用RECIST 1.1标准进行评估Ramalingam et al., Osimertinib As First-Line Treatment of Advanced NSCLC. J Clin Oncol 35, P1-9AURA一线队列：研究设计主要入排标准：国际多中心、单臂、开AURA一线队列：基线特征特征泰瑞沙80mg泰瑞沙160mg合计性别（女性为主）67%（20例）83%（25例）75%（45例）种族（亚裔为主）77%（23例）67%（20例）72%（43例）EGFR突变状态（其他包括：G719X 2例、G719X/S768I 2例、L861Q 1例） Ex 1

16、9del36%（11例）50%（15例）43%（26例） L858R50%（15例）47%（14例）48%（29例） 其他13%（4例）3%（1例）8%（5例）EGFR T790M突变状态（Cobas组织检测） 阳性（De Novo）13%（4例）3%（1例）8%（5例） 阴性70%（21例）83%（25例）77%（46例） 未知（UK）17%（5例）13%（4例）15%（9例）基线合并CNS转移23%（7例）27%（8例）25%（15例）中位年龄62.5岁65岁63.5岁WHO评分0分60%；1分40%0分53%；1分47%0分57%；1分43%Ramalingam et al., Osim

17、ertinib As First-Line Treatment of Advanced NSCLC. J Clin Oncol 35, P1-9AURA一线队列：基线特征特征泰瑞沙80mg泰瑞沙160mgAURA一线队列：ORR80mg剂量组160mg剂量组所有患者分组CRPRSDDCR%80mg剂量组0%67%27%93%160mg剂量组7%80%13%100%所有患者3%73%20%97%数据截至2016年11月1日，中位随访时间19.1个月Ramalingam et al., Osimertinib As First-Line Treatment of Advanced NSCLC. J

18、 Clin Oncol 35, P1-9SD6周AURA一线队列：ORR80mg160mg所有分组CRPRSAURA一线队列：ORR数据截至2016年11月1日，中位随访时间19.1个月Ramalingam et al., Osimertinib As First-Line Treatment of Advanced NSCLC. J Clin Oncol 35, P1-9ORR L858R76%ORR Ex19del81%ORR 其他突变60%80mg组 缓解深度-42%160mg组 缓解深度-54%所有患者 缓解深度-48%AURA一线队列：ORR数据截至2016年11月1日，中位随AUR

19、A一线队列：中位PFS160 mg19.3mPFS 个月80 mg22.1mPFS 个月分组中位PFS（个月）所有患者 80mg剂量组22.1个月（95% CI:15.0-26.1个月）20.5个月( 95% CI:15.0-26.1个月） 160mg剂量组19.3个月（95% CI:13.7-26.0个月）数据截至2016年11月1日，中位随访时间19.1个月Ramalingam et al., Osimertinib As First-Line Treatment of Advanced NSCLC. J Clin Oncol 35, P1-9Mok et al. J Clin Oncol

20、 2013;31:10811088非头对头对比3：吉非替尼/厄洛替尼mPFS=8.4-13.1个月AURA一线队列：中位PFS160 mg80 mg分组中位PAURA一线队列：中位PFS分组Ex 19delL858R其他mPFS 月23.4个月95% CI, 15.1 to 31.8 个月22.1个月95% CI, 12.2 to 27.4 个月8.3个月95% CI, 2.8 to 19.0 个月其他包括：G719X 2例、G719X/S768I 2例、L861Q 1例Ex 19del23.4mPFS 个月L858R22.1mPFS 个月其他8.3mPFS 个月数据截至2016年11月1日，

21、中位随访时间19.1个月Ramalingam et al., Osimertinib As First-Line Treatment of Advanced NSCLC. J Clin Oncol 35, P1-9AURA一线队列：中位PFS分组Ex 19delL858R其AURA一线队列：中位DoR分组中位DoR（个月）所有患者 80mg剂量组19.3个月（95% CI:12.2-24.7个月）18.0个月( 95% CI:12.5-24.7个月） 160mg剂量组16.7个月（95% CI:9.7-24.8个月）80 mg19.3mDoR 个月160 mg16.7mDoR 个月数据截至20

22、16年11月1日，中位随访时间19.1个月Ramalingam et al., Osimertinib As First-Line Treatment of Advanced NSCLC. J Clin Oncol 35, P1-9AURA一线队列：中位DoR分组中位DoR（个月）所有患者 AURA一线队列：De Novo EGFR T790M数据截至2016年11月1日，中位随访时间19.1个月Ramalingam et al., Osimertinib As First-Line Treatment of Advanced NSCLC. J Clin Oncol 35, P1-9剂量组80

23、mg160mg80mg80mg80mg80mg80mg组织EGFR T790M状态阳性阳性阳性阳性阳性UK/未知UK/未知最佳缓解PRPRPRPRPRPRPDDoR（月）12.2个月27.7个月*12.5个月23.5个月24.7个月6.9个月*：删失数据；#： BEAMing法阳性阈值 阳性0.06%等位基因片段血浆EGFR T790M状态0.037%#3.895%7.79%0.111%35.40%6.72%1.22%AURA一线队列：De Novo EGFR T790M数据截AURA一线队列：AE/不良事件数据截至2016年11月1日，中位随访时间19.1个月Ramalingam et al

24、., Osimertinib As First-Line Treatment of Advanced NSCLC. J Clin Oncol 35, P1-980mg160mg80mg160mgAURA一线队列：AE/不良事件数据截至2016年11月1日AURA一线队列：AE/不良事件例数（%）80 mg160 mgTotal皮疹*22 (73%)26 (87%)48 (80%)腹泻18 (60%)26 (87%)44 (73%)皮肤干燥*17 (57%)17 (57%)34 (57%)甲沟炎*12 (40%)21 (70%)33 (55%)口腔炎14 (47%)16 (53%)30 (50%

25、)便秘12 (40%)9 (30%)21 (35%)乏力10 (33%)10 (33%)20 (33%)食欲降低9 (30%)8 (27%)17 (28%)贫血7 (23%)9 (30%)16 (27%)瘙痒8 (27%)8 (27%)16 (27%)*：特指一类疾病的总称数据截至2016年11月1日，中位随访时间19.1个月Ramalingam et al., Osimertinib As First-Line Treatment of Advanced NSCLC. J Clin Oncol 35, P1-9AURA一线队列：AE/不良事件例数（%）80 mg160 AURA一线队列：耐药

26、机制小结10例（26%）可检测到ctDNA无明确耐药机制19例（50%）无法检测到ctDNA9例（24%）可检测到ctDNA有明确耐药机制数据截至2016年11月1日，中位随访时间19.1个月Ramalingam et al., Osimertinib As First-Line Treatment of Advanced NSCLC. J Clin Oncol 35, P1-9一线共有60名患者使用泰瑞沙42例疾病进展38例（91%）取得血浆样本做NGS2例获得性EGFR C797S耐药MET、EGFR、KRAS扩增PIK3CA、KRAS突变获得性MEK1 G128V变异2例激酶活化突变HE

27、R2 Ex 20 插入JAK2 V617FAURA一线队列：耐药机制小结10例（26%）19例（50% FLAURA 泰瑞沙一线治疗 FLAURA 泰瑞沙一线治疗研究背景一代/二代EGFR-TKI推荐用于EGFRm阳性晚期NSCLC患者的一线治疗1-2超过50%使用EGFR-TKI的患者会发生EGFR T790M耐药突变3-5奥希替尼是三代EGFR-TKI，有CNS活性、能选择性抑制EGFRm突变和EGFR T790M耐药突变69奥希替尼已被批准用于治疗有EGFR T790M获得性耐药突变的晚期NSCLC患者10临床前和早期临床研究数据提示奥希替尼可能在EGFRm突变阳性的一线治疗中显示出很好

28、的疗效8,11-13FLAURA data cut-off: 12 June 2017; NCT02296125S.S. Ramalingam, et al,. N Engl J Med 2018;378:113-25. P:113-125研究背景一代/二代EGFR-TKI推荐用于EGFRm阳性晚期研究设计局部晚期或转移性NSCLC主要纳入排除标准：18岁WHO PS 评分 0-1Ex19del/L858R突变阳性既往未接受全身性抗肿瘤/EGFR-TKI治疗 稳定的CNS转移泰瑞沙80mg QD（n=279）EGFR-TKI SoC吉非替尼 250mg QD厄洛替尼 150mg QD（n=27

29、7）直至PD按照RECIST 1.1每6周评估一次允许交叉SoC组进展后经中心实验室确EGFR T790M阳性，可接受奥希替尼治疗1：1 随机分层因素突变状态 Ex19del/L858R种族亚裔/非亚裔主要研究终点：研究者评估的PFS（按照RECIST 1.1标准）次要研究终点：ORR、DCR、DoR、OS、缓解深度统计设计简述：=0.05（双侧检验）、假设有90%的把握度可以将mPFS提高29%，即mPFS从10个月提高到14.1个月（HR=0.71）FLAURA data cut-off: 12 June 2017; NCT02296125S.S. Ramalingam, et al,.

30、N Engl J Med 2018;378:113-25. P:113-125研究设计局部晚期或转移性NSCLC泰瑞沙EGFR-TKI S基线特征：组间均衡特征泰瑞沙（n=279）SoC（n=277）女性64%62%中位年龄（岁）64 (2685)岁64 (3593)岁亚裔62%62%不吸烟65%63%PS评分：0/140% / 60%42% / 58%转移性疾病95%95%基线有脑转移19%23%基线有脏器转移34%37%De Novo EGFR T790M阳性*4例1例腺癌99%98%Ex 19del / L858R63% / 37%63% / 37%吉非替尼 / 厄洛替尼NA66% /

31、34%FLAURA data cut-off: 12 June 2017; NCT02296125S.S. Ramalingam, et al,. N Engl J Med 2018;378:113-25. P:113-125*：在全分析集中，共有5例病例经过组织或者血液检测出EGFR T790M突变阳性基线特征：组间均衡特征泰瑞沙（n=279）SoC（n=277主要研究终点：PFS（inv） 泰瑞沙 SoC1.00.20.40.60.80.00369121518212427泰瑞沙18.9mPFS 个月SoC组10.2mPFS 个月疾病进展或死亡风险降低54%P0.0001数据截至2017年6

32、月12日，556例患者发生342个事件：成熟度=62%奥希替尼成熟度=49%（136 事件）；标准治疗成熟度=74%（206 事件）FLAURA data cut-off: 12 June 2017; NCT02296125S.S. Ramalingam, et al,. N Engl J Med 2018;378:113-25. P:113-125主要研究终点：PFS（inv） 泰瑞沙1.00.20.40盲态独立中心审核的PFS（FAS集）泰瑞沙17.7mPFS 个月SoC组9.7mPFS 个月疾病进展或死亡风险降低55%P0.0001 泰瑞沙 SoCFLAURA data cut-off:

33、 12 June 2017; NCT02296125S.S. Ramalingam, et al,. N Engl J Med 2018;378:113-25. P:113-125BICR：盲态独立中心审核盲态独立中心审核的PFS（FAS集）泰瑞沙SoC组疾病进展或泰瑞沙在所有亚组中均显示出PFS的获益FLAURA data cut-off: 12 June 2017; NCT02296125S.S. Ramalingam, et al,. N Engl J Med 2018;378:113-25. P:113-125泰瑞沙在所有亚组中均显示出PFS的获益FLAURA dataEx 19 De

34、letionmPFS（FAS集） 泰瑞沙（n=175） SoC（n=174）SoC组11.0mPFS 个月泰瑞沙21.4mPFS 个月疾病进展或死亡风险降低57%P0.001FLAURA data cut-off: 12 June 2017; NCT02296125S.S. Ramalingam, et al,. N Engl J Med 2018;378:113-25. P:113-125Ex 19 DeletionmPFS（FAS集） 泰瑞沙Ex 21 L858R mPFS（FAS集）FLAURA data cut-off: 12 June 2017; NCT02296125S.S. Ra

35、malingam, et al,. N Engl J Med 2018;378:113-25. P:113-125 泰瑞沙（n=104） SoC（n=103）SoC组9.5mPFS 个月泰瑞沙14.4mPFS 个月疾病进展或死亡风险降低49%P0.001Ex 21 L858R mPFS（FAS集）FLAURA 基线合并脑转移（n=116）mPFS0.20.40.60.81.00.00369121518212427Probability of progression-free survival泰瑞沙15.2mPFS 个月SoC组9.6mPFS 个月疾病进展或死亡风险降低53%P0.001FLAU

36、RA data cut-off: 12 June 2017; NCT02296125S.S. Ramalingam, et al,. N Engl J Med 2018;378:113-25. P:113-125 泰瑞沙（n=53） SoC（n=63）基线合并脑转移（n=116）mPFS0.20.40.60.基线未合并脑转移（n=440）mPFSFLAURA data cut-off: 12 June 2017; NCT02296125S.S. Ramalingam, et al,. N Engl J Med 2018;378:113-25. P:113-1250.20.40.60.81.00

37、.00369121518212427Probability of progression-free survival疾病进展或死亡风险降低54%P0.001泰瑞沙19.1mPFS 个月SoC组10.9mPFS 个月 泰瑞沙（n=226） SoC（n=214）基线未合并脑转移（n=440）mPFSFLAURA dat泰瑞沙可更好的控制 脑转移病灶的进展基线合并脑转移基线无脑转移病灶泰瑞沙(n=53)SoC(n=63)泰瑞沙(n=226)SoC(n=214)With CNS PD19%（10例）43%（27例）3%（7例）7%（15例）mPFS15.2个月9.6个月19.1个月10.9个月泰瑞沙(

38、n=40)SoC(n=54)泰瑞沙(n=183)SoC(n=156)mDoR13.8个月8.3个月17.6个月9.6个月泰瑞沙（n=279）SoC（n=277）With CNS PD（例）10例+7例=17例27例+15例=42例With CNS PD（%）6%15%FLAURA data cut-off: 12 June 2017; NCT02296125S.S. Ramalingam, et al,. N Engl J Med 2018;378:113-25. P:113-125泰瑞沙可更好的控制 脑转移病灶的进展基线合并脑转移基线无脑转泰瑞沙可更好的控制CNS新病灶的发生泰瑞沙（n=27

39、9）SoC（n=277）所有进展或死亡49%（136例）74%（206例）进展归因为新发病灶19%37%所有新发病灶22%（62例）41%（136例）肺部新发病灶7%15%CNS新发病灶5%12%肝新发病灶2%7%骨新发病灶4%4%FLAURA data cut-off: 12 June 2017; NCT02296125S.S. Ramalingam, et al,. N Engl J Med 2018;378:113-25. P:113-125泰瑞沙可更好的控制CNS新病灶的发生泰瑞沙（n=279）So次要研究终点：ORR+DCR%泰瑞沙n=279SoCn=277CR3%1%PR77%74

40、%SD17%17%PD1%5%NE2%3%ORR80%76%DCR97%92%起效时间6.1周6.1周P=0.24P=0.01ORRDCR泰瑞沙泰瑞沙SoCSoCFLAURA data cut-off: 12 June 2017; NCT02296125S.S. Ramalingam, et al,. N Engl J Med 2018;378:113-25. P:113-125次要研究终点：ORR+DCR%泰瑞沙SoCCR3%1%PR7泰瑞沙组：疾病控制又多又好最佳缓解深度-54.7%最佳缓解深度-48.5%P=0.03 CR：完全缓解 PR：部分缓解 SD：疾病稳定 PD：疾病进展 NE：

41、无法评估FLAURA data cut-off: 12 June 2017; NCT02296125S.S. Ramalingam, et al,. N Engl J Med 2018;378:113-25. P:113-125DCR=97%DCR=92%P=0.01泰瑞沙组：疾病控制又多又好最佳缓解深度最佳缓解深度P=0.0次要研究终点：DoRProbability of remaining in response1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.00369121518212427泰瑞沙17.2mDoR 个月SoC组8.5mDoR 个月 泰瑞沙（n=223） S

42、oC（n=210）FLAURA data cut-off: 12 June 2017; NCT02296125S.S. Ramalingam, et al,. N Engl J Med 2018;378:113-25. P:113-125次要研究终点：DoRProbability of remai次要研究终点：OS死亡风险降低37%P=0.0068*数据截至2017年6月12日，556例患者发生141个死亡事件：成熟度=25%奥希替尼成熟度=21%（58 事件）；标准治疗成熟度=30%（83 事件）*：按照目前的成熟度，统计学显著性所需阈值为P0.0015泰瑞沙组OS有获益趋势下一次OS结果解

43、读预计为2019年，数据成熟度60%FLAURA data cut-off: 12 June 2017; NCT02296125S.S. Ramalingam, et al,. N Engl J Med 2018;378:113-25. P:113-125次要研究终点：OS死亡风险数据截至2017年6月12日，55CrossOver 概况泰瑞沙n=279SoCn=277RECIST定义的进展接受泰瑞沙治疗82 PD（29%）129 PD（47%）55 例（20%）CrossOver48 例其他途径获得泰瑞沙 7 例CrossOver48 例截至数据截止日期30 例 仍在随访18 例 中止泰瑞沙

44、13 例 疾病恶化2 例 因AE退出3 例 其他原因FLAURA data cut-off: 12 June 2017; NCT02296125S.S. Ramalingam, et al,. N Engl J Med 2018;378:113-25. P:113-12548名患者交叉使用奥希替尼患者所有T790M阳性均由当地实验室报告CrossOver 概况泰瑞沙SoCRECIST定义的进展接患者自评生活质量（PRO）症状治疗组改善P值咳嗽泰瑞沙10.14 0.180SoC8.18呼吸困难泰瑞沙3.190.113SoC1.20胸痛泰瑞沙6.840.021SoC3.88疲乏泰瑞沙3.300.9

45、93SoC3.32食欲降低泰瑞沙5.810.427SoC4.35相比SoC，泰瑞沙能显著改善患者胸痛症状其他肺癌主要症状改善没有显著差异Leighl N, et al,. Patient-reported outcomes from FLAURA, ELCC 2018患者自评生活质量（PRO）症状治疗组改善P值咳嗽泰瑞沙10生活质量评分（量表）相比SoC，泰瑞沙的生活质量评分均得到改善对认知功能的改善有统计学意义，可能与泰瑞沙CNS疗效有关健康状态生理功能角色功能感情功能认知功能社交功能显著改善Leighl N, et al,. Patient-reported outcomes from F

46、LAURA, ELCC 2018生活质量评分（量表）相比SoC，泰瑞沙的生活质量评分均得到改次要研究终点：安全性概览泰瑞沙n=279SoCn=277任何不良事件（AE）98%98%3级 不良事件34%45%导致死亡的不良事件2%4%严重不良事件22%25%导致停药的不良事件13%18%泰瑞沙药物暴露时间更长，但不良事件发生率更低中位药物暴露时间（泰瑞沙：SoC）=16.2个月：11.5个月FLAURA data cut-off: 12 June 2017; NCT02296125S.S. Ramalingam, et al,. N Engl J Med 2018;378:113-25. P:1

47、13-125次要研究终点：安全性概览泰瑞沙SoC任何不良事件（AE）98次要研究终点：不良事件发生率可预期不良事件泰瑞沙 (n=279)SoC (n=277)所有1级2级3级4级所有1级2级3级4级皮疹痤疮*58%48%9%1%078%40%31%7%0腹泻58%43%13%2%057%42%13%2%0皮肤干燥*36%31%4%1%036%27%8%1%0甲沟炎*35%19%16%1%033%20%12%1%0口腔炎29%23%5%1%1%20%17%3%1%0食欲降低20%10%8%3%019%9%8%2%0AST升高9%6%2%1%025%14%6%4%0ALT升高6%4%2%1%027

48、%11%7%8%1%特殊不良事件泰瑞沙 (n=279)SoC (n=277)QT间期延长10%4%4%2%1%4%2%1%1%0间质性肺炎4%NRNR1%NR2%NRNR1%NR*：特指一类疾病的总称；NR：为报告； 所列不良事件均为超过10%患者都会发生的不良事件FLAURA data cut-off: 12 June 2017; NCT02296125S.S. Ramalingam, et al,. N Engl J Med 2018;378:113-25. P:113-125次要研究终点：不良事件发生率可预期泰瑞沙 (n=279)SoFLAURA 关键信息FLAURA是一项国际多中心随机

49、双盲大型期临床研究，旨在评估奥希替尼（泰瑞沙）相比标准EGFR-TKI（SoC）一线治疗局部晚期或转移性EGFR敏感突变阳性（EGFRm+）非小细胞肺癌（NSCLC）的疗效和安全性；主要研究结果显示：泰瑞沙相比SoC能显著延长患者mPFS（18.9个月 vs 10.2个月，HR=0.46 ; 95% CI, 0.37-0.57; p0.0001）；在所有预设亚组中，均显示泰瑞沙有显著的PFS获益，在基线合并脑转移的亚组中同样显示出显著的获益（ HR=0.47; 95% CI, 0.30-0.74 ; p0.001 ）；25%的成熟度的OS数据显示，泰瑞沙有OS获益趋势（ HR=0.63 ; 9

50、5% CI, 0.45-0.88; p0.0068）；泰瑞沙所有不良事件可预期，与SoC相比，在药物暴露时间更长的情况下，3级及以上不良事件发生率反而更低；以上结果提示：泰瑞沙是一线治疗局部晚期或转移性EGFRm+的NSCLC患者的一种新选择；FLAURA data cut-off: 12 June 2017; NCT02296125S.S. Ramalingam, et al,. N Engl J Med 2018;378:113-25. P:113-125FLAURA 关键信息FLAURA是一项国际多中心随机双盲大 FLAURA 一线脑转移疗效 FLAURA 一线脑转移疗效FLAURA C

51、NS Response 研究方法FLAURA研究入组时，如果患者存在已知或可疑的CNS转移，必须进行CNS影像学检查并进行随访有影像学CNS转移证据的患者每6周随访一次并持续18个月，之后每12周随访一次直至发生疾病进展可纳入无症状或稳定的CNS转移患者，有症状的或不稳定的CNS转移患者完成针对性和激素治疗并稳定至少2周后，也可纳入本研究36%的患者（200/556）基线有脑部影像学资料，神经影像学专家对所有资料进行盲态独立中心（BICR）评估以确定泰瑞沙对CNS转移的疗效该项分析中，共128名患者经影像学明确有CNS可测量病灶和不可测量病灶研究终点指标：CNS PFS、ORR、DCR、DoR

52、和缓解深度（RECIST 1.1）FLAURA data cut-off: 12 June 2017; NCT02296125J Vansteenkiste at ESMO Asia 2017FLAURA CNS Response 研究方法FLAURA研究设计 / CNS BICR分析集局部晚期或转移性NSCLC主要纳入排除标准：18岁WHO PS 评分 0-1Ex19del/L858R突变阳性既往未接受全身性抗肿瘤/EGFR-TKI治疗 无症状或稳定的CNS转移泰瑞沙80mg QD（n=279）EGFR-TKI SoC吉非替尼 250mg QD厄洛替尼 150mg QD（n=277）1：1随

53、机分层因素突变状态 Ex19delL858R种族亚裔/非亚裔CNS转移病灶n=61 (22%)1个可测量的CNS转移病灶n=22 (8%)CNS转移病灶n=67 (24%)1个可测量的CNS转移病灶n=19 (7%)CNS全分析集有可测量和/或不可测量病灶的患者CNS可评估疗效分析集有1个可测量的CNS转移病灶的患者FLAURA data cut-off: 12 June 2017; NCT02296125J Vansteenkiste at ESMO Asia 2017研究设计 / CNS BICR分析集局部晚期或转移性NSCL基线特征特征CNS全分析集n=128FLAURA全分析集n=55

54、6泰瑞沙n=61SoCn=67泰瑞沙n=279SoCn=277女性62%61%64%62%中位年龄63岁63岁64岁64岁亚裔66%55%62%62%PS评分：0/126% / 74%40% / 58%40% / 60%63% / 37%Ex 19del66%67%63%63%L858R34%33%37%37%腺癌100%100%99%98%CNS病灶3个77%73%NANACNS病灶3个23%27%NANA既往接受脑部放疗25%24%15%11%FLAURA data cut-off: 12 June 2017; NCT02296125J Vansteenkiste at ESMO Asia

55、 2017基线特征特征CNS全分析集FLAURA全分析集泰瑞沙SoC泰CNS全分析集：CNS PFSProbability of progression-free survival 泰瑞沙（n=61） SoC（n=67）SoC组13.9mPFS 个月泰瑞沙NRmPFS 个月疾病进展或死亡风险降低52%P=0.014*：FLAURA研究统计顺序为PFS第一级，OS第二级，CNS PFS为第三级，由于第二级OS没有显著性差异，因此CNS PFS的统计学差异为分正式结果FLAURA data cut-off: 12 June 2017; NCT02296125J Vansteenkiste at E

56、SMO Asia 2017CNS全分析集：CNS PFSProbability of CNS全分析集： 进展原因分析疾病进展的患者泰瑞沙（n=61）SoC（n=67）总事件数（进展+死亡）30%45%CNS进展（除死亡）20%39%死亡10%6%CNS靶病灶进展7%3%CNS非靶病灶进展2%7%新发病灶所致的进展12%30%其他原因导致的进展3%1%CNS疾病进展主要是因CNS有新发病灶泰瑞沙组：CNS进展少、因CNS有新发病灶导致的进展少FLAURA data cut-off: 12 June 2017; NCT02296125J Vansteenkiste at ESMO Asia 201

57、7CNS全分析集： 进展原因分析疾病进展的患者泰瑞沙（n=61CNS ORR缓解CNS全分析集n=128CNS可评估疗效分析集n=41泰瑞沙n=61SoCn=67泰瑞沙n=22SoCn=19CNS ORR66%43%91%68%CR41%24%23%0%PR25%19%68%68%SD25%40%5%21%中位起效时间6.2周11.9周6.0周6.3周CNS DCR90%84%95%89%泰瑞沙在CNS全分析集和可评估疗效分析集中均显示出更好的疗效FLAURA data cut-off: 12 June 2017; NCT02296125J Vansteenkiste at ESMO Asia

58、 2017CNS ORR缓解CNS全分析集CNS可评估疗效分析集泰瑞沙CNS可评估疗效分析集：缓解深度缓解深度-64%缓解深度-45%泰瑞沙n=22SoCn=19FLAURA data cut-off: 12 June 2017; NCT02296125J Vansteenkiste at ESMO Asia 2017CNS可评估疗效分析集：缓解深度缓解深度缓解深度泰瑞沙SoCCNS全分析集：泰瑞沙CNS进展风险低CNS条件进展概率%泰瑞沙（n=61）SoC（n=67）6个月5%18%12个月8%24%FLAURA data cut-off: 12 June 2017; NCT02296125

59、J Vansteenkiste at ESMO Asia 2017CNS全分析集：泰瑞沙CNS进展风险低CNS条件进展概率%泰CNS Response 关键信息与SoC相比，泰瑞沙显示出显著的CNS PFS改善CNS PFS：HR=0.48，95% CI：0.26，0.86；P=0.014泰瑞沙组CNS进展事件更少泰瑞沙组CNS新发病灶更少与SoC相比，泰瑞沙的CNS ORR更高CNS ORR（全分析集）：66% vs 43%CNS DCR（可评估疗效分析集）：91% vs 68%与SoC相比，泰瑞沙的CNS条件进展风险更低泰瑞沙一线治疗EGFR-TKI初治患者显示很好的CNS疗效本研究提示：

60、与SoC相比，泰瑞沙可能降低CNS进展风险FLAURA data cut-off: 12 June 2017; NCT02296125J Vansteenkiste at ESMO Asia 2017CNS Response 关键信息与SoC相比，泰瑞沙显示出 FLAURA PPO 进展后结局 FLAURA PPO 进展后结局进展后结局（Post Progression Outcomes，PPO）是介于PFS和OS中间的临床终点，与OS有更好的相关性，可更好的预测OS结果什么是进展后结局（PPO）随机PFSPPOOS OS：金标准，缺点是随访时间长，后续治疗对结果有较大的干扰； PFS：目前常