华北理工生物药剂学与药物动力学课件11非线性药物动力学

1、第十一章非线性药物动力学 第一节 概 述2022/9/8heeu-lxn3一、药物体内过程的非线性现象线性动力学分析基于以下三点假设:吸收速度为零级或一级速率过程；药物分布相很快完成（对消除而言）；药物消除可作为一级速率过程处理。药动学参数与剂量的关系：血药浓度、 AUC与剂量成正比;k、CL、t1/2与剂量无关。2022/9/8heeu-lxn4静注不同剂量双香豆素后C-t变化曲线X0=150mg,t1/2=10hX0=280mg,t1/2=18hX0=600mg,t1/2=32h2022/9/8heeu-lxn5非线性动力学有些药物的体内过程，不能用一级速度过程或线性过程表示，存在较明显的

2、非线性过程，体内过程呈现与线性动力学不同的药物动力学特征。称为。也称剂量依赖药物动力学。2022/9/8heeu-lxn6存在非线性药物动力学的体内过程与药物代谢有关的可饱和酶代谢过程；与药物吸收、排泄有关的可饱和载体转运过程；与药物分布有关的可饱和血浆/组织蛋白结合过程；酶诱导及代谢产物抑制等其他特殊过程。2022/9/8heeu-lxn7二、非线性药物动力学的特点1)药物的消除不呈现一级动力学特征，即消除动力学是非线性的；2)AUC和血药浓度与剂量不成正比;3)剂量增加时，消除半衰期延长；4)其它药物可能与其竞争酶或载体系统，影响其动力学过程；5)药物代谢物的组成和（或）比例可因剂量变化而

3、变化。2022/9/8heeu-lxn8非线 性线 性 ln C2022/9/8heeu-lxn9 线性或非线性动力学的比较 线性 非线性AUC 与剂量呈直线关系 与剂量呈曲线关系 与剂量呈正比 与剂量呈超比例增加T1/2 基本不变 大剂量时,T1/2延长Cmax 与剂量基本呈正比 与剂量呈超比例增加模型 房室模型 非线性模型动力学 一级动力学 零级动力学C-T图 曲线 直线lnC-T图 直线 曲线消除特点 恒比消除 恒量消除浓度变化 无关 高段非线性,低段趋线性药物 多数药物 少数药物2022/9/8heeu-lxn10iv高、中、低剂量,观察C-t相互平行? iv高、中、低剂量,观察C/X

4、0-t相互重叠？iv高、中、低剂量,比较各AUC/X0相同?iv高、中、低剂量, 将每个C-t数据按线性模型处理，计算各个动力学参数。药物动力学参数明显地随剂量变化而改变？三、非线性药物动力学的识别2022/9/8heeu-lxn11第二节 非线性药动学方程一、MichaelisMenten方程（米曼氏方程）Km的物理意义：当消除速度-dC/dt等于最大速度Vm一半时，此时的药物浓度。最大消除速度米氏常数2022/9/8heeu-lxn12 二、具MichaelisMenten过程的药动学特征当剂量很小时，有Km C ，简化为： 线性过程当剂量很大时，有Km C ，简化为： 零级过程当剂量适中

5、时， 曲线段2022/9/8heeu-lxn13消除速度与血药浓度之间关系VmKm第三节 非线性消除过程血药浓度与时间关系及参数的计算 2022/9/8heeu-lxn15一、血药浓度与时间关系两边积分t=0时，C=C02022/9/8heeu-lxn16代入，整理得取常用对数，得2022/9/8heeu-lxn17二、非线性动力学参数的估算Km与Vm双倒数取倒数：以平均速度代替瞬时消除速度，以平均血药浓度代替瞬时浓度以 ，斜率 截距2022/9/8heeu-lxn18Km与Vm尾部四点t，C0-CC0，尾部四点，lnC-t，截距，求Km斜率，求Vm例题12022/9/8heeu-lxn19K

6、m与Vm直接计算Vm Css1Km + Css1R1 =Vm Css2Km + Css2R2 =R2 R1R1 R2Km =Css1Css2不同剂量1、2时，给药速度R1，R2/，整理得将Km代入或，求得Vm给药剂量给药间隔R =2022/9/8heeu-lxn20例题2患者服用苯妥英，每天给药150mg的稳态血药浓度为8.6mg/L，给药300mg的稳态血药浓度为25.1mg/L。求患者的苯妥英的Km和Vm。若达到稳态血药浓度为11.3mg/L，每天服用剂量多大？R2 R1R1 R2Km =Css1Css2= 27.3mg/LVm = 626mg/dR = 183.3mg/d2022/9/8heeu-lxn21t1/2任何时间t，浓度C的半衰期：2022/9/8heeu-lxn22清除率定义式： Km C ， Km C ，类似线性过程，Cl与剂量无关Cl与血药浓度C成反比2022/9/8heeu-lxn23AUCC0=X0/V一级消除，与剂量成正比与剂量平方成正比，注意！2022/9/8heeu-lxn24Css2022