替莫唑胺治疗脑转移瘤病例分享

1、替莫唑胺治疗乳腺癌晚期脑转移瘤病例分享第1页第2页主诉： 患者：孙*，女，65岁，因“右乳癌术后放化疗后4年，头痛伴腰背部疼痛加重1月”入院。病史：6月诊疗乳腺癌，外院在全麻下行右乳癌改良根治术术后病理(134224):浸润性导管癌，II级，2.4*2.3*1.5cm，乳头、乳晕及切缘未见累及，右侧腋窝下淋巴结1/22(+)，IHC(113083):ER(+)，PR(-)，Her-2(-)，P53(+)，Ki-67(95%)，EGFR(+)。术后行“紫杉醇240mg+表柔比星100mg”方案化疗4程，并于11月4日在行胸部局部放疗(详细剂量不详)。患者基本信息第3页患者基本信息辅助检验：腹部彩

2、超：1.肝内多发实性结节（考虑MT）2.脾囊肿。胸部CT（17Y080114）:两肺多发结节影，考虑转移，纵隔淋巴结影，左侧第4肋骨欠规则，骨转移可能，左侧胸腔积液，两侧胸膜反应，左侧胸膜转移瘤可能；左侧肾上腺转移；轻度脂肪肝，肝右叶可疑低密度。头颅MR（17Y080103）平扫示:两侧小脑半球、两侧额枕叶多发异常信号，结合病史考虑转移瘤，左放射冠区梗塞灶。.8.1ECT全身骨显像示：左侧第4肋骨斑片状放射性浓聚影，骨转移不能排除。第4页患者基本信息既往史 6月在宿州市立医院行“右乳腺癌改良根治术”。否定“高血压、糖尿病”等慢性病史，否定“肝炎、结核”等传染病史，否定“药品、食物”过敏史，6月

3、在宿州市立医院行“右乳腺癌改良根治术”。否定输血史，否定外伤史，预防接种史不详。既往无镇痛药品应用史，“表柔比星”累计剂量400mg。查体： KPS 80分，H162cm，W68kg ，BSA 1.71m2，右乳缺如，见长约15cm手术疤痕，愈合可，左下肺呼吸音低，可闻及少许湿性啰音。腹平软，肝脾肋下未触及，无压痛、反跳痛，未触及异常包块，腹水征阴性。四肢肌力肌张力尚正常，双下肢无浮肿。生理反射存在，病理反射未引出。 第5页宗教信仰患者为基督教虔诚信徒提议患者行颅脑转移灶放射治疗，并联合全身静脉化疗综合治疗方式。患者拒绝放疗，经屡次劝说无效，且患者强烈要求行不脱发、不影响容貌治疗伎俩第6页NC

4、CN指南 NCCN指南第7页关于TMZ在脑转移瘤治疗中应用TMZ也于在NCCN第2版小细胞肺癌指南更新中被纳入可选择方案中，尤其推荐于难治型复发患者。 年NCCN小细胞肺癌指南更新中，TMZ推荐剂量被删除，提醒用药安全性很好。 第8页治疗但仍无关于TMZ在乳腺癌脑转移瘤治疗中应用报道及大量临床研究。故经科室讨论，及患者及患者家眷知情同意后，于-08-15始给予“长春瑞滨40mg D1、8+顺铂40mg D2-4”联合“替莫唑胺200mg 口服 QD9-14”化疗，并给予来曲唑内分泌治疗、帕米磷酸抗骨溶解。第9页影像学结果对比第10页影像学结果对比第11页影像学结果对比第12页影像学结果对比第1

5、3页影像学结果对比第14页肿瘤标志物第15页肿瘤标志物第16页疗效评价影像学资料对比，患者颅内转移灶较治疗前显著缩小，评价PR。患者头痛症状较前显著改进，生活质量显著提升。第17页不良反应联合NP方案静脉化疗期间患者出现轻微恶心、纳差症状无显著骨髓抑制无头痛、无显著脱发。第18页替 莫 唑 胺替莫唑胺（Temozolomide,TMZ）,是一个新型口服广谱抗肿瘤药，毒性低，在机体能广泛分布。商品名为Temodal。美国FDA于1999年8月同意替莫唑胺治疗复发性GBM或间变性星形细胞瘤。第19页替莫唑胺 新型咪唑四嗪类药品替莫唑胺是第二代咪唑四嗪类前药一个新组员,口服TMZ后因其分子量适中含有

6、脂溶性，所以能经过血脑屏障，能快速完全被吸收，1h血药浓度达最高峰。在pH 7.0环境中，替莫唑胺可转化为MTICMTIC可自发降解为AIC和甲基化重盐离子 甲基化重盐离子属反应性亲核药品，可形成DNA加合物AIC是嘌呤生物合成路径中间产物，最终将形成核酸第20页生理 pH 条件下，替莫唑胺可自发转化为5-(3-甲基三氮烯-1-)咪唑-4-酰胺 （MTIC）Denny BJ et al. Biochemistry 1994;33:9045替莫唑胺 新型咪唑四嗪类药品AIC: 5-氨基咪唑-4-甲酰胺 ，经肾脏排泄甲基化重氮阳离子 替莫唑胺含有显著优势,因为生理环境pH值在7.35 7.45之间

7、改变，所以替莫唑胺可自发转化为含有活性烷化剂第21页替莫唑胺经过 DNA 甲基化发挥细胞毒作用DNA甲基化是替莫唑胺产生细胞毒作用主要机制：甲基化重氮阳离子是一个活性甲基化化合物，能够将甲基转移到DNA上，引发DNA蓄积性损伤，并最终经细胞凋亡造成细胞死亡。第22页替莫唑胺作用机制示意图第23页SPRI, data on file替莫唑胺药代动力学特征口服生物利用度：100%快速完全吸收 达峰时间 ( Tmax) = 0.39 1.33 h可透过血脑屏障脑脊液:血浆 = 28 30%快速排泄，重复用药无蓄积作用半衰期（t ）= 1.8 h第24页口服方便，生物利用度靠近100%Newlands

8、 Es et al Br J Cancer 1992;65:287-291.第25页重复用药，无蓄积性毒性Newlands Es et al Br J Cancer 1992;65:287-291.第26页该研究也提醒：肿瘤病灶内浓度显著高于正常脑组织内浓度Buclin T, et al. Clin Cancer Res. ;10:3728-3736.Neslands ES Cancer treat Rev 1997;23:35-61.有效透过血脑屏障，快速进入脑脊液，直达肿瘤病灶第27页 SPRI, data on file替莫唑胺安全性非血液学不良反应恶心、呕吐和头痛最为常见（发生率6%

9、）恶心与呕吐轻中度，呈自限性标准止吐治疗轻易控制头痛常见于多数患者，但未判定与治疗用药因果关系无中枢神经系统毒性无脱发良好耐受未发觉继发性器官毒性反应第28页SPRI, data on file替莫唑胺安全性血液学不良反应轻中度骨髓抑制 轻易处理，在 7 10 天内恢复最低点于每 28 天周期第 21 28 天出现非蓄积性剂量限制性毒性反应(DLT)：血小板降低症 中性粒细胞降低症替莫唑胺同时放化疗期间3-4级血液学毒性发生率仅为 7%第29页替莫唑胺耐受性良好最常见血液学毒性：血小板降低症、中性粒细胞降低症通常在1-2周内快速恢复未发觉有累积骨髓抑制替莫唑胺同时化放疗期间3-4级血液学毒性发生率仅7%替莫唑胺同时化放疗并未显著增加严重感染