儿童非酒精性脂肪肝病诊断与治疗专家共识

1、儿童非酒精性脂肪肝病诊疗与治疗教授共识（）温州医科大学从属二院&育英儿童医院 第1页概念儿童非酒精性脂肪肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）是年纪在18周岁以下儿童及青少年肝脏慢性脂肪变性，累及5% 以上肝脏细胞，并除外饮酒及其它明确致病原因造成肝脏慢性脂肪沉积临床病理综合征，是与胰岛素抵抗和遗传易感性亲密相关代谢应激性肝损伤。疾病谱包含非酒精性单纯性脂肪肝（nonalcoholicfatty liver，NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis，NASH）及其相关肝纤维化和肝硬化。第2页全球CHB

2、和NAFLD流行现实状况Schweitzer A, Lancet . Younossi Z M, Hepatology . Rinella M, Hepatology 第3页亚洲国家肥胖和脂肪肝流行现实状况Fan JG, et al. J Hepatol ; 67:862-873.亚洲国家肥胖症患病率改变趋势中国脂肪肝患病率改变趋势第4页流行病学近年来，NAFLD已超越乙型肝炎成为我国最常见肝脏疾病；肥胖是儿童NAFLD独立危险原因；美国儿童NAFLD患病率为3%11%；亚洲及中国儿童NAFLD患病率分别为6.3%和3.4%；在肥胖及超重儿童中NAFLD患病率显著增高，为50%80%，NAFL

3、D儿童慢性肝病常见病因第5页NAFLD诊疗符合以下15项，和（6）或（7）中任何1项：（1）年纪在18周岁以下，无饮酒史或饮酒折合乙醇量男性140 g/周，女性70 g/周； （2）除外其它可造成脂肪肝特定病因（表1）（3）除原发疾病临床表现外，部分患者可伴有乏力、消化不良、肝区隐痛、肝脾肿大等非特异性症状及体征；（4）可有超重、肥胖（向心性肥胖）、空腹血糖升高、脂代谢紊乱、高血压等代谢综合征；（5）ALT升高大于正常值上限1.5倍（60 U/L）并连续3个月以上；（6）肝脏影像学表现符合弥漫性脂肪肝诊疗标准；（7）肝活检组织学改变符合脂肪性肝病病理学诊疗标准。第6页表1其它可致儿童脂肪肝病因

4、第7页NAFL具备以下第（1）、（2）项，同时满足第（3）、（4）项中任何1项者即可诊疗。（1）具备临床诊疗标准13项。（2）生化检验基本正常。（3）影像学表现符合弥漫性脂肪肝诊疗标准（4）肝脏组织学表现符合单纯性脂肪肝诊疗标准第8页NASH凡具备以下第（1）、（2）、（3）项或第（1）、（4）项者即可诊疗。（1）具备临床诊疗标准13项。（2）不明原因血清ALT60 U/L并连续3个月以上。（3）影像学表现符合弥漫性脂肪肝诊疗标准。（4）肝脏组织学表现符合脂肪性肝炎诊疗标准第9页NASH 及其相关肝硬化凡具备以下第（1）、（2）项，同时满足第（3）、（4）项中任何1项者即可诊疗（1）具备临床诊

5、疗标准13项。（2）有多元代谢紊乱和（或）脂肪肝病史（3）影像学表现符合肝硬化诊疗标准。（4）肝组织学表现符合肝硬化诊疗标准第10页试验室指标ALT用于诊疗NAFLD存在一定不足和漏诊率，但考虑到经济原因及方法学普及程度，ALT仍是筛查NAFLD首选生化指标。当前我国缺乏儿童ALT正常值上限标准，ALT试验室正常值上限为40 U/L，将ALT值试验室正常值上限1.5倍（60 U/L）并连续3个月以上作为NAFLD诊疗标准，而ALT80 U/L者更轻易进展为NASH。AST/ALT比值1、连续高水平 -GT和胆汁酸可作为NAFLD进展为NASH预测指标。第11页试验室指标其它新型生化指标，如反应

6、肝细胞凋亡细胞角蛋白18（CK-18）、细胞外基质代谢型N端胶原前肽（PNP）、microRNA（miR-152及miR122等）可用于NAFLD预测并与肝脏纤维化程度相关，但还未在临床检测中推广第12页影像学诊疗B超：具备以下3项中2项者即可诊疗为弥漫性脂肪肝。（1）肝脏近场回声弥漫性增强，强于肾脏回声；（2）肝内管道结构显示不清；（3）肝脏远场回声逐步衰减。第13页影像学诊疗CT诊疗标准：肝脏密度普遍降低，计算机断层扫描（CT）肝/脾密度值之比1.0（肝/脾CT密度值0.5为重度，0.5且 0.7为中度，0.7且1.0为轻度脂肪肝）。第14页影像学诊疗氢质子磁共振波谱可定量检测肝内脂肪含量

7、，含有安全、定量、敏感和准确（与活检结果高度一致）优势，但因费用高及技术普及面窄而不常规推荐。第15页影像学诊疗尽管B超对肝脏脂肪变性30%患者检出率低，但考虑到经济原因、安全性及依从性等原因，作为筛查伎俩仍优于磁共振成像（MRI）及CT等检验。第16页FibroScan or FibroTouchFan et al. World J Gastroenterol ; Dig Dis Sci ; Liver Int ; Clin Dig Liver ; J Dig Dis 第17页组织学诊疗肝脏细胞脂肪变性5%是儿童NAFLD最低组织学诊疗标准，但儿童NASH肝汇管区病变常较小叶内严重。NAFL

8、：肝脏细胞脂肪变性，无脂肪性肝炎表现，伴或不伴肝纤维化。NASH：肝脏细胞脂肪变性伴炎症改变，伴或不伴肝细胞气球样变及纤维化；腺泡3区气球样变、腺泡1区常无气球样变。NAFLD伴纤维化：NAFL或NASH伴门静脉、门静脉周围、窦周或桥接样纤维化。第18页单纯性脂肪肝第19页脂肪性肝炎第20页脂肪性肝纤维化肝硬化第21页NAFLD活动度积分（NAFLD activity score，NAS）NAS为半定量评分系统，由3部分组成：（1）肝细胞脂肪变性：03分，分别为5%、5%33%、33%66%、66%；（2）小叶内炎症（20 倍镜下计数坏死灶）：03分，分别为无、2个、24个、4个；（3）肝细胞

9、气球样变：02分，分别为无、少见、多见。总分8分，02分可排除NASH，34分为NASH可能，58分可诊疗NASH第22页肝活检指征参考欧洲儿科胃肠病、肝病和营养学协会（ESPGHAN）推荐标准：（1）经常规检验和诊疗性治疗仍未明确诊疗者；（2）年纪在10周岁以上，ALT升高或B超证实脂肪肝经36个月减肥及生活方式干预后仍无显著改进者；（3）对于有NASH家族史、肝脾肿大、酶学及血清纤维化指标显著升高或有合并症患者可将年纪标准放宽。第23页儿童NAFLD诊疗及筛查推荐意见筛查人群推荐： 10岁及以上全部肥胖儿童体重指数（BMI）第95 百分位，超重儿童（第85 百分位BMI第95百分位）伴其它

10、危险原因者（向心性肥胖、胰岛素抵抗、糖尿病或糖尿病前期、脂代谢紊乱、阻塞性睡眠呼吸暂停、多囊卵巢综合征、垂体功效低下、甲状腺功效减低、有NAFLD或NASH家族史）需常规筛查NAFLD。 10岁伴中重度肥胖、有NAFLD或NASH家族史或垂体功效低下者推荐筛查NAFLD。 NAFLD 患者一级亲属伴肥胖、胰岛素抵抗、糖尿病或糖尿病前期、脂代谢障碍。第24页儿童NAFLD诊疗及筛查推荐意见NAFLD筛查、诊疗及病情评定推荐： B超联合ALT为儿童NAFLD最正确筛查方法，但B超因为敏感性和特异性差，不推荐用于儿童NAFLD 病情评定。 诊疗儿童NAFLD时需排除其它原因（表1）造成ALT升高或肝

11、脏脂肪变性原因。 CT因为其辐射性、MRI因为其费用昂贵，不推荐常规用于儿童NAFLD诊疗和病情评定。 第25页儿童NAFLD诊疗及筛查推荐意见NAFLD筛查、诊疗及病情评定推荐： 肝活检不推荐为儿童NAFLD常规诊疗标准，需严格掌握活检指征。 对存在代谢危险原因（向心性肥胖、胰岛素抵抗或2型糖尿病（T2DM）、血脂紊乱、高血压，近期体重增加或急剧下降）患者，常规进行肝功效及上腹部B超检验。 对诊疗NAFLD儿童，常规检验身高、体重、腰围、血压、肝功效、空腹血糖及胰岛素、糖化血红蛋白（HbAC1）、血脂谱、肝脏B 超。第26页儿童NAFLD诊疗及筛查推荐意见NAFLD筛查、诊疗及病情评定推荐：

12、 对诊疗NAFLD儿童，依据病情需要可供选择检验指标包含： 对空腹血糖受损或胰岛素抵抗患儿可进行口服糖耐量试验（OGTT）； 疑似或明确肝硬化患儿需检测凝血酶原时间、胃镜检验食管-胃底静脉曲张，并监测血清甲胎蛋白筛查肝癌； 对肝脏B超不能除外恶性肿瘤时需进行腹部CT或MRI 检验； 对血脂异常或有确切早发冠心病（CHD）家族史（55岁以前）患儿，提议行颈部血管超声检测动脉内膜中层厚度或动脉硬化； 依据病情需要，必要时检测甲状腺功效、垂体功效、尿酸、尿微量蛋白、超敏C反应蛋白等指标。第27页NAFLD自然史及并发症因为儿童发育特殊性及缺乏疾病前瞻性研究，NAFLD 自然史当前仍不十分明确；NAF

13、LD患儿肝病进展速度主要取决于首次肝活检严重程度，肥胖（尤其是向心性肥胖）、胰岛素抵抗、ALT80 U/L、AST/ALT1、连续高水平 -GT和胆汁酸是NASH 和肝纤维化进展危险原因；NAFL进展迟缓，成人随访10肝硬化发生率仅0.6%3.0%，而NASH患者10内肝硬化发生率高达15%25%近年来数据显示，儿童NASH进展为终末期肝病发生率与成人靠近，一旦发生肝硬化，30%40% 将在10 年内死亡。第28页NAFLD自然史及并发症儿童NAFLD寿命较正常对照显著缩短；一项在对66例儿童NAFLD进行随访过程中，2例（3.03%）因失代偿性肝硬化进行了肝移植，13 例再次肝活检者中4 例

14、肝纤维化进展（30.8%）；NASH常被认为是NAFL病情进展一个疾病状态，可显著增加肝细胞肝癌及心血管疾病发生率。第29页正常肝脏单纯性脂肪肝NASH 肝纤维化肝硬化NAFLD年发病率 3-4%; 改变生活方式使60%NAFLD 缓解25%单纯性脂肪肝进展为NASH，后者极难自发缓解单纯性脂肪肝和NASH患者每和7年纤维化进展一级；至今无肝硬化逆转报道 肝细胞癌30-50%NAFLD相关HCC没有肝硬化背景，非肝硬化NASH每年HCC发病率 0.1%。每年1-4% Fan JG, Kim SU,Wong WS. J Hepatol ; 67:862-873. 亚洲NAFLD患者自然史第30页

15、31第31页NAFLD治疗首要目标是控制体重、改进胰岛素抵抗、防治代谢综合征及其相关终末期器官病变；次要目标是减轻肝脏脂肪变性，防止NASH发生及肝病进展，预防或降低肝硬化、肝癌等发生。第32页 各国NAFLD治疗指南异同治疗方法美国 中国意大利欧盟亚太改变生活方式是是是是是控制代谢紊乱是是是是是减肥手术否是否是是保肝抗炎抗纤维化是是否是否/是肝脏移植是是NA是NA/是第33页改变生活方式加健壮康宣传教育，改变生活方式，是儿童NAFLD一线干预方案。详细实施方案参考中国儿童青少年代谢综合征定义和防治提议中饮食处方和运动处方，并结合患儿及家庭情况，制订个体化方案，到达控制体重，改进各项代谢指标目

16、标。第34页饮食处方改变饮食组分，防止高脂高糖饮食，控制碳水化合物、限制饱和脂肪酸、反式脂肪酸、胆固醇以及富含果糖果汁和饮料摄入，增加食物中黏性纤维、植物甾醇（脂）含量。早、中、晚三餐按照所提供能量占全天总能量百分比分别为30%、40%、30%，蛋白质、脂肪、碳水化合物供能百分比分别为12%14%、25%30%、55%65%，控制热量同时确保儿童生长发育所需能量供给。第35页饮食处方保持食物多样化，注意荤素兼顾、粗细搭配，确保鱼、肉、奶、豆类和蔬菜摄入；在控制总能量摄入同时，要确保蛋白质、维生素、矿物质充分供给；适宜吃食物：新鲜蔬菜和水果、鱼、虾、蛋、奶、牛肉、禽类、肝、豆腐、豆浆喝白开水、不

17、添加糖鲜果蔬汁；少吃食物：含氢化植物油各种糕点、糖果、蜜饯、巧克力、冷饮、甜点心、膨化食品、西式快餐、肥肉、黄油、油炸食品、各种含糖饮料。第36页运动处方培养儿童长久有规律运动习惯，注意调动儿童兴趣性和主动性，如有心肺功效异常或严重高血压等需在医生指导下运动。运动方式提议选择既增加能量消耗又轻易坚持有氧运动项目，如跳绳、游泳、打球、慢跑、快走、上下楼梯、骑自行车、登山等；也可采取力量运动和柔韧性训练，力量训练如哑铃、杠铃、沙袋及机械等，柔韧性训练包含各种伸展性活动。坚持天天不少于3060 min中等强度运动，分散运动时间能够累加，但每次不少于15 min；运动时间和运动量均宜循序渐进、逐步增加

18、；每七天最少完成中等强度运动5 d才可起到控制体重或减轻体重作用。降低静态活动时间，看电视、玩手机和（或）电脑时间每七天不超出2 h。不躺着看书、看电视；课问10 min时应离开座位去做身体活动；课外作业每做40 min，就应活动10 min；周末、假日作息时间应规律，早睡早起，不睡懒觉。第37页运动强度运动强度能够用脉搏来衡量。有氧运动时脉搏应到达最大心率6075，可参考公式： 脉搏=(220一年纪)(6075)。 如l0岁儿童有氧运动时脉搏应到达：126157次min。 开始运动时心率可控制在低限，随适应能力提升，逐步增加运动时间和频率，使心率到达高限。第38页改变生活方式经过饮食控制和有

19、规律体育锻炼到达控制体重并逐步减重（减510体重）目标第39页改变生活方式针对肥胖生活方式干预为NAFLD及其并存疾病一线治疗办法。（最终目标降低体重及腹围）临床营养师参加，节制饮食、增加运动、修正不良行为。1年内体重下降3-5%以上可使单纯性脂肪肝消退。1年内体重降低7%-10%以上并维持六个月以上可使脂肪性肝炎改进伴肝酶恢复正常。体重下降 10% 以上并维持 1 年才能逆转肝纤维化第40页药品治疗当前没有针对儿童NAFLD疗效确切药品，可依据临床需要采取相关药品治疗代谢危险原因及合并症。第41页预防及减轻肝脏脂肪变性及纤维化二甲双胍：10周岁以上NAFLD伴糖尿病前期表现者，经3个月生活方

20、式干预仍不能改进；10岁以上伴有T2DM或糖尿病前期合并任一危险原因如高血压、高三酰甘油（TG）、低高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、HbAC16%或一级亲属有糖尿病患儿，应马上给予二甲双胍治疗剂量：500 mg/次，23次/d，总量不超出 mg/d。疗效：二甲双胍可增加胰岛素敏感性，对儿童代谢综合征及NAFLD有一定疗效，但对NAFLD儿童ALT水平及肝脏组织学改进仍存在争议。第42页二甲双胍注意事项：肝肾功效不全（肝酶升高3倍以上）、严重感染、重大手术或放射检验使用碘化造影剂时禁用。长久使用二甲双胍可能与维生素B12 缺乏相关，在用二甲双胍治疗患儿，尤其伴有贫血或周围神经病变患儿，应该考虑

21、定时监测维生素B12水平。第43页维生素E对组织学明确为NASH患儿推荐36个月中等剂量维生素E（800 IU/d）治疗；疗效：维生素E因含有抗氧化作用，一项关 于817岁儿童NAFLD治疗多中心随机双盲对照试验（TONIC）显示，维生素E 对NAFLD 患儿ALT水平无显著改进，但可显著减轻NASH及疑似NASH炎症情况；注意事项：长久维生素E治疗安全性尚存在争议，成人研究显示，长久大剂量补充维生素E可增加疾病总体病死率及前列腺癌风险。第44页护肝药对儿童NAFLD伴肝功效异常或经组织学证实为NASH者依据疾病活动度及病期合理选择护肝药品，如复方甘草酸苷片、多烯磷脂酰胆碱、水飞蓟素、葫芦素片

22、以及熊去氧 胆酸等药品治疗。第45页分类作用机制抗炎类抗炎：抑制炎症因子、免疫性因子；免疫调整：刺激单核-巨噬细胞系统、诱生-干扰素，增强NK细胞活性；可抗过敏、抑制钙离子内流代表药品异甘草酸镁注射液、甘草酸二铵肠溶胶囊、其它甘草制剂修复肝细胞膜类与肝细胞膜及细胞器膜相结合，增加膜完整性、稳定性和流动性，使受损肝功效和酶活性恢复正常，调整肝脏能量代谢，促进肝细胞再生代表药品多烯磷脂酰胆碱解毒类参加体内三羧酸循环及糖代谢，激活各种酶，促进糖、脂肪及蛋白质代谢，减轻组织损伤，促进修复代表药品为GSH（还原型谷胱甘肽）、硫普罗宁抗氧化类抗脂质过氧化，增强肝细胞膜对各种损伤原因抵抗力代表药品为水飞蓟素

23、类、双环醇利胆类促进胆汁酸转运，抵达退黄，降酶作用代表药品为熊去氧胆酸、S-腺苷蛋氨酸、胆宁片王宇明.抗炎保肝药品作用机制及地位.中华肝脏病杂志,19(1):76-77.抗炎保肝药品分类第46页保肝抗炎药品适应证肝活检提醒NASHNAFLD伴肝酶增高基础治疗造成肝损基础治疗可能伤肝并存进展性纤维化改变生活方式纠正代谢紊乱保肝抗炎抗纤维化防止加重肝损害处 理并发症控制体重腰围肥胖胰岛素抵抗氧化应激炎症损伤中国非酒精性脂肪性肝病诊疗指南版中国脂肪肝防治指南科普版第47页针对肥胖及高脂血症治疗（1）减肥药：奥利司他、西布曲明，分别可用于12岁及16岁以上儿童，但因为药品副反应及缺乏儿童用药经验，不常

24、规推荐使用。奥利司他 长期有效和强效特异性胃肠道脂肪酶抑制剂，成人：推荐剂量为餐时或餐后一小时内服120mg胶囊一粒。假如有一餐未进或食物中不含脂肪，则可省略一次服药。西布曲明，抑制食欲，有增加心脏病风险，已停售。第48页他汀类药品对于轻中度血脂异常患儿可经过饮食改变到达降脂目标，用药指征包含： 10周岁以上儿童，经饮食干预6个月至1 年无效，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）4.94 mmol/L（1900 mg/L）或者LDL-C4.16 mmol/L（1600 mg/L）并伴有以下问题：（1）确切早发CHD家族史（55岁以前）（2）同时存在两个或两个以上CHD危险原因早发CHD、脑血管意外

25、或突发外周血管疾病家族史、吸烟、高血压、肥胖、糖尿病、缺乏锻炼、HDL-C0.91 mmol/L（350 mg/L）； 提议使用低剂量他汀类药品，尽可能将LDL-C水平控制在3.36 mmol/L（1300 mg/L）以内对于需药品干预患儿需严格把握用药指征并推荐至专业血 脂中心接收治疗。第49页他汀类药品疗效：国外成人研究显示，他汀类药品可改进NAFLD肝脏酶学指标并降低心血管疾病发生率，但缺乏对NAFL及NASH组织学水平疗效随机对照试验证据。注意事项：用药过程中亲密随访有没有肌痛症状及转氨酶、肌酸激酶、血脂等生化指标，依据血脂水平调整药品用量。第50页他汀类药品HMG-CoA还原酶抑制剂

26、，上市6种药品包含瑞舒伐他汀(rosuvastatin，冠脂妥)、阿伐他汀(atorvastatin，立普妥)、辛伐他汀(simvastatin，舒降脂)、洛伐他汀(10vastatin，美降脂)、普伐他汀(pravastatin，普拉固)和氟伐他汀(fluvastatin，来适可)、匹伐他汀（力维乐）；通常治疗剂量为1040 mgd。HMG-CoA还原酶是肝脏中胆固醇合成过程中关键酶，他汀类药品经过抑制此酶活性，降低肝细胞内胆固醇合成，进而上调LDL受体表示，深入去除血浆LDL-C。通常情况下，这类药品能够使血浆胆固醇水平降低2050。美国FDA已同意了上述这类药品用于10岁及以上儿童青少年

27、家族性高胆固醇血症治疗一线药品，其中普伐他汀可应用于8岁及以上儿童他汀类药品常见不良反应有肝脏转氨酶和肌酸激酶升高、肌肉酸痛以及潜在致胎儿畸形作用第51页他汀类降低LDL-C能力比较高强度：他汀类每日剂量降低LDL-C50%；中等强度：他汀类每日剂量降低LDL-C 30%50%；低强度：他汀类每日剂量降低LDL-C30%。第52页益生菌研究显示益生菌不但可有效减轻NAFLD患儿ALT水平，还可减轻NAFLD胰岛素抵抗、肝脏脂肪沉积和氧化应激损伤；尚处于临床研究阶段。第53页手术治疗减肥手术在治疗成人重度肥胖、改进NASH严重程度中取得了显著效果，但用于儿童减肥及改进肥胖相关合并症治疗经验较少。

28、减肥手术不作为儿童NAFLD常规治疗方 案，但对重度肥胖（BMI35）NAFLD 且合并T2DM、严重睡眠呼吸暂停及高血压等患儿可考虑减肥手术治疗。第54页肝移植主要用于NASH相关终末期肝病及部分隐源性肝硬化肝功效失代偿患儿治疗；术前需筛查代谢情况，BMI40为手术禁忌；成人研究显示肝移植术后复发率高，当前缺乏儿童NAFLD肝移植治疗经验第55页东西方NAFLD异同西方国家亚洲国家NAFLD患病率25%25% NASH检出率20-30%10-20% 进展性肝纤维化检出率10%3-5% HCC、ESLD、肝移植 三大原因之一且在增多少见但呈增多趋势BMI 25 kg/m2 成人NAFLD患病率

29、10%8-19%NAFLD危险原因肥胖，代谢综合征，遗传易感基因城镇化、多坐少动，西方饮食，PNPLA3FibroScan应用普及率普通普及率高改变生活方式疗效必定必定对维生素E和皮格列酮疗效必定资料有限对减肥手术治疗效果必定资料有限Fan JG, Kim SU, Wong WS. J Hepatol ; 67:862-873.第56页随访NAFL患儿每36个月检测体重、腰围、血压、肝功效、血脂、血糖，每六个月1次肝、胆、胰、脾B超；对伴有肝功效异常患儿每个月检测肝功效，或依据病情遵医嘱定时随访；依据实际情况筛查恶性肿瘤、代谢综合征相关终末期器官病变及肝硬化相关并发症第57页随访疗效监测需综合评定代谢综合征组分、血清酶学及肝脏影像学改变，方便及时开启及调整改疗方案，肝脏组织学检验不常规用于临床随访及疗效监测。生活方式干预需医生、患者及家长共同参加，医生制订个体化饮食、运动、体重、腰围以及与生活质量相关观察指标，患儿及家长自行统计。随访过程中需注意儿童N