组胺是最早发现的自体活性物质广泛地存在于人体各组织内其中

1、组胺H1受体拮抗剂进展组胺是最早发现的自体活性物质，广泛地存在于人体各组织内，其中以肥大细胞的颗粒、嗜碱性粒细胞为最，在人的心血管系统、 皮肤、平滑肌及胃部的靶细胞中至少有着3种亚型的组胺受体，即组胺H1、H2和H3受体，分别存在于皮肤血管和平滑肌、消化道分泌腺、神经组织中，组胺与受体结合后可产生强大的生物效应，其中组胺H1受体与型变态反应(过敏反应)的关系较为密切。组胺H1受体拮抗剂以其对细胞上组胺受体位点的可逆性竞争作用而阻止组胺作用于靶细胞，通过阻滞和拮抗H1受体而发挥抗过敏作用，以达到防止一系列生理反应的发生。 1 组胺H1受体拮抗剂的进展 近年来，鉴于变态反应性疾病日趋增加，人们对进

2、一步开发新的抗变态反应药物寄予厚望。自1933年发现了2-N-哌啶甲基-1，4-苯骈二氧六环具有抗组胺活性后，据此进一步研究了氨基醚类化合物的抗组胺活性。1943年报道苯海拉明具有较好的抗组胺活性，多年来曾是临床最常用的抗组胺药物之一，但因有嗜睡和镇静等副作用，使它的应用受到限制。 1937年在氨基醚类抗组胺药的基础上将氨基醚类的氧换为氮原子，即成为乙二胺类抗组胺药，其抗组胺活性较好。1942年发现了本类药物的第一种抗组胺药安替根，1944年以安替根为模型改造得到新安替根及曲吡那敏。乙二胺类药物的发现为开发研制新的抗组胺药开辟了新的途径。曲吡那敏具有一般抗组胺药没有的治疗哮喘的特点，并且抗组胺

3、活性比苯海拉明强而持久，而新安替根的中枢抑制作用微弱是其特点，并且可以预防呕吐、恶心。如在乙二胺的两个氮原子同在一个环上，则构成哌嗪类H1受体拮抗剂。现今临床应用的如氯苯丁嗪和美克洛嗪，其特点是长效，其中氯苯丁嗪镇吐作用显著持久，有安定作用，可用于妊娠呕吐或晕动病。本类药物更具代表性的药物为西替利嗪(仙特敏)，其特点是有效和完全地阻滞外周H1受体，不会出现嗜睡及困倦，不增加体重，可明显地降低哮喘病者对组胺所引起的气管过敏反应。乙二胺分子中两个芳环的邻位经硫原子联结，即构成吩噻嗪类H1受体拮抗剂。双氧异丙嗪具有良好的抗组胺作用及抗炎作用，不良反应少。美喹他嗪的特点是可以抑制多种介质，如组胺、乙酰

4、胆碱、5-羟色胺、缓激肽等，因而具有多方面的药理作用。 1948年1952年间，先后合成了许多丙胺类的抗过敏药。现今临床应用的抗感明、抗敏胺、二甲茚啶、左卡巴司丁等。抗感明抗组胺作用不及异丙嗪，其特点是可以用于感冒。二甲茚啶抗组胺作用比氯苯那敏(扑尔敏)强，止痒效果好，但作用短暂，二甲茚啶可用于治疗支气管哮喘。抗敏胺是丙胺处于环上，其特点是选择性抗组胺药，无中枢镇静作用。左卡巴司丁也是丙胺处于环上，均为选择性H1受体拮抗剂，作用强而持久，不良反应少见。其中氯马斯汀可用于支气管哮喘。 自20世纪80年代起，陆续上市了第2代抗组胺药，其中特非那丁和阿司咪唑亦为丙胺处于环上的药物。特非那丁是第1个临

5、床应用的非镇静型的抗组胺药，特异地作用于外周H1受体，不通过血脑屏障，长效。阿司咪唑是在药理学剂量下，能提供完全的外周H1受体结合率，本品对中枢神经系统抑制及酒精无强化作用，也没有抗胆碱作用。表1 第2代H1受体拮抗剂的进展概况1 Tab1. The general situation of the Histamin receptor 1 antagonist类 型药品名称称商品名称称上市公司司上市年代代(首次次上市国国家)其他类阿司咪唑唑阿司咪咪唑Asstemmizoole息斯敏、安敏、Hissmannal比利时JJansssenn公司19855年5月月(英国国)哌啶类特非那定定Terrfe

6、nnadiine司立泰、敏迪SSelddanee、Teeldaane美国Meerreell Doww公司19811年9月月(英国国、法国国)哌嗪类西替利嗪嗪 Ceetirriziine仙特敏、赛特赞赞、Zyyrteec比利时UUCB公公司19877年6月月(比利利时)其他类左卡巴斯斯汀 LLevoocabbasttinee立复汀、Livvosttin美国Jaanseeen公公司19911年8月月(丹麦麦)三环类氯雷他定定 Loorattadiine克敏能、开瑞坦坦、Cllariitynne美国Sccherringg-Pllouggh公司司19888年8月月(美国国)氨烷醚类类氯马斯汀汀 Cll

7、emaastiine克立马丁丁、Meeclaastiin-吡洛胺类类阿伐斯汀汀Acrrivaastiine新敏乐、新敏灵灵、Seemprrex英国Gllaxoo-Weellccomee公司19888年8月月(英国国)吩噻嗪类类氮卓斯汀汀Azellasttinee Azzepttin日本Eiisaii phhamaa(卫材材)制药药株式会会社19866年4月月(德国国、日本本)其他类依巴斯汀汀Ebasstinne KKesttinee法国Rhhonee-Poouleenc Rorrer公公司19966年6月月(美国国)三环类非索那丁丁 FeexoffenaadinneTelffastt德国Hoo

8、echhst Marrionn Roousssel公公司19966年6月月(美国国)其他类依美斯汀汀酯 EEmeddasttincc DiifummaraateDareen日本Kaanebbo PPharrm(钟钟纺)药药业株式式会社19933年3月月(日本本)咪唑斯汀汀 Miizollasttinee皿治林法国Seethlla bbo公司司、日本本MittsubbishhiChhemiicall(三菱菱)药业业株式会会社19966年6月月(美国国)其他类奥帕他定定OloopattadiinePataanoll日本Kyyowaa Haakkoo(协和和发酵)株式会会社、美美国Allconn公司

9、19977年7月月(美国国)其他类诺司咪唑唑Norrasttemiizolle去甲阿斯斯咪唑美国Seepraacorr公司19988年5月月(美国国)其他类贝托斯汀汀Bettotaastiine Besiilatte TTaliion日本Taanabbe SSeiyyaKuu (田田边)制制药株式式会社、Ubee Inndusstriies公公司20000年111月(日日本)三环类地氯雷他他定DeesloolraataddineeAeriius美国Sccherringg-Pllouggh公司司20000年111月(美美国) 2第2代H1受体拮抗剂的作用特点 (1)作用强度大：第2代H1受体拮抗

10、剂的对H1受体的亲和力强。如咪唑斯汀对H1受体有特异的亲和力，活性高于氯雷他定和特非那定。2动物试验表明：其抑制组胺诱导的支气管收缩作用较氯雷他定强7倍3；抑制组织胺诱导的血管通透性增加的作用比阿斯咪唑强3倍4。 (2)作用持续时间长：第1代H1受体拮抗剂的作用持续时间多为46h，如苯海拉明、茶苯海明、异丙嗪、氯苯那敏、赛庚啶分别为46h、36h、46h、68h和68h。而第2代H1受体拮抗剂的血浆半衰期延长，如氯雷他定、特非那丁、西替利嗪和非索那丁分别为24h、1224h、8.611h和14h，使口服次数减少为1日12次56。咪唑斯汀的分布和消除半衰期分别为2 h或1317h2。(3)对中枢

11、的镇静作用小：分子量大，有一条长侧链，脂溶性很差，不易透过血脑屏障，因而导致的中枢镇静所产生的嗜睡、精神运动行为降低或乙醇的附加等副作用小。在对第2代H1受体拮抗剂如氯雷他定、特非那丁、西替利嗪的研究中，证实并不精神运动行为79，氯雷他定对实际道路驾驶行为和办公室环境的多种重要技能(如书记员、会计和数学技能、视觉、听力与注意力等)没有影响7。由此，美国联帮航空局已批准氯雷他定可用于大多数飞行员和空运控制人员。 (4)无抗胆碱作用：除了西替利嗪有轻微的口干副作用外，大多数第2代H1受体拮抗剂均无抗胆碱作用而继发的口干、前列腺肥大的症状10。 (5)对哮喘有疗效：对组胺引起的支气管收缩有保护作用，

12、减轻变应原所致的早、晚期气道反应，可用于哮喘的治疗，如罗拉他定对组胺引起的支气管收缩有保护作用，减轻吸入变应原引起的早晚期气道反应1112。另外，三环类H1受体拮抗剂还具有选择性防止组胺释放的能力。罗拉他定还能抑制血小板激活因子激发人嗜酸白细胞的趋化活性13。耐受性好：第2代H1受体拮抗剂大多耐受性较好，国外报道，临床试验证实，依巴斯汀1日510mg，连续212周，绝大多数患者均能耐受14。表2 第第2代HH1受体体拮抗剂剂的药代代动力学学参数566，155166Tab22.Paarammeteer oof ppharrmaccokiinetticss off thhe hhisttamiin

13、 rreceeptoor 11 anntaggoniist药品名称称血浆达峰峰时间血浆半衰衰期作用时间间起效维持持血浆蛋白白结合率率()排除途径径阿司咪唑唑 Asstemmizoole0.51182200.52496.775473胆汁经经粪便，56尿尿液特非那定定Terrfennadiine24.5分布半衰衰期34，消消除半衰衰期20025512122249760粪粪便，440尿尿液西替利嗪嗪 Ceetirriziine0.518.6111.5249310粪粪便，770尿尿液左卡巴斯斯汀Leevoccabaastiine22.535440112556570尿液，10200粪便便氯雷他定定 Lo

14、orattadiine11.6分布半衰衰期0.911.5；消除半半衰期881110.5182249799940尿尿液422粪便便氯马斯汀汀 Cllemaastiine16121140.51290-阿伐斯汀汀 Accrivvasttinee1.421.51.770.25581229980以以原形药药物和115以以代谢物物由尿液液氮卓斯汀汀 Azzelaastiine452233624127788824尿尿液，775粪粪便非索那丁丁 Feexoffenaadinne1.5141152166077010尿尿液800粪便便依美斯汀汀酯 EEmeddasttincc Diifummaraate1.557

15、91281229062尿尿液200胆汁汁咪唑斯汀汀 Miizollasttinee1.571330.61816698.4470尿尿液，110胆胆汁地氯雷他他定 DDeslloraataddinee3242270.455248388740尿尿液422粪便便 3第22代H11受体体体拮抗剂剂的临床床疗效评评价 33.1荨荨麻疹 国内报报道，解解放军总总医院皮皮肤科应应用氯雷雷他定治治疗荨麻麻疹300例，同同时设特特非那丁丁治疗111例荨荨麻疹为为对照组组，结果果治疗组组30例例症状缓缓解皆大大于500，起起效天数数为3.6d，而对照照组只有有5例症症状缓解解大于550，起效天天数为55.7dd17

16、7 。 氯马马斯汀具具有高效效、低毒毒、长效效等优点点，口感感好，适适于儿童童服用。 国内内报道，1900例荨麻麻疹、过过敏性鼻鼻炎患者者应用本本品，11次12mgg，1日日2次。对荨麻麻疹的总总有效率率达911.3，对过过敏性鼻鼻炎的总总有效率率达988.5188。 另一报报道，661例荨荨麻疹患患者应用用阿伐斯斯汀，11次8mmg，11日3次次，连续续255d；另另41例例应用赛赛庚啶，1次224mmg，11日3次次，疗程程同上。结果两两组患者者的总有有效率分分别为886.99和775.66119。中国医医学科学学院北京京协和医医院对3300例例急、慢慢性荨麻麻疹患者者口服阿阿伐斯汀汀，1

17、次次8mgg，1日日3次，急性者者连续33d，慢慢性者连连续144d。结结果总有有效率为为86.320。 33.2过过敏性鼻鼻炎 国国内报道道，华东东医院对对20例例过敏性性鼻炎患患者(男男性122例，女女性8例例)应用用美喹他他嗪口服服，1次次5mgg，1日日2次，连续77d，进进行门诊诊随访，然后再再继续口口服7dd。结果果显效88例，有有效111例，无无效1例例，总有有效率为为95211。 32例例患有长长期过敏敏性鼻炎炎的患者者也使用用依美斯斯汀酯进进行评价价，口服服2mgg，1日日2次，中等好好转的至至少达到到43.3，轻微改改善的至至少达到到83.3。仅有33例出现现瞌睡、乏力、腹

18、泻、皮疹及及瘙痒等等不良反反应。 另一项项临床研研究证实实，依巴巴斯汀对对减轻过过敏性鼻鼻炎者的的喷嚏、流鼻涕涕或眼痒痒等症状状的疗效效优于氯氯雷他定定，5665例患患者分成成3组，分别口口服依巴巴斯汀11日100或200mg、氯雷他他定1日日10mmg或安安慰剂，连续44周。结结果有效效率分别别为422.5、366.3或122222。 3.3过敏敏性眼炎炎 奥帕帕他定为为第1个个治疗过过敏性眼眼炎的药药物，能能抑制乳乳头细胞胞脱粒。2788 例受受试者，使用00.1液体滴滴入眼结结膜，11日2次次，在消消除因过过敏而致致的眼红红肿、瘙瘙痒等症症状显著著优于安安慰剂23。 33.4过过敏性皮皮

19、肤病 济南军军区总医医院选择择7255例门诊诊过敏性性皮肤病病(包括括湿疹、荨麻疹疹、玫瑰瑰糠疹、药疹、夏季皮皮炎、接接触性皮皮炎)患患者，随随机分成成4组，其中1195例例涂敷复复方氯马马斯汀霜霜剂；1177例例涂敷00.1氯马斯斯汀霜剂剂；1778例涂涂敷0.05氟美松松霜剂；1755例涂敷敷皮炎平平霜剂；均1日日3次，连续77d，如如不足77d而痊痊愈者可可停药。结果44组的痊痊愈率和和总有效效率分别别为744.3和977.4、433.5和900.4、444.4和844.3、288.0和822.8；复方方氯马斯斯汀霜剂剂的治愈愈率显著著高于后后3组(p00.055) 24。 33.5花花

20、粉过敏敏 国外外报道，一项双双盲研究究中，对对接触豚豚草花粉粉并产生生过敏的的受试者者分别给给予非索索那丁11次600或1220mgg，或给给予安慰慰剂。结结果鼻炎炎有效缓缓解的，60mmg组的的33例例中有227例(82)，1120mmg组的的33例例中为228例(85)，安安慰剂组组的333例中为为21例例(644)。在用非非索那丁丁治疗的的两组病病人中临临床症状状缓解所所需的平平均时间间为600minn，而安安慰剂组组则为1100mmin。在一项项为期114d的的试验中中，5888例患患季节变变应性鼻鼻炎的病病人分别别接受非非索那丁丁1次440mgg、600mg或或1200mg，1日22

21、次或安安慰剂，使用非非索那丁丁治疗的的各组症症状评分分较低，首剂后后133h就出出现症状状缓解。另一项项为期114d的的研究，5700例因对对豚草过过敏而患患季节变变应性鼻鼻炎的病病人接受受非索那那丁600mg、1200mg或或2400mg，1日22次与安安慰剂组组相比较较，其症症状缓解解则更为为明显25。 33.5支支气管哮哮喘 国国外报道道，399例患有有支气管管哮喘的的成人口口服依美美斯汀酯酯，临床床效果症症状中等等好转的的达555.3，轻微微改善的的至少达达73.7，有2例例出现心心动过速速和排痰痰困难副副作用。另罗拉拉他定对对12例例哮喘患患者由组组胺引起起的支气气管收缩缩有保护护作

22、用，显著减减轻吸入入变应原原引起的的早、晚晚期气道道反应11。 44 第22代H11受体体体拮抗剂剂的心脏脏毒性 在过量量(甚至至正常推推荐剂量量)、低低血钾、肝脏代代偿功能能不全或或同时并并用肝酶酶P4550抑制制剂药物物(如酮酮康唑、伊曲康康唑、红红霉素、醋酸竹竹桃霉素素、克拉拉霉素、环丙沙沙星、西西米替丁丁等)的的条件下下，第22代H11受体拮拮抗剂的的特非那那丁和阿阿司咪唑唑可能抑抑制心脏脏钾离子子慢通道道，有引引起尖端端扭转型型室速或或Q-TT间期延延长的危危险。国国外在动动物模型型中比较较了第22代H11受体抗抗剂所致致心律不不齐的作作用，第第2代HH1受体体拮抗剂剂经静脉脉给药后

23、后进行EECG的的心血管管参数（血压、心率）的测量量。寻求求可产生生严重和和明显的的Q-TT间期延延长的最最低剂量量，从中中证实特特非那丁丁、阿司司咪唑和和依巴斯斯汀可发发生明显显的剂量量依赖QQ-T间间期延长长266。国国内于119899年报道道首例应应用特非非那丁的的妇女同同时并用用酮康唑唑而出现现严重的的心脏反反应，即即尖端扭扭转型室室速(TTorssadee dee Poointtes)277，迄迄今国内内又有55例(女女性)导导致心血血管毒性性的报道道，其中中含完全全右束支支传导阻阻滞1例例；阵发发性室性性心动过过速2例例；尖端端扭转型型室速22例228330。 5 H11受体拮拮抗剂的的合理应应用 (1)注注意对特特殊人群群的应用用：对过过敏症状状以清晨晨为重者者可选用用长效的的拮抗剂剂于睡前前服用，既可解解除症状状，又避避免产生生其他不不良反应应。 (2)注注意给药药时间：如阿司司咪唑与与食物同同服可降降低本品品的生物物利用度度，为保保证吸收收，宜于于餐前112hh服用。 (33)注意意避免产产生心脏脏毒性：不宜超超量服用用，避免免同时并并用已知知干扰肝肝脏药酶酶代谢的的