2022铜绿假单胞菌下呼吸道感染的治疗（全文）

1、2022铜绿假单胞菌下呼吸道感染的治疗(全文)摘要铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa , PA )所致的下呼吸道感染 的治疗难点在于其易形成生物被膜和耐药。本文探讨了 PA治疗中三方面 的问题：(1)PA肺炎、支气管扩张症合并PA感染等急、慢性PA感染的 治疗目标和策略；(2)基于抗菌活性和药代动力学特性优化抗菌药物的选 择及其合理使用；(3)气道廓清、抗生物被膜等非抗菌治疗。铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa ,PA )是下呼吸道感染(lower respiratory tract infections , LRTI)的重要且常见的革兰阴性病原

2、体之 -,可引起重度医院获得性感染(尤其是对于免疫功能受损患者)，常对 抗菌药物耐药而使治疗方案的选择更为复杂，并且伴有高病死率。PA所 致LRTI的治疗有其特殊之处,具体表现在以下3个方面。一、PA LRTI的疾病谱广泛，治疗目标各有不同LRTI是指传导性气道的感染，如急性气管-支气管炎、慢性支气管炎或慢 性阻塞性肺疾病(简称慢阻肺)急性加重、细支气管炎、支气管扩症(简 称支扩症)和肺囊性纤维化(cystic fibrosis , CF )继发感染等；广义的 LRTI还包括肺实质感染(指具有气体交换功能的呼吸单位的感染，如肺炎)和胸腔感染。PA可导致所有上述类型的LRTIO根据PA对机体影响

3、的持续时间，可以分为急性PA LRTI和慢性PA LRTI0 急性PA LRTI的类型主要有肺炎和基础肺病的急性加重期,前者包括医院 获得性肺炎（hospital acquired pneumonia , HAP 呼吸机相关肺炎 （ventilator-associated pneumonia , VAP ）、社 区获得性肺炎 （community acquired pneumonia , CAP 免疫抑制患者肺炎、急性肺脓肿、脓胸等，后者主要包括慢阻肺急性加重、支扩症急性期、CF急 性感染期等。正如中国铜绿假单胞菌下呼吸道感染诊治专家共识（2022 年版）（简称2022版共识）1 中所指出的

4、,对于PA引起的急性感染, 治疗目标包括病症和体征缓解或消失，实验室检查基本恢复正常，感染部 位的病原菌清除，后期影像学随访病灶明显消散。主要根据病症、体征以 及与感染相关的外周血C反响蛋白、降钙素原、白细胞和中性粒细胞等实 验室指标显著好转而结束抗菌治疗。值得强调的是，相较于PA根除，症 状改善是急性PA LRTI停用抗菌药物更为重要的指标。一般而言,假设初始 治疗反响好，疗程为78d2, 3,41如果患者处于粒细胞减少等免疫低 下状态、并发血流感染、初始疗效差或有支扩症的肺部结构破坏，可以延 长疗程至1014 5慢性PA LRTI那么是指1年内从下呼吸道标本中别离出PA2次（至少间隔 3个

5、月），并有感染的临床表现。慢性PA LRTI多有局部结构异常的基础, 即为支扩症等结构性肺病合并PA持续感染，随着疾病的进展往往形成生 物被膜和耐药菌感染，从而给治疗带来困难5 因此，对于有支扩症、 慢阻肺等慢性肺部基础疾病的患者，在治疗上更应以整体观念考虑，力争 控制当下病症并降低远期加重风险、延长生命。相应地，根据病程所处阶 段，治疗目标也有不同：（1）对于急性加重期合并PA感染的患者，停药 指标仍参考急性PA感染。（2 ）由于PA 一旦滞留易形成生物被膜，因此 有支扩症、CF等结构性肺病的患者应定期（如每36个月1次）进行痰 培养以早期发现PA感染。在病程中首次别离出PA时，应实施积极的

6、病 原体清除治疗，此时需给予长疗程抗菌治疗，一般为2周的口服或静脉治 疗继以412周的吸入治疗。（3 ）对于中重度支扩症每年急性加重2 3次 的患者或者急性加重对患者健康影响较大时，治疗目标为预防急性加重频 次及严重度，为此可选择长疗程口服大环内酯抗菌药物或周期性吸入抗菌 药物抗PA治疗。假设患者为PA慢性感染，那么优先选择后者6, 7 L二、抗PA抗菌药物的选择以及用法抗菌药物的疗效主要取决于两个因素（1）药物对致病菌的抗菌活性（2 ）药物在感染部位的组织穿透性和滞留时间。因此，在PA LRTI的抗菌治疗中，应选择抗PA活性好、且在肺内有充分浓度的药物。一项评估头抱洛 扎/他嗖巴坦比照基于氨

7、基糖甘类或黏菌素的方案的多中心研究显示，在200 例多重耐药 PA（ multidrug resistant PA , MDR-PA ）或广泛耐药 PA （extremely drug resistant PA , XDR-PA ）患者（重症占 69% ,机械通 气占63% ）中 头抱洛扎/他嘤巴坦组单药治疗高达85%（对照组仅28% ）, 但临床治愈显著高于对照组(OR=2.63 , 95%CI为1.315.30 ),急性肾 损伤的发生风险更低(OR=0.08,95%CI为0.03-0.22 )81该研究结 果说明，如果使用敏感药物且组织浓度充分，即便是重症患者的耐药PA 感染，单药治疗也能

8、取得满意疗效。值得注意的是，为了使药物在感染部 位到达一定浓度并持续足够时间，针对PA的抗菌治疗同样应遵循药代动 力学(pharmacokinetics , PK ) /药效动力学(pharmacodynamics , PD )原那么给予充分的剂量，例如哌拉西林/他嘤巴坦的抗PA方案在肾功 能正常的患者推荐为4.5 g/次，每6小时1次(3 h延长输注)。评估候选药物对致病PA是否敏感的难点在于:(1)在经验性治疗中合理 评估耐药性：依据是当地流行病学数据、患者个体的耐药菌感染危险因素。 特别强调对于轻中症患者，应努力做到防止不必要的广谱和联合抗菌药物 使用。(2)在目标治疗中，判断别离菌是否

9、为治疗的目标菌：即鉴别别离 菌为感染、定植抑或是污染，这在2022版共识中给予了详细阐述，期待 对读者有所帮助。(3)药敏报告的解读：目标治疗的原那么是根据药敏报告 选择敏感药物治疗。但是由于PA耐药机制复杂，适应性耐药机制可能造 成体内-体外的不一致，该现象较多出现于慢性感染和生物被膜感染，因此 应根据基础疾病、抗菌药物应用史、细菌体外药敏和初始针对性治疗结果 进行综合判断。同时，药敏表型有助于推断耐药机制，从而帮助选择抗菌 药物,详见2022版共识的耐药机制局部。(4 )对于目前无法做药敏 测试的药物，其敏感性可以根据耐药监测数据以及药物的抗菌活性特点推 断。例如同为新型酶抑制剂复合制剂，

10、美罗培南/法硼巴坦对于耐碳青霉烯PA ( carbapenem-resistant PA , CRPA )和难治性耐药 PA (difficult-to-treat resistant PA , DTR PA )的活性显著弱于头抱洛扎/他嘤巴坦、头抱他咤/阿维巴坦和亚胺培南-西司他丁/雷利巴坦9 L药物的PK特性是影响其疗效和用法的重要因素，这在LRTI表达在以下几 点：(1 )黏菌素类和氨基糖苗类药物尽管抗PA活性较好，但是静脉给药 时在肺内药物浓度缺乏，因此仅作为联合治疗的一个组成局部。(2 )对于 选择有限的耐药菌感染或者慢性PA感染，黏菌素类和氨基糖苗类药物吸 入给药是提高局部药物浓度

11、的一个有效方法7 0三、非抗菌治疗在PA LRTI照护中的重要作用免疫调节、营养支持、痰液引流等非抗菌措施在LRTI的治疗中起着重要 作用。同时，对于结构性肺病合并PA慢性感染，气道廓清技术(airway clearance techniques , ACT )能有效改善患者生活质量和预后10 , 是治疗的重要组成局部。生物被膜在慢性PA LRTI起着重要作用，因此在这些患者中可尝试针对生 物被膜的治疗。目前临床可使用的策略是大环内酯类药物小剂量长程治疗。 14元环与15元环大环内酯类药物在体外通常并无抗PA活性，但临床研 究显示其有临床获益，机制可能在于其抗炎特性或改变PA表型。在阿奇 霉素等大环内酯类药物小剂量长程治疗的实施中，应注意排查非结核分枝 杆菌感染。此外，有