药物临床应用指导原则2015版课件

1、解读抗菌药物临床应用指导原则（2015版）浙江大学医学院附属邵逸夫医院感染科 俞云松我国面临的耐药问题曾提出“金砖四国”概念的英国经济学家吉姆奥尼尔指出，2016年北京将举办G20峰会，中国应将抗生素耐药感染列入讨论内容。 如果我们不采取相应措施，所有人都将受到抗生素耐药性致死威胁，而这一威胁将使得中国在过去十年取得的经济成就及未来巨大的发展潜力都处于危险之中。全球细菌耐药的严重性“到2050年为止，滥用抗生素导致的感染将会令中国损失20万亿美元，而更加令人震惊的是，这将还会导致每年一百万人口的死亡。到2050年因耐药感染导致的死亡将令全球GDP下降2.0至3.5个百分点，并造成全球范围内每年

2、一千万人口的死亡。中国细菌耐药性监测-CHINET监测（2014年）参加单位上海华山医院上海瑞金医院北京协和医院卫生部北京医院上海儿科医院湖北同济医院广州医学院一附院上海市儿童医院安徽医科大学一附院浙江邵逸夫医院甘肃省人民医院新疆医大一附院昆明医学院一附院中国医大一附院天津医科大学总院四川大学华西医院内蒙古医科大学一附院不动杆菌属对碳青霉烯类的耐药率(CHINET 2005-2014)肺炎克雷伯菌对碳青霉烯类的耐药率(CHINET 2005-2014)定植感染未感染耐药菌患者感染耐药菌患者个体因素：抗生素使用 年龄原发疾病 定植免疫系统 合并疾病医疗机构因素：洗手 手套,隔离衣,口罩的使用 患

3、者/家属对隔离的态度 病房拥挤 定植患者的隔离 护士/患者比率 环境清洁护工的依从 Harris et al. CID 2006:43 (Suppl 2)多重耐药菌流行主要方式（院内感染播撒：定植到感染）年份销售额（百万元）20097978201010368201110442201212377201313172 2009-2013年我国兽用抗菌药制剂销售额2013年, 国内销量排名前几位的抗菌药物种类：氟苯尼考多西环素阿莫西林恩诺沙星粘菌素E杆菌肽锌中国兽药产业发展报告, 2013 年份销售额（百万元）20091042010652011762012115201395 2009-2013年我国进

4、口兽用抗菌药制剂销售额2013年, 销量排名前二位(销售额超千万元) 的进口兽用抗菌药制剂：头孢噻呋晶体注射液(EXCEDE)盐酸头孢噻呋注射液(EFICUR)（引自：中国农大沈建忠教授）抗菌药物的预防性应用非手术患者抗菌药物的预防性应用 预防特定病原菌所致或特定人群可能发生的感染围手术期抗菌药物的预防性应用 主要是预防手术部位感染，包括浅表切口感染、深部切口感染和手术所涉及的器官/腔隙感染侵入性诊疗操作患者抗菌药物的预防应用 根据现有的循证医学证据、国际有关指南推荐和国内专家的意见，对部分常见特殊诊疗操作的预 防用药提出了建议 预防SSI的bundle根据指南预防性使用抗菌药物术前0.51小

5、时使用抗生素24小时内停用抗生素正确选择抗生素品种正确脱毛方法：避免不必要备皮，术前即刻，减少损伤手术期间给患者保暖围术期血糖控制正常水平缩短术前住院时间：手术当天入院比例高强制性向公众报告感染率你会如何处理？ 患者女性，51岁，既往体健，因血尿1天，发现右输尿管结石。住某院，经输尿管钬激光碎石，支架植入。术前及术后2天使用磺苄西林？ 术后第三天，突发畏寒、高热，继而出现血压降低，尿量减少。白细胞明显升高，CRP明显升高，PCT大于30（正常为0.5），同时血糖增高。使用泰能0.5 Q8H？取出支架。 血培养：肺炎克雷伯菌：仅对青霉素、氨苄西林耐药，其余抗菌药物均敏感。 第三天体温正常，CRP

6、明显下降，PCT1.6 诊断是什么？ 你会如何处理？ 术后第四天，又出现畏寒、发热，体温术后第四天38.3，第五天体温39度。白细胞又上升（达1.3万），CRP又上升，PCT没有明显变化。泰能改1.0 Q8H. 如何处理？你会如何处理？ 感染了新的病原体或出现新的感染病原体对抗菌药物敏感性不够，很快出现耐药药物热（如对青霉素是否过敏更容易出现？） 你会如何处理？ 无咳嗽，咽部无充血，肺CT正常 尿常规正常，支架已取 深静脉置管已拔 心脏听诊未闻及杂音（心内膜炎？） 肝区轻叩痛（肝脓肿？） 杨梅舌：念珠菌感染？如何设计抗菌治疗方案？ 泰能改0.5 Q6H 万古霉素或替考拉宁或斯沃 氟康唑针200

7、mg QD不同感染部位的常见感染性病原体口腔消化球菌属消化链球菌属放线菌皮肤软组织金黄色葡萄球菌酿脓链球菌表皮葡萄球菌巴氏杆菌属骨关节金黄色葡萄球菌表皮葡萄球菌链球菌革兰阴性杆菌腹腔大肠埃希菌，变形杆菌属克雷伯菌属肠球菌杆菌属尿道大肠杆菌，变形杆菌属克雷伯菌属肠球菌金黄色葡菌球菌(腐生)上呼吸道肺炎链球菌流感嗜血杆菌酿脓链球菌下呼吸道(社区)肺炎链球菌流感嗜血杆菌肺炎克雷伯菌军团菌支原体，衣原体下呼吸道(院内)肺炎克雷伯菌铜绿假单胞菌肠杆菌属沙雷菌属金黄色葡萄球菌脑膜炎肺炎链球菌脑膜炎奈瑟菌流感嗜血杆菌B组链球菌大肠埃希菌李斯特菌注意特殊修正因子/特别是先期抗菌药物对细菌学的影响2022/9/

8、4Dr.HU Bijie23常见手术围术期抗生素预防性应用的效果 2022/9/4Dr.HU Bijie24常见手术围术期抗生素预防性应用的效果抗菌药物治疗性应用基本原则诊断为细菌性感染者方有指征应用抗菌药物尽早查明感染病原，根据病原种类及药物敏感试验结果选用抗菌药物按照药物的抗菌作用及其体内过程特点选择用药综合患者病情、病原菌种类及抗菌药物特点制订抗菌治疗方案抗菌药物联合应用基本原则关于抗菌药物的合理应用病原菌尚未查明的严重感染，包括免疫缺陷者的严重感染。单一抗菌药物不能控制的严重感染，需氧菌及厌氧菌混合感染，2种及2种以上复数菌感染，以及多重耐药菌或泛耐药菌感染。需长疗程治疗，但病原菌易对

9、某些抗菌药物产生耐药性的感染，如某些侵袭性真菌病；或病原菌含有不同生长特点的菌群，需要应用不同抗菌机制的药物联合使用，如结核和非结核分枝杆菌。毒性较大的抗菌药物，联合用药时剂量可适当减少，但需有临床资料证明其同样有效。如两性霉素B和氟胞嘧啶联合治疗隐球菌脑膜炎时，前者的剂量可适当减少，以减少其毒性反应。病人是否发热？感染性疾病非感染性疾病病毒细菌结核真菌寄生虫GG疗效好疗效不好停药或降阶梯调 整根据耐药状况、病情严重程度经验性治疗取相应标本进行病原学检测根据检测结果调整抗生素Yes发热的定义： 人体正常体温范围： 19世纪，Carl Reinhoid August Wunderlich对250

10、00人进行了近100万次的腋温测量 平均体温37.0 ，波动范围36.237.5早晨6点最低，午后46点最高 发热的定义: 当机体在致热源作用下或各种原因引起体温调节中枢的功能障碍时，体温升高超出正常范围，称为发热（Fever） 口温高于37.3，肛温高于37.6，或一日体温变动超过1.2 病史是关键有一病人反复发热5年伴肝脾明显肿大 追问病史：5年前的工作：养奶牛10年全科病人发热近2月，从余杭转来追问病史：卖羊肉串的在越南做生意，近1周畏寒、高热白细胞正常，CRP增高全面的体检是重要手段患者，女性，82岁，发热1月余，白细胞 2.0*10E9/L,使用多种抗菌药物疗效不佳体检左颈部蚕豆大淋

11、巴结，活检报告：淋巴瘤患者，男性，57岁，发热半月余，使用抗菌药物疗效不佳，白细胞正常追问病史：有时视物：双影；颈部可疑抵抗腰穿：结核性脑膜炎患者37岁，反复发热4月余，查体发现：心脏杂音非特异性感染相关实验室指标CBC: 白细胞计数+分类体液白(有核)细胞计数+分类NAP积分ESRCRPPCTADAIL-6. CRP是急性炎症活动度指标 与感染严重程度有一定相关性（1）CRP值为10-50 mg/L表示轻度炎症 （2）CRP值升为100 mg/L左右表示较严重的疾病 （3）CRP值大于100 mg/L，炎症活动明显，细菌感染严重 CRP的测定，可用来对下列情况治疗监测： （1） 在许多急性感

12、染时，作为最有效使用抗菌药物治疗的依据。 （2） 在高危病人缺少微生物学诊断时，进行抗菌药物治疗。 （3） 在CRP下降至正常时，中断抗菌药物治疗。降钙素原 PCT血清降钙素(CT)的前肽物质分子量：14.5 kDa由116个氨基酸组成的糖蛋白质无激素活性11号染色体上的单拷贝基因转录甲状腺滤泡细胞降钙素原前体内源多肽酶降钙素原 PCT分解细胞内特殊蛋白酶降钙素正常情况下Jin M, Khan A I. Procalcitonin: uses in the clinical laboratory for the diagnosis of sepsisJ. Lab Medicine, 2010,

13、 41(3): 173-177.前降钙素原，由116个氨基酸组成降钙素编码前降钙素原的基因CALC-1的转录是组织特异性的。无感染发生时，在非神经内分泌组织中表达被抑制，仅在甲状腺C细胞中表达；而感染发生时，非神经内分泌组织中CALC-1基因转录增多PCT的临床使用(ICU)*德国脓毒症学会指导方针PCT 2 ng/ml 表明脓毒症或者非常有可能升级为败血性休克 PCT参考范围（ng/mL） 全身性细菌感染 升级到重度脓毒症和/或败血性休克 临床评估 不可能 低风险 确定低PCT值6-24小时后可能 较有可能 非常有可能 中度风险 高风险 非常高的风险 在6-24小时后監测PCT，然后是每日監

14、测在6-24小时后監测PCT，然后是每日監测每日監测PCTPCT is a better marker of sepsis than CRP. The course of PCT shows a closer correlation than that of CRP with the severity of infection and organ dysfunction.A total of 800 patient days were classified into the four categories:negative, systemic inflammatory response syn

15、drome, localized infection, and sepsis group (sepsis, severe sepsis, or septic shock)The median plasma PCT concentrations in noninfected and localized-infection patient days were 0.4 and 1.4 ng/mL (p .0001); the median CRP plasma concentrations were 79.9 and 85.3 mg/L (p =.08). The area under the re

16、ceiver operating characteristic curve was 0.756 for PCT (95% confidence interval CI, 0.675-0.836), compared with 0.580 for CRP (95% CI, 0.488-0.672) (p .01). The median plasma PCT concentrations in nonseptic (systemic inflammatory response syndrome) and septic (sepsis, severe sepsis, or septic shock

17、) patient days were 0.4 and 3.65 ng/mL (p .0001), whereas those for CRP were 79.9 and 115.6 mg/L (p .0001). The area under the receiver operating characteristic curve was 0.925 for PCT (95% CI, 0.899-0.952), compared with 0.677 for CRP (95% CI, 0.622-0.733) (p .0001)Luzzani A, Comparison of procalci

18、tonin and C-reactive protein as markers of sepsis.Crit Care Med. 2003 Jun;31(6):1737-41.Significantly higher PCT levels could differentiate G- sepsis from G+ and fungemia. In contrast to CRP, PCT is a good discriminative biomarker in different bloodstream infections.One hundred and sixty-six septic

19、patients with positive blood cultures were examined on C-reactive protein (CRP) and PCT on the same date of blood culture evaluation. The median (interquartile range, IQR) of CRP and PCT in G+, G-, and fungal cohorts and comparison of measured values between groups were made using the Kruskal-Wallis

20、 test with subsequent Bonferronis corrections, with p 0.05. In 83/166 (50 %) of blood cultures, G+ microbes, 78/166 (47 %) G- rods, and 5/166 (3 %) fungi were detected. PCT concentrations (ng/ml) were significantly higher in G- compared to other cohorts: 8.90 (1.88; 32.60) in G-, 0.73 (0.22; 3.40) i

21、n G+, and 0.58 (0.35; 0.73) in fungi (p 0.00001). CRP concentrations did not differ significantly in groups. 感染病科2014年30例血培养阳性患者PCT、CRP检测结果细菌PCT ng/mlCRP mg/LG-4.08(0.2;15)81.86(23.1;247.6)G+1.34(0.05;8.6)68.18(11.3;225.9)F1.5(0.05-4.1)25.73(2.9;46.3)2013.7-2014.10我院血培养为大肠埃希菌或肺炎克雷伯菌患者42例腹腔镜下阑尾切除术后ER

22、CP术后胆总管结石感染（PCT5.9ng/ml）CRP 2014年我科出院诊断为非感染性疾病患者43例（以发热待查入院）入院时炎症指标范围均值PCT(ng/ml)14073.643例非感染性疾病患者炎症指标情况不同的标志物的动力学变化Reinhart K, et al. Crit Care Clin 2006;22;503-519PCT快速、高特异性的增长 在脓毒症情况下，3-6小时即可检测到其水平的增长快速衰减 半衰期约20-24 小时,可以快速反映治疗效果CRP价值 半衰期为19小时 CRP值的升高滞后炎症活动变化12小时左右 抗感染治疗的种类经验性治疗：根据病史、症状、体征及实验室检查，

23、得出初步诊断，评估可能病原体和耐药性后，病情评估后使用抗菌药物。目标治疗：感染部位、病原菌及药敏已明确，针对性地使用抗菌药物。 尽一切可能将经验治疗转为目标治疗如何保证选择恰当的抗菌药物？1、是否是感染？感染部位？2、最可能的病原菌？3、病原菌的耐药性如何？4、感染的严重程度？5、抗菌药物的PK/PD及不良反应？(分层治疗、个体化治疗)正确诊断是合理抗感染治疗的前提感染的诊断 感染部位的诊断 临床症状、体征 客观炎症指标 病原体的评估与证实 各类感染的特征实验室结果的获得 耐药性的评估与证实危险因素评估药敏谱（MIC）及耐药机制 感染严重程度的评估 重症感染与轻中度感染 临床症状、体征 客观炎

24、症指标 IDSA或专业学会指南 患者，男性，65岁，浙江义乌人，退休工人，于2015.9.24收住我院。主诉：反复发热1月余1月余前患者无明显诱因下出现全身发冷，伴有寒战，乏力，感头部胀痛，不剧能忍，无盗汗，无咽痛，无鼻塞流涕，无咳嗽咳痰，无胸闷气促，无恶心呕吐，无尿频尿急尿痛，无腹痛腹泻，无全身关节疼痛，无淤血瘀斑，于当地诊所测量体温38；1月前患者就诊于余姚市第四人民医院，予查“CBC：WBC 5.6*109/L，NE% 57.9%。CRP 1.0mg/L；胸片示：支气管炎伴左肺感染”，考虑肺部感染，予“头孢西丁0.5g+甲磺酸左氧氟沙星0.2g静滴 每天一次”抗感染，同时予地塞米松治疗6

25、天后，体温可降至正常。体温降至正常后患者头痛症状可缓解，但多于午后体温复升，体温波动在37.4左右。22天前患者就诊于余姚市人民医院，查“CT示：两肺散在感染灶，左肺陈旧性结核灶”，诊断为：发热待查：肺炎？肺结核？，予“哌拉西林钠舒巴坦钠针5g静滴每天两次”抗感染，住院期间查T细胞检测定性阳性 ，定量144.30pg/ml，抗结核抗体 弱阳性，辅以“异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇”四联抗结核治疗，治疗9天后仍时有发热，多在午后体温逐渐上升，最高体温曾达38.6，仍感头痛、乏力明显，其后改予中药治疗12天后，患者体温仍有反复，体温波动在37.3左右。自病以来，神清，精神欠佳，胃纳欠佳，睡眠一

26、般，大、小便无殊，体重减轻5kg。患者40余年前曾患“肺结核”，药物治愈，其后未复查。查体无明显阳性体征。我院血常规示：白细胞5.3*10E9/L,NE% 64.6%,L% 21.4%；CRP 0.2mg/L; PCT39C ）病情重 粒细胞减少或缺乏比白细胞高病情重 血小板减少 CRP，PCT值 升高程度重症感染需要及时有效治疗Delay in treatment (hours) from hypotension onset to effective antimicrobial therapySurvivial (%)Each hour of delay carries 7.6% reduc

27、tion in survivalKumar et al. Crit Care Med 2006; 34:1589-1596.2154 patients with septic shock78.9% got effective antimicrobial therapyPSI评分同样可根据患者病情以选择适当的治疗场所PSI评分患者特征得分年龄 男性年龄-10 女性年龄+10肿瘤+30肝脏疾病+20充血性心力衰竭+10脑血管疾病+10肾脏疾病+10精神状态改变+20呼吸频率30 次/分+20收缩压90mmHg+20体温低于35度或高于40度+15心率125次/分+10PSI评分患者特征得分PH30

28、mg/dl +20钠130 mEq/+20葡萄糖250mg/dl+10红细胞压积30%+10PaO2 60 mmHg 或 O2 饱和度 90% +10胸膜渗出液+10危险I期年龄50岁，无左侧表格所列体征危险因素评估否是得分130V期门诊治疗观察24小时住院治疗，评估疾病严重程度POLVERINO E et al. Minerva Anestesiol 2011;77:196-11 合理评估感染患者病情，选择恰当治疗场所(以CAP为例)Crit Care Med, 2013; 41(2): 580-6372012严重脓毒血症和感染性休克指南 2004，2008年指南基础上修订脓毒症指南病情严重

29、程度分级sepsis：感染（确诊或拟诊）存在且合并全身感染表现severe sepsis：sepsis+继发于感染的急性器官功能不全或组织低灌注septic shock：severe sepsis+液体复苏不能改善的持续低血压81Sepsis诊断依据一般变量体温38.3或90气急精神状态改变显著浮肿或液体正平衡（20ml/kg/24h）无糖尿病病人高血糖（7.7mmol/l）炎症变量WBC增多或减少（12000/ul或10%CRP2倍以上PCT2倍以上血流动力学变量低动脉压：SBP90mmHg，MAP40mmHg器官功能障碍变量低氧血症PaO2/FiO2300急性少尿（2h液体复苏后尿量44.

30、2umol/l凝血功能异常（INR1.5或APTT60s肠梗阻（无肠鸣音）血小板减少（70umol/L）组织灌注变量高乳酸血症（1mmol/L）毛细血管再灌注下降Crit Care Med. 2013 Feb;41(2):580-637. Severe sepsis定义：sepsis导致的组织低灌注或器官功能障碍（以下任一条由感染导致）Sepsis导致的低血压：SBP90mmHg，MAP40mmHg乳酸升高少尿：2h液体复苏后尿量0.5ml/kg/h急性肺损伤（无肺炎）： PaO2/FiO2250急性肺损伤（肺炎）： PaO2/FiO2176.8umol/lTB34.2umol/L血小板1.5

31、83重症脓毒症及脓毒性休克severe sepsis：sepsis+继发于感染的急性器官功能不全或组织低灌注septic shock：severe sepsis+液体复苏不能改善的持续低血压Crit Care Med, 2013; 41(2): 580-637InfectionParasiteVirusFungusBacteriaTraumaBurnsSepsisSIRSSevereSepsisSevereSIRSAdapted from SCCM ACCP Consensus GuidelinesshockBSI合适的抗菌药物选择Matches antibiotic sensitivitie

32、s of the organism to the antibiotic used（所选的抗菌药物对病原菌敏感）正确的时机、剂量和给药途径- 确保感染部位达到有效浓度Choose an appropriate initial antibiotic therapy (起始治疗恰当）Use optimal dosing (PD profiling) （合适的剂量，PK/PD）-MICSelect correct route of administration to ensure antibiotic penetration at site of infection （合适给药途径）ATS/IDSA

33、Guidelines. Am J Respir Crit Care Med. 2005;171:388-416.恰当的初始抗感染治疗PK / PD parameters（g/mL）CmaxMICTime above MICBCMIC升高：时间依赖性抗菌药物： TMIC明显缩短浓度依赖性抗菌药物： Cmax/MIC明显降低产ESBLs菌株血行感染：不同抗菌药物经验性治疗疗效比较Clinical Infectious Diseases 2003; 39:317碳青霉烯类抗生素产ESBLs菌株血行感染：不同抗菌药物经验性治疗疗效比较不同抗菌药物治疗方案30天病死率比较 ：Thirty-day mortality rates碳青霉烯类 12.9% (8 of 62)头孢菌素 26.9% (7 of 26)氨基糖苷类26.9% (7 of 26)选择碳青霉烯类抗生素作为产ES