原料药与中间体的质量检测技术

1、Contents4Chemical structure & feature123IdentificationDetection of specific impurities Assay第一页，共二十六页。第一节 水杨酸类1阿司匹林 aspirin2对氨基水杨酸钠 PAS-Na3双水杨酯 salsalate4贝诺酯 benorilate水杨酸 SA salicylic acid第二页，共二十六页。结 构 式阿司匹林aspirin对氨基水杨酸钠PAS-Na双水杨酯salsalate贝诺酯benorilate 第三页，共二十六页。1. 苯甲酸钠 sodium benzoate2. 甲芬那酸 mefe

2、namic acid3. 羟苯乙酯 ethylparoben4. 丙磺舒 probenecid第二节 苯甲酸类苯甲酸 benzoic acid第四页，共二十六页。结 构 式羟苯乙酯ethylparoben甲芬那酸 mefenamic acid苯甲酸钠sodium benzoate丙磺舒 probenecid第五页，共二十六页。第三节 其他芳酸类12氯贝丁酯 clofibrate布洛芬 ibuprofen 其他芳酸类第六页，共二十六页。结 构 式氯贝丁酯clofibrate布洛芬ibuprofen第七页，共二十六页。特 点1234均有苯环、羧酸或其酯水杨酸类和苯甲酸类结构中的羧基 直接与苯环相连

3、除了酸性基团外，各自具有本身的 官能团分子中苯环、羧酸和取代基的相互 影响，使芳酸的酸性强度各有不同第八页，共二十六页。紫堇色赭色米黄色pH5.06.0T.S.FeCl3pH46中性溶液三氯化铁反响鉴 别第九页，共二十六页。布洛芬第十页，共二十六页。重氮化偶合反响 具体方法见芳香胺类药物的鉴别氧化反响异羟肟酸铁反响甲芬那酸H2SO4深蓝色黄色并产生绿色荧光第十一页，共二十六页。Fe/3紫色第十二页，共二十六页。水解产物的反响分解产物的反响UV特征吸收IR吸收光谱第十三页，共二十六页。特殊杂质的由来与方法检查Acetyl Salicylic Acid副产物SAASAAspirin生产工艺第十四页

4、，共二十六页。 SA炽灼残渣苯酚易碳化物溶液的澄清度重金属AspirinAspirin第十五页，共二十六页。PAS-Na间氨基酚Ch.P 样品3.0g用乙醚提取，参加H2O，用HCl滴定液0.02mol/L)滴定，生成杂质HCl转溶入H2O相，甲基橙指示剂。滴定液不得过0.30mlUSP HPLC法 C18 NaH2PO4(0.05mol/L)-Na2HPO4(0.05mol/L)-CH3OH(含氢氧化四丁基铵1.9g)(425：425：150)254nm检测内标：磺胺 第十六页，共二十六页。 供试品自身对照法BP1998反相TLC 上下浓度比照法 取羟苯乙酯丙酮液1.0%和0.01%，2ul

5、，254nm查荧光，前一个任何第二个斑点的大小和强度不应超过后一个。 羟苯乙酯供试品对照品第十七页，共二十六页。氯贝丁酯对氯酚0.0025%挥发性杂质0.5%GC法5%SE-30 2m160， N2FID 杂质以归一化法求得第十八页，共二十六页。含量测定酸碱滴定法 Acid-base titration method 以ASA及其制剂为例苯甲酸pKa 4.20 水杨酸pKa 2.98酸性较强羧酸邻位-OH，吸电子基团，使酸性增加；并有氢键，更增加了其极性因此，可采取直接滴定法第十九页，共二十六页。直接滴定法pKa 36 的药物溶于中性醇,可直接用NaOH滴定pKa 69 的药物要用非水溶液滴定

6、法中性乙醇：对指示剂(酚酞)而言为中性， 可消除滴定误差乙醇作用：溶解ASA；防止ASA在水溶 液中滴定过程易水解本法特点：简单注意点：假设SA不合格，不宜采用本法Aspirin 丙磺舒(Ch.P. BP. JP等) 苯甲酸(Ch.P等)均采用本法第二十页，共二十六页。水解后剩余滴定法 Residual titration after hydrolysisUSP23方法：取本品约1.5g，精密称定，准确加NaOH液(0.5mol/L)50.0ml，水浴上煮沸15min，放冷，以酚酞为指示剂，用H2SO4液(0.25mol/L)滴定剩余的NaOH，并将滴定结果用空白试验校正。每1ml的NaOH液

7、(0.5ml/L)相当于45.04mg的C9H9O4第二十一页，共二十六页。两步滴定法 Two-step titration用于Aspirin片测定片剂中有稳定剂水解产物水杨酸SAHAc枸橼酸Citric acid酒石酸Trataric acid为了防止这些酸类的干扰，采用两步滴定法第二十二页，共二十六页。第二步第一步：NaOH滴定所有的酸：ASA，CA，TA，SA，HAc第二十三页，共二十六页。双相滴定法 Titrimetry in two phases Ch.P 2005用于苯甲酸钠的测定 苯甲酸钠为芳酸碱金属盐，易溶于水；苯甲酸不溶于水，不利于终点的正确判断 因此，利用苯甲酸能溶于有机溶

8、剂的性质，采用双相滴定法HCl乙醚(苯甲酸)H2O(苯甲酸钠)0.5mol/L25ml1.5g50ml2d甲基橙 橙红色第二十四页，共二十六页。柱分配色谱-紫外分光光度法 Column Partition Chromatogr. ASA capsule 等制剂除用上述两步滴定法外，最好用色谱法，可以别离酸性杂质和辅料以及稳定剂等，经别离后同时测定ASA与SA 如USP用柱分配色谱-UV测定ASA Capsule第二十五页，共二十六页。内容总结Contents。水杨酸类和苯甲酸类结构中的羧基。T.S.。甲芬那酸H2SO4深蓝色。用HCl滴定液0.02mol/L)滴定，生成。(425：425：150)。供试品