临床试验中的不良事件应如何处理

1、临床试验中不良事件应怎样处理汇报人：时间：3月第1页第三章严重不良事件处理标准第二章不良事件/严重不良事件搜集统计及描述第一章不良事件定义0103CONTENTS目 录02第2页不良事件（Adverse Event，AE）：指病人或临床试验受试者接收一个药品后出现不良医学事件，但并不一定与治疗有因果关系。不良事件定义有 3 个关键点：（1）不良事件是不良医学事件，即需要判定为“不良”，而且是“医学事件”；（2）不良事件发生在给予试验用药品之后，但临床试验中关注广泛安全性信息，通常签署知情同意书后即需要开始搜集不良医学事件；（3）不良事件不一定与试验药品相关系，即不良事件与药品不良反应（adve

2、rse drug reaction，ADR）在概念上有区分第一章 不良事件定义第3页严重不良事件（Serious Adverse Event，SAE）：当不良事件符合以下标准中任意一项或者多项时，判断为严重不良事件：（1） 造成死亡：当一个事件结果为“死亡”，则可明确作为严重不良事件进行统计和汇报；（2）危及生命：在此是指在发生不良事件时患者已经处于死亡危险中，并不是指假设该不良事件假如更严重可能造成死亡；（3）造成住院或住院时间延长：需明确造成该情况原因是因为不良事件所致，而非因择期手术非医疗原因等造成入院；（4）造成永久或显著残疾或功效障碍；（5）后代先天异常或致畸：受试者后代存在先天异常

3、和畸形等；（6）其它主要医学事件：这些不良事件可能没有立刻威胁生命或者造成死亡，但可能危害患者或者可能造成需要干预性办法来预防上述结果发生，需要基于医学科学判断来决定第一章 不良事件定义第4页在不良事件和严重不良事件搜集与评价过程中，需要明确不良事件名称对事件进行描述确定事件起止时间，判断事件严重程度以及进行评价等不良事件名称确实定：不良事件名称应该是医学术语，应优先使用医学诊疗如无法明确诊疗，则使用症状/体征当后期诊疗明确时，对统计进行更新，以诊疗取代之前症状/体征在确定不良事件名称时，应确保每个不良事件名称由单一事件组成，一个诊疗体 征/症状就是一个不良事件。所以，当受试者出现“上吐下泻”

4、症状，统计其不良事件名称时，应统计为两个不良事件，如（1）腹泻和（2）呕吐，不应将两个症状统计为一个“腹泻和呕吐”第二章 不良事件/严重不良事件搜集统计及描述第5页不良事件开始时间：不一样研究方案对不良事件发生时间界定可能不一样在研究开始前，与申办方沟通，确保了解申办方判断标准有研究以不良事件“疾病诊疗时间”为准，但以“出现症状时间”作为不良事件开始时间更多见从安全性评价保守标准出发，以“出现症状时间”作为开始时间更不易遗漏安全信息或低估安全隐患依据以上原理，由不良事件进展为严重不良事件者，其严重不良事件发生时间能够从不良事件发生时间开始计算，也有研究以不良事件升级为严重不良事件日期开始作为严

5、重不良事件发生时间，时间判断标准应该在方案中统计清楚第二章 不良事件/严重不良事件搜集统计及描述第6页不良事件随访：应依据不良事件严重程度诊疗常规和试验方案要求来确定随访频次假如此次访视未结束不良事件，应在下次访视时再次问询及统计；如有合并用药，应搜集并统计；如在当地医院进行诊治者，应尽可能搜集当地医院处理统计和用药信息详细要求应符合所在医疗机构相关 SOP 要求不良事件结束时间：应以不良事件痊愈状态稳定得到合了解释受试者失访作为不良事件结束时间。时间应尽可能准确到年月日，如信息搜集不全，也应详细到年月如受试者死亡时，未搜集到结束时间且并非造成死亡直接原因不良事件依然连续，则该不良事件结束时间

6、应空缺，状态为“连续”如判断为造成“死亡”直接或主要原因不良事件，结束时间为受试者死亡时间第二章 不良事件/严重不良事件搜集统计及描述第7页不良事件转归：事件结果可有以下状态：已恢复/痊愈；连续；未恢复/未痊愈；恢复/痊愈有后遗症；死亡；未知不良事件合并用药：用于治疗不良事件合并用药应在原始病历中表达，药品名称和使用情况需统计清楚（如起止时间剂量给药路径用药频次），提议注明该合并用药是用于治疗某个特定不良事件/严重不良事件；如其它情况合并用药，如临床常规诊疗辅助需要，则用途记为“临床常规用”，以明确和区分。不良事件严重程度：不良事件分级标准应依据试验方案所附标准，惯用有 WHO，NCI CTC

7、 AE或专业特定标准等普通分为：轻中重或 NCI CTC 1-5 级第二章 不良事件/严重不良事件搜集统计及描述第8页不良事件/严重不良事件统计与描述：统计和描述不良事件信息最少应包含六要素：名称起始时间终止时间或结局严重程度相关性合并用药统计和描述严重不良事件应遵照标准：（1）完整性：在原始病历描述中，应包含但不限于试验和患者基本信息试验药品使用情况、不良事件发生情况，针对不良事件采取治疗办法，对试验药品采取办法，不良事件结局，因果关系判断及依据合并用药等；（2）一致性：在严重不良事件汇报表中，除按表格要求填写外，鉴于隐私保护，不可出现受试者身份识别信息，其余内容应与原始病历统计相一致；（3

8、）易读性：对于医学术语等应尽可能防止使用缩写，降低歧义。第二章 不良事件/严重不良事件搜集统计及描述第9页不良事件/严重不良事件因果关系（Causality）判断：因果关系判断应由授权临床医生完成，除做出是否与研究药品有因果关系判断外，还需尽可能说明判断依据 当事件程度加重或组成严重不良事件时，主要研究者或帮助研究者应负担因果关系判断主要职责，并在医疗统计中表达工作，必要时组织相关专业医护人员会诊、判断判断不良事件是否与药品有因果关系，可从以下几点考虑：（1）与用药是否有先后关系?（2）所出现症状体征是否可由此药品本身作用机理或代谢成份作用引发?（3）减量或停药后，症状/体征是否减轻好转?（4

9、）再次用药后，症状/体征是否复现或加重? （5）类似情况是否已经有国内外文件报道? （6）能否用患者伴随疾病或其它原因解释?第二章 不良事件/严重不良事件搜集统计及描述第10页因果关系判断标准：5 条不良反应分析内容（并参考表1）（1）用药与不良反应出现有没有合理时间次序；（2）反应是否符合该药品已知不良反应类型；（3）停药或减量后反应减轻或消失；（4）再次使用可疑药品后是否再次出现一样反应；（5）反应是否可用合并药品作用患者病情进展或其它治疗办法等解释第二章 不良事件/严重不良事件搜集统计及描述第11页 第二章 不良事件/严重不良事件搜集统计及描述第12页因果关系判断结果：为确保判断结果客观

10、性，给予研究者充分判断空间，提议在创新药品临床试验中尽可能采取七分法或五分法 （1）七分法：必定很可能可能可疑不相关待评价无法评价/判断（2）五分法：必定相关很可能相关可能相关可能无关不相关第二章 不良事件/严重不良事件搜集统计及描述第13页严重不良事件处理标准：当一个严重不良事件发生时，通常处理标准以下：（1）首先应确保受试者得到及时适当临床诊治；（2）其次主动搜集相关资料，比如医疗统计和检验结果，方便准确和及时填写严重不良事件汇报，并向相关部门上报；（3）确保汇报与原始统计CRF 以及其它试验统计一致确保严重不良事件起止日期和主要事件描述与CRF 和其它试验文件一致合并用药统计，如药品名称

11、和使用（起止日期剂量路径频次）描述，也应是一致；（4）即使信息可能不完整或者不确定也不要延迟提交汇报，当取得更多信息时，能够随访汇报方式进行补充或修订，应连续搜集和统计相关信息直到汇报期结束第三章 严重不良事件处理标准第14页不良事件/严重不良事件随访时限：不良事件/严重不良事件搜集和随访应首先遵照研究方案要求，申办者需要依照法规要求制订其随访详细时间及内容要求研究者是不良事件/严重不良事件搜集随访第一责任人，应随访至事件结束状态稳定得到合了解释失访或死亡；应依据申办方要求及时提供随访信息，而申办方在搜集汇报不良事件/严重不良事件和管理安全信息数据库等方面也是主要责任方第三章 严重不良事件处理

12、标准第15页不良事件/严重不良事件搜集起点：从不良事件/严重不良事件定义而言，使用试验药品之后发生不良医学事件才称之为“不良事件/严重不良事件”但基于临床试验“安全信息”搜集目标而言，一旦签署知情同意书后发生不良医学事件均应被搜集统计第三章 严重不良事件处理标准第16页不良事件/严重不良事件随访终点：研究期间每个不良事件/严重不良事件均要进行跟踪随访（1）以监测安全性为目标治疗后随访期连续时间，应基于研究药品已知药代动力学和药效学特征；（2）在缺乏明确迟发性毒性或安全性推测情况下，对于起效快速和消除半衰期相对较短药品，通常推荐随访期至最终一次给药后最少五个半衰期；（3）对于半衰期尤其长或伴有已知或可疑迟发性毒性药品，应确保有更长治疗后观察期第三章 严重不良事件处理标准第17页不良事件/严重不良事件随访终点：研究期间每个不良事件/严重不良事件均要进行跟踪随访（1）以监测安全性为目标治疗后随访期连续时间，应基于研究药品已知药代动力学和药效学特征；（2）在缺乏明确迟发性毒性或安全性推测情况下，对于起效快速和消除半衰期相对较短药品，通常推荐随访期至最终一次给