铁过载与肝病

1、 铁过载与肝病进展 Adveance on iron overlod and liver disorders 郑州人民医院消化科郑州消化疾病研究所第1页 患者李，女，57岁，面色渐进昏暗半月，伴晕厥发作3天，就诊于北京某医院，查肾功效提醒异常1984年行“剖宫产术”，术中曾输血，血型及输血量不详；1989年发觉“何杰金淋巴瘤”在“北京医院”行“骨髓移植术”治疗，术中曾输血；发觉“慢性丙型病毒性肝炎”10余年，发觉“肝纤维化”；1年来屡次因“胸水、低蛋白血症”在郑大一附院及本院诊治；体格检验：T：36.6，P：78次/分，R：18次/分，BP：110/70mmHg，发育正常，营养普通，面色昏暗，

2、轮椅推入病房，查体合作。全身皮肤干燥，部分伴脱屑，颜面部、双上肢及前胸、后背部皮肤呈暗灰色，全身皮肤未见皮疹、瘀点等，睑结膜轻度苍白，巩膜无黄染，口唇呈青紫色，咽无充血，气管居中，胸廓对称，右下肺呼吸音低、叩诊实音。心律齐，未闻及杂音及心包摩擦音。腹部平软，脐右侧轻度压痛，未触及包块。肝脏、脾脏肋下未触及，叩诊腹部呈鼓音，移动性浊音阴性，双下肢无凹陷性水肿。病例一第2页 1.肝硬化失代偿期； 2.慢性丙型病毒性肝炎； 3.何杰金淋巴瘤骨髓移植术； 4.铁过载？ 5.胸腔积液 6.中度贫血 住院检验资料病例一第3页全身性色素从容Addison-低血压低血糖血色病-肝损伤卟啉病-腹痛特发性含铁血黄

3、素从容症-肺损伤黑棘皮病-癌症胶原病-多脏器损伤色素失调-先天黑酸尿病-乙酰乙酸尿黑瑞尔氏（riehl）黑变病-缺乏、过敏、接触第4页 病情描述： 胡某：女，65岁，病人今年五月查出肝硬化，脾大，骨穿提醒缺铁贫，气喘，补铁补血后症状缓解，但几月后血清铁蛋白、血红蛋白很快下降，找不到缺铁原因，也未有便血出血情况，现做核磁却显示肝脏铁过载， 所就诊医院科室： 北京302 感染一科 山东齐鲁医院 消化科山东济宁从属医院 血液科 消化内科 用药情况：六味五灵片 3片 tid，多糖铁复合物 2粒 qd求援问题：肝脏铁过载，血清铁蛋白却低需要补铁，这种矛盾情况怎么治疗呢？脾亢在其中饰演什么角色呢？ 病例二

4、 肝硬化伴缺铁性贫血频繁补铁肝脏铁过载第5页铁生物学功效及代谢铁是人体必需元素之一。正常成人体内铁总量为71.6389.54mmol/L，其中2/3左右有生理活性，1/3为贮存铁。正常成人天天摄入11.5 mg 铁即可满足生理需要。因为机体缺乏有效排铁机制 ,维持机体生理需要铁主要经过红细胞铁再循环而取得铁在DNA 合成、电子传递、细胞呼吸和细胞增殖等过程中起主要作用，是血红蛋白、肌红蛋白、细胞色素及一些酶（ 如细胞色素酶、核苷酸还原酶、过氧化氢酶等）成份，铁还在维持体温、增加机体抵抗力中发挥着主要作用；铁还可催化自由基生成，使细胞膜脂质过氧化反应而损伤细胞人体铁代谢:小肠是吸收铁离子唯一部位

5、。在小肠腔肠表面细胞色素B将食物中Fe3+还原成Fe2+,再经过肠粘膜细胞顶端二价金属离子转运蛋白1进肠上皮细胞。进入肠细胞后，部分铁以铁蛋白形式储存在细胞、部分随衰老上皮细胞脱落而丢失、部分在膜铁转运蛋白、转铁蛋白等作用进入血液、运输全身以利用。肝细胞、网织红细胞和巨噬细胞是铁储存主要部位由肝脏合成富含半胱氨酸小分子肽铁调素，可抑制肠道铁吸收和单核巨噬细胞系统铁释放，发挥负调整作用。机体缺乏有效排铁机制维持机体生理需要铁主要经过红细胞铁再循环而取得第6页 血清铁，又叫转运铁蛋白，它是与血浆中1球蛋白结合复合物，血清铁功效是把铁转运给红细胞。血清铁增高：利用障碍：铁粒幼细胞性贫血、再生障碍性贫

6、血铅中毒；释放增多：溶血性贫血、急性肝炎慢性活动性肝炎；铁蛋白增多：白血病、含铁血黄素从容症、重复输血；铁摄入过多：铁剂治疗过量时。血清铁减低：铁缺乏：缺铁性贫血；慢性失血：月经过多、消化性溃疡、恶性肿瘤、慢性炎症等；摄入不足血清铁蛋白简称铁蛋白。铁蛋白(SF)是去铁蛋白和Fe3+形成复合物,贮存铁。一个SF分子可贮存4500个铁原子。当体内铁浓度升高时, Fer摄入游离二价铁，将其转化为三价铁贮存，防止高浓度游离铁对细胞毒性作用；当体内铁大量消耗后，可释放铁，供机体所需。 SF水平降低是缺铁性贫血表现，升高则反应了包含恶性肿瘤、炎症、肝脏疾病和重复输血等很多原因影响。近年来研究发觉，肿瘤组织

7、能够合成和分泌Fer第7页定义：铁在体内过分沉积，并造成主要脏器(尤其是心脏、肝脏、垂体、胰腺和关节)结构损害和功效障碍。 原发性(遗传性血色病) 继发性（过分输血、血红蛋白合成障碍、膳食异常） 膳食异常开始受到许多学者重视人可因大量食用铁强化食品、红肉(血红素铁)、超量服用维生素C或一些含铁多药品(尤其是补药)、使用铁制炊具、长久饮酒(红酒中含铁较多)诊疗标准：国际上对铁过载诊疗标准还未统一。欧美国家多采取SF1000ug/L，日本标准定为SF500ugL。中国共识提议采取欧美标准，在排除活动性炎症、肝病、肿瘤、溶血和酗酒等原因影响后，sF1000诊疗为铁过载。铁过载第8页血清铁蛋白(SF)

8、和转铁蛋白饱和度(Ts)：SF含有简单易行、相对廉价且可重复检测特点，是诊疗铁过载和监测去铁治疗疗效首选方法，但易受炎症、肝病、肿瘤、溶血和酗酒等原因影响，应动态观察其改变趋势以克服不足。 Ts 在诊疗铁过载时可作为sF补充，但该指标不能用来监测铁负荷改变。肝活检:LIC 是当前检测体内铁负荷最准确方法，同时还能提供铁过载对于肝脏组织损害程度方面信息 在继发性铁过载患者中，7090体内铁储存在肝细胞和库普弗细胞中，主要以铁蛋白和含铁血黄素形式存在， 当LIC高于7mg/kg 湿组织时，器官功效损害危险性陡增；当LIC超出15mg/kg 湿组织时，心源性死亡危险性显著上升。因为肝穿刺活检为侵入性

9、操作，存在出血及肝组织损伤等危险，穿刺得到少许标原来检测铁量，其稳定性也难以掌控诊疗方法第9页SQUID 和MRI 无创检测LIC 及心脏等器官铁浓度、评定铁过载程度方法日益受到学界重视。因为铁蛋白和含铁血黄素是体内仅有顺磁性物质， 经过MRI 和生物磁性肝脏电纳分析（biomagnetic liversusceptometry，BLS）无创方法能定量检测铁储存量，可分别检测质子或铁电子周围磁性改变，所反应结果与肝穿刺活检测定结果呈线性相关，是当前最为准确非侵入性肝铁水平检测方法，FDA允许MRI应用于铁水平检测。MRI能评定整个器官铁浓度并准确测量LIC，这种能力在含有不一样铁起源铁过载患者

10、中尤为突出。第10页铁过载与疾病血色病 1865 年Trousseau 首次报道这类疾病，当初认为是糖尿病一个特殊病例，以后发觉这类患者大部分器官有铁色素从容，所以称为血色素从容症，即血色病；这种病发病遍布全球，以白种人居多。主要症状是因为小肠铁吸收过量，造成皮肤色素从容遍布全身，呈青铜色、金属或石板样灰色，同时过多铁在肝、心和内分泌等器官沉积，引发糖尿病、心力衰竭、肝硬化和关节痛等疾病发生，最终造成多器官功效衰竭。 原发性血色病和继发性血色病。第11页神经退行性疾病 铁过量将会引发自由基反应而造成神经系统疾病发生 铁含量在阿尔茨海默病（AD）患者脑内含量增加， 脑内各种铁代谢相关蛋白表示异常

11、，且脑铁含量高部位与AD 患者病变累及部位一致。第12页肿瘤发生 大多数恶性肿，尤其是有淋巴结、肝脏等转移时，Fer水平显著增高。原发性肝癌患者Fer 往往显著升高，尤其是AFP阴性患者更含有临床意义，被认为是原发性肝癌第二血清学标志物，敏感性高于AFP达90%以上。新近研究发觉乳腺癌患者血色素沉积症发病率上升。血色素沉积症是因为铁吸收过量及沉积于组织中一个代谢紊乱疾病，临床上以Fer水平作为其监测指标 铁过载可能致癌机理推测以下：1.铁是葡萄糖-6-磷酸脱氢酶、6-磷酸葡萄糖酸脱氢酶以及核糖核苷酸还原酶必需活化因子，这些酶是DNA 合成原料，铁过载有利于DNA合成和组织增生。2.铁参加Fen

12、ton反应，产生氧自由基，大量自由基也会损伤细胞引发癌变。3.铁过载影响机体对恶性细胞免疫监视。4.铁过载可能拮抗其它微量元素吸收，影响机体免疫力。 第13页铁过载和肝脏疾病在慢性病毒性肝炎患者中多数合并轻到中度肝铁过剩去铁敏使慢性乙肝患者血清铁降至以下可增强干扰素抗病毒效果肝脏铁过载可有两种严重病理后果引发肝纤维化和肝细胞肿瘤，铁本身对胶原合成是非常主要，铁直接刺激肝细胞和肝内其它类型细胞合成胶原，降低胶原酶活性而降低胶原降解。酒精可促进肠道铁吸收长久饮酒使血浆和肝组织中(小叶中央区)非亚铁血黄素显著升高，而酒精和铁过载对肝脏损害含有协同作用；非酒精性脂肪肝似乎极少合并有肝铁过载第14页铁过

13、载与其它疾病 各种原因引发铁过载往往累及心脏、骨骼、内分泌系统和其它器官，造成对许多器官组织损害如心肌病、糖尿病、骨质疏松症等。 第15页年意大利MDS会议上制订指南，提议患者SF达1000ug/L 和(或)每个月接收2U红细胞输注1年以上时则应开启祛铁治疗,而SF水平则最少每3个月检测1次。祛铁治疗:静脉放血、药品去铁祛铁治疗第16页适合用于铁过载程度较轻且不伴有贫血患者,主要用于原发性血色病治疗。不宜用于有贫血(HbllOL)患者。每七天1次，每次放血量为7mL/kg，每次总量不应超出550ml。监测SF、TS水平。当TS于10、SF低于10ug/L，应该终止静脉放血.静脉放血 第17页治

14、疗药品-去铁胺(DFO) 自1962 年面世以来已被广泛应用,是一个六配基铁螯合剂，以1:1百分比与Fe3+ 结合，是当前应用最广、最安全祛铁药品。DFO 口服吸收差，血浆半衰期短(0.3h) ，需迟缓皮下或静脉输注，剂量为2060mg/kg/d，天天12h 连续皮下注射或静脉微泵注射，为了方便患者，也能够每12 h 1 次皮下注射，每七天用5 d，能够屡次重复使用，直至SF1000ug/L。依据患者铁过载程度调整剂量，同时加服维生素C 能促进DFO对铁排泄.不良反应为局部皮肤反应和感染、过敏等，剂量过大可引发听力或视力障碍、生长发育迟缓、骨骼变形.患者治疗依从性差. 去铁胺不能去除细胞内铁，

15、也不能大量转移出转铁蛋白结合铁，所以对心脏祛铁效果不理想去铁治疗有效时尿常呈橙红色。去铁胺不能加入血液制品中一同静脉滴注。皮下注射部位首选腹部天天应更换腹部注射部位，以助药品吸收。第18页地拉罗司为一个新型三价铁螯合剂，口服吸收率高。药品代谢半衰期8一16 h，达峰时间1.54 h，3d后浓度达稳定状态，代谢后主要经粪便排出。适应证：适合用于2岁以上B地中海贫血患儿慢性铁过载以及其它输血依赖性疾病所致铁过载患者。给药方法：提议剂量为2040mg/kg/d。推荐常规起始日剂量为20mg。对去铁胺治疗已经有良好反应患者，能够考虑初始本品剂量相当于去铁胺剂量二分之一,天天相同时间顿服，充分溶解于白水或纯果汁(不含碳酸)后口服。每隔36个月依据sF趋势和安全性指标进行剂量调整。治疗药品-地拉罗司分散片第19页1999年由欧盟同意上市。有效剂量为75mg/kg/d ，分3 次口服，最大剂量不超出100mg/kg/d,常见不良反应是关节痛( 主要是大关节) 、一过性谷丙转氨酶升高、胃肠道反应及锌缺乏等。严重不良反应是粒细胞降低和缺乏症，使用时需监测血常规，每七天1 次。若出