从低血糖风险看DPP4抑制剂的应用

1、从低血糖风险看DPP-4抑制剂的应用第一页，共四十九页。由China DiaSTAGE引发的降糖思考从机制入手，寻找解决之道 DPP4抑制剂DPP-4抑制剂有效降糖且低血糖风险低平安性数据以及相关临床研究第二页，共四十九页。来自China DiaSTAGE的数据说明，中国低血糖发生率高中国2型糖尿病口服药物治疗模式调查|2022年11月过去1个月内发生低血糖严重低血糖China DiaSTAGE：一项多中心、非干预、横截面、观察性临床研究，目的是探讨中国2型糖尿病患者口服降糖药的现状和影响它们应用和调整的因素。研究发现，在中国，胰岛素促泌剂70.2是最常用的OAD，但是用胰岛素促泌剂单药治疗的

2、患者易发生低血糖上图。有一半以上的患者，HbA1c未达标 60.4%的患者HbA1c7%胰岛素促泌剂是首选的口服降糖药 ,这可能是低血糖发生率高的主要原因，低血糖也成为患者良好控制血糖的主要障碍，血糖控制不佳是改变治疗方案的首要原因第三页，共四十九页。糖尿病患者整体达标率低中国2型糖尿病口服药物治疗模式调查|2022年11月低血糖和严重低血糖的发生使局部患者因为惧怕低血糖的病症；不敢上调药物剂量而导致达标率低。第四页，共四十九页。低血糖的诊断和分类低血糖诊断标准：非糖尿病患者血糖2.8mmol/L糖尿病患者血糖3.9mmol/L低血糖分类：严重低血糖：需要旁人帮助，常有意识障碍，低血糖纠正后神

3、经系统病症明显改善或消失病症性低血糖：血糖3.9mmol/L，且有低血糖病症无病症性低血糖：血糖3.9mmol/L，但无低血糖病症。此外，局部患者出现低血糖病症，但没检测血糖称可疑病症性低血糖也该及时处理。中国2型糖尿病防治指南2022年版第五页，共四十九页。引起低血糖发生的危险因素 药物导致的低血糖 ：使用过多胰岛素或者胰岛素促泌剂 未按时进食或进食过少方案外的剧烈运动，饮酒，药物间相互作用。患者个体因素：高龄，营养状况，糖尿病病程时间长，肾或肝疾病可能改变药物的代谢或排泄以及以往有低血糖发生史。特殊人群：精神疾病和认知损害人群；老年人 ；贫穷文化程度低人群等Diabetes Metab S

4、yndr Obes. 2022 Mar 6;7:85-94.第六页，共四十九页。低血糖严重影响患者的生活质量震颤出汗焦虑恶心潮热心悸战栗头晕混乱疲劳讲话困难无法集中注意力饥饿虚弱视力模糊昏昏欲睡自主性病症 神经系统病症 其他病症 Davis RE, et al. Curr Med Res Opin. 2005 Sep;21(9):1477-83.第七页，共四十九页。眼睛加剧视网膜的损伤，甚至动脉破裂、出血1,2肾脏加剧肾脏损害，致肾功能衰竭患者死亡3,4心血管系统低血糖影响多个重要器官1UK Prospective Diabetes Study Group. Diabetes Res 1990

5、; 13:111. 2Fong DS, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S99S102. 3The Hypertension in Diabetes Study Group. J Hypertens 1993; 11:309317. 4Molitch ME, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S94S98. 5Gray RP & Yudkin JS. Cardiovascular disease in diabetes mellitus. In Textbook of Diabetes 2nd E

6、dition, 1997. Blackwell Sciences. 6Kings Fund. Counting the cost. The real impact of non-insulin dependent diabetes. London: British Diabetic Association, 1996. 7Mayfield JA, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S78S79.增加心血管死亡，心肌梗死风险5神经系统低血糖症发作3次，痴呆症的风险会增加近2倍6,7第八页，共四十九页。0.6%*低血糖患者各种死亡率均偏高以色列146

7、70例冠心病患者的8年死亡率随访研究Fisman EZ, et al. European Journal of Cardiovascular Prevention and Rehabilitation 2004, 11:135143.*P0.0001*P0.0225.0%20.0%15.0%10.0%5.0%0.0%30.0%25.2%*14.9%9.2%*7.9%6.1%*2.9% 全因死亡 冠心病 脑血管意外 恶性肿瘤低血糖血糖正常事件发生率%0.8%第九页，共四十九页。低血糖高风险的2型糖尿病患者易发生低血糖的人群：饮食不规律患者，饮酒患者 有过心脑血管病史的患者 肾功能不全患者 职业因

8、素：开车患者，高空作业， 独居老年患者 药物原因：服用磺脲类药物；使用胰岛素Diabetes Metab Syndr Obes. 2022 Mar 6;7:85-94改善生活方式更适宜的治疗方式？第十页，共四十九页。由China DiaSTAGE引发的降糖思考从机制入手，寻找解决之道 DPP4抑制剂DPP-4抑制剂有效降糖且低血糖风险低平安性数据以及相关临床研究第十一页，共四十九页。糖尿病发病机制的八重奏Defronzo博士 2022年第68届美国糖尿病学会ADA学术年会提出的T2DM发病机制为“八重奏：1、胰岛素分泌缺乏2、胰岛素抵抗3、肝脏葡萄糖产生和释放增加4、肠促胰岛激素如胰升糖素样肽

9、1，GLP-1激素分泌减少5、脂肪组织和脂质代谢异常6、胰岛a细胞分泌胰高血糖素绝对或相对增加7、肾小管葡萄糖重吸收增加8、中枢对葡萄糖摄取的抑制反响降低第十二页，共四十九页。Adapted from Nauck MA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1986; 63: 492498.口服糖耐量试验与静脉糖耐量试验血糖 (mg/dL)050100150200300306090120150180210时间 (分钟)血浆胰岛素 (pmol/L)0100200300400300306090120150180210时间 (分钟)口服糖耐量与静脉糖耐量试验比照发现，胃肠

10、道具有“肠促胰岛素效应 口服葡萄糖静注葡萄糖50 g 葡萄糖N=6第十三页，共四十九页。L-细胞(回肠)胰高糖素原 GLP-1 737GLP-1 736 NH2K-细胞(空肠)GIP前体GIP 142GIP=glucose-dependent insulinotropic peptide; GLP-1=glucagon-like peptide-1 Adapted from Drucker DJ. Diabetes Care. 2003; 26: 29292940.食物刺激肠道合成并分泌“肠促胰岛素 GLP-1和GIP第十四页，共四十九页。2型糖尿病患者健康对照组Ward WK et al,

11、J Clin Invest 1984;74(4):1318-28.数据均为平均值SEM，n8/组PG50 ：代表细胞对葡萄糖的敏感性，以胰高糖素被抑制一半时的血糖浓度代表0.05.010.015.020.025.030.035.0306090120150180葡萄糖(mmol/L)Acute Glucagon Response arg(ng/l)PG502型糖尿病患者细胞对高血糖情况下葡萄糖敏感性下降第十五页，共四十九页。GLP-1可改善细胞的敏感性健康人Degn KB, et al, Diabetes 2004: (53 ) 23972403 ; Vilsbll T, et al, Regu

12、l Pept 2003 : (114) 115121*p0.05 vs 抚慰剂抚慰剂GLP-1*抚慰剂GLP-1The data are presented as meansSEM, *p0.05 vs placebo第十六页，共四十九页。GIP 以葡萄糖浓度依赖方式增强细胞的敏感性(健康人Data are means SEM. *Significant (P 0.05) differences according to paired t tests高糖素(pM)Serum C-peptide (pM)642040003500300025002000150010005

13、000357葡萄糖 (mM)91113*Stimulated GIP concentrationsBasal levels Plasma glucagonSerum C-peptideChristensen M et al. Diabetes. 2022;60(12):3103-3109.n=10第十七页，共四十九页。GIP与GLP-1影响血糖的作用机制总结GIPGLP-1胰岛胰岛素分泌胰岛素合成胰岛素、葡萄糖激酶和GLUT2表达胰高血糖素分泌 (间接)生长抑素分泌 (间接)细胞增殖细胞凋亡甜味受体调节子是胃肠道胃排空 胃酸分泌 活动性 中枢神经系摄食 饱食感 肌肉葡萄糖摄取 肝脏肝糖输出(间

14、接)(间接) 升高， 下降， 无作用或无报道Wook Kim and Josephine M. Egan. Pharmacol Rev. 2022 December ; 60(4): 470512.第十八页，共四十九页。健康人中, 胰岛素对血糖的反响胰岛素量ED50葡萄糖敏感性血糖浓度 (mmol/L)胰岛素分泌反应4.55.05.56.06.57.0ED50=半数有效剂量Ireland JT, et al. 1979, pp15-16.Davidson MB. West J Med. 1985; 142: 219229.第十九页，共四十九页。血糖浓度 (mmol/L)胰岛素分泌反响4.55.

15、05.56.06.57.0T2DM患者中, 胰岛素对血糖的反响性降低ED50胰岛素量葡萄糖敏感性降低胰岛素量降低ED50=半数有效剂量; T2DM=2型糖尿病Davidson MB, West J Med. 1985; 142: 219-229. Turner RC, Holman RR. Lancet. 1976; 1: 12721274.第二十页，共四十九页。SU类药物促进胰岛素分泌的作用为非葡萄糖依赖性ED50=半数有效剂量; T2DM=2型糖尿病血糖浓度 (mmol/L)胰岛素分泌反响4.55.05.56.06.57.0低血糖时, 胰岛素分泌量仍然增加ED50ED50胰岛素量非葡萄糖依

16、赖性促胰岛素分泌低血糖风险大7.5Davidson MB. West J Med. 1985; 142: 219229. Krentz AJ, Bailey CJ. Drugs. 2005; 65: 385411.第二十一页，共四十九页。ED50血糖浓度 (mmol/L)胰岛素分泌反应4.55.05.56.06.57.0葡萄糖敏感性 短期效应血糖敏感性增加血糖依赖性促胰岛素分泌无低血糖风险ED50GLP-1促进胰岛素分泌的作用为葡萄糖依赖性Holst JJ. Diabetes Metab Res Rev. 2002;18:430441.Zander M, et al. Lancet. 2002

17、;359:82430.ED50= 半数有效剂量; GLP-1= 胰高糖素样肽-1; T2DM= 2型糖尿病.胰岛素量第二十二页，共四十九页。DPP-4=二肽基肽酶4; T2DM=2型糖尿病 Adapted from Unger RH. Metabolism. 1974; 23: 581593. Ahrn B. Curr Enzyme Inhib. 2005; 1: 6573. 胰岛素 胰高血糖素血糖控制改善肠促胰岛素激素活性 延长胰岛功能改善DPP-4 抑制剂 胰岛素 胰高血糖素高血糖肠促胰岛素应答减弱胰岛功能损伤加剧T2DMDPP-4抑制剂通过阻断DPP-4，增加T2DM患者的肠促胰岛素激素

18、活性第二十三页，共四十九页。由China DiaSTAGE引发的降糖思考从机制入手，寻找解决之道 DPP4抑制剂DPP-4抑制剂有效降糖且低血糖风险低平安性数据以及相关临床研究第二十四页，共四十九页。DPP-4抑制剂可提高T2DM患者血浆活性GLP-1和GIP水平Ahrn B, et al. Diabetes Obes Metab. 2022; Balas B, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2007;92:12491255.*18:00 20:00 22:0012:0002:00 04:0006:0008:0016:00 806040200活性 GIP (p

19、mol/L)进食给药进食*0.05.010.015.020.0时间活性GLP-1 (pmol/L) *维格列汀 100 mg (n=16)抚慰剂 (n=16)给药18:00 20:00 22:0012:0002:00 04:0006:0008:0016:00 第二十五页，共四十九页。DPP-4抑制剂改善胰岛细胞功能，增加胰岛素分泌，减少胰高血糖素分泌单剂口服维格列汀(100mg)后30分钟进行OGTT试验OGTT=口服糖耐量试验*P 0.01. He YL, et al. J Clin Pharmacol. 2007; 47: 633641. 研究中维格列汀剂量为100mg/天. 维格列汀批准

20、使用剂量为50mg 每天一次/两次, 与二甲双胍或TZD联合,及50mg 每天一次与磺脲联合.7.512.517.522.5血糖 (mmol/L)060801001204020胰岛素 (pmol/L)6080100120140胰高血糖素(ng/L)906030030609012015018021024027030090603003060901201501802102402703009060300306090120150180210240270300时间(分钟)抚慰剂 (n=16)维格列汀 100 mg (n=15)75 g 葡萄糖给药第二十六页，共四十九页。DPP-4抑制剂改善细胞对葡萄糖反响

21、的敏感性时间 (分钟)安慰剂维格列汀100 mg qd30030609012016521025528590110130150170服药进餐胰高血糖素浓度 (ng/L)7.5 mM5.0 mM2.5 mMJ Clin Endocrinol Metab. 2022 Apr;94(4):1236-43. doi: 10.1210/jc.2022-2152. Epub 2022 Jan 27.30名未经药物治疗的T2DM患者，基线HbA1c7.5，4周交叉设计研究。在低糖钳夹试验中， 研究维格列汀对细胞胰高血糖素分泌的影响治疗28天时第二十七页，共四十九页。DPP-4抑制剂应用后，细胞对葡萄糖双向调节

22、反响28a 细胞对低血糖的反响(葡萄糖钳夹 2.5 mmol/L) Galvus (维格列汀) 100 mg qd 未批准. AUC=曲线下面积; N=25 (completers population). *P=0.019; *P=0.039. Ahrn B, et al. Poster 560-P. Presented at: 68th Scientific Sessions of the American Diabetes Association; June 6-10, 2022; San Francisco, CA;Thornberry NA, et al. Best Pract Re

23、s Clin Endocrinol Metab. 2022; 23: 479486.维格列汀 100 mg Qd安慰剂胰高糖素增量 AUC0-60 (ng/Lxmin)血浆胰高糖素改变 (ng/L)a 细胞对标准餐的反响*0102030405060+38%*第二十八页，共四十九页。由China DiaSTAGE引发的降糖思考从机制入手，寻找解决之道 DPP4抑制剂DPP-4抑制剂有效降糖且低血糖风险低平安性数据以及相关临床研究第二十九页，共四十九页。平安性数据以及相关临床研究DPP-4抑制剂维格列汀不增加T2DM患者低血糖发生风险维格列汀单药治疗二甲双胍根底上加用维格列汀与磺脲类药物头对头研究

24、 胰岛素根底上加用维格列汀的研究肾功能不全维格列汀在75岁以上老年人群中的研究：INTERVAL研究维格列汀到达疗效与平安性复合终点的EDGE研究 第三十页，共四十九页。DPP-4抑制剂不增加T2DM患者低血糖发生风险与抚慰剂比较，不同种类的DPP4抑制剂低血糖的相对风险与抚慰剂比较，不同种类的DPP4抑制剂联合SU与胰岛素的低血糖相对风险Gooen K, et al. Diabetes Obes Metab. 2022 Apr 20. 1463-1326. 第三十一页，共四十九页。维格列汀单药治疗在中国人群中的研究92.1% 的平安性人群 (186 patients) 接受了每天300 mg

25、 剂量的阿卡波糖. * 随机化人群HbA1c=糖化血红蛋白; T2DM=2型糖尿病; Vilda=维格列汀Novarts data on file研究目的: 评估中国T2DM人群中, 维格列汀组与阿卡波糖组相比, 24周时的平安性及有效性研究人群: 未治疗的 T2DM 患者; HbA1c 7.5%11%，基线平均HbA1c：维格列汀：8.65%，阿卡波糖：8.66% n=202 阿卡波糖加量至 100 mg tid 未治疗的N=601*n=399 维格列汀 50 mg bid24 周2 周第三十二页，共四十九页。研究终点时，维格列汀降低HbA1c达1.44%ITT population.BL=

26、基线; CI=置信区间; EP=研究终点; HbA1c=糖化血红蛋白; Vilda=维格列汀.* Adjusted mean change derived from ANCOVA model;# Non-inferiority of vilda as compared to acar demonstrated; 95% CI (-0.32, 0.14); statistical significance for non-inferiority margin defined by CI limits of 0.4% and 2.5%.Data on file, Novartis Pharmace

27、uticals, LAF237A2323.治疗终点至基线的变化*(BL Mean 8.7) vs 阿卡波糖的平均变化Vilda 50 mg bidAcar 100 mg tidHbA1c的平均改变 (%)394199n#第三十三页，共四十九页。研究终点，维格列汀组无低血糖事件发生事件, n (%)Vilda 50 mg bidN=399Acar 100 mg tidN=202SAEs4 (1.0)2 (1.0)死亡0 (0.0)0 (0.0)因 Aes中断治疗8(2.0)6(3.0)Safety population.SAEs=严重不良事件; Vilda=维格列汀Data on file, N

28、ovartis Pharmaceuticals, LAF237A2323.无低血糖事件发生第三十四页，共四十九页。头对头研究: 二甲双胍单药控制不佳的T2DM加用维格列汀 vs. 格列美脲52周中期分析研究目的: 比较二甲双胍单药控制不佳的2型糖尿病加用维格列汀或格列美脲的长期有效性和平安性中期分析:证明维格列汀与格列美脲治疗1年相比的非劣效性研究对象:二甲双胍单药固定剂量(每日至少1500mg)控制不佳的2型糖尿病患者；基线 HbA1c 6.58.5%研究设计: 随机、双盲、多中心研究n=1393: 格列美脲 滴定至 6 mg qd + 二甲双胍n=1396: 维格列汀 50 mg bid

29、+ 二甲双胍4 周二甲双胍*进入随机人数HbA1c=糖化血红蛋白; T2DM=2型糖尿病Diabetes Obes Metab. 2022 Feb;11(2):157-66.52周年中期分析N=2789*104 周第三十五页，共四十九页。二甲双胍根底上加用维格列汀，治疗52周与格列美脲同样有效，低血糖发生率更低时间 (Weeks)平均 HbA1c (%)CI=置信区间; HbA1c=糖化血红蛋白; NI=非劣效Ferrannini E, et al. Diabetes Obes Metab. 2022; 11: 157166.Data on file, Novartis Pharmaceuti

30、cals. LAF237A2308.NI: 97.5% CI (0.02, 0.16)0.5%0.4%维格列汀 50 mg 每天两次+ 二甲双胍格列美脲加量至 6 mg 每天一次+ 二甲双胍低血糖事件的数量严重低血糖(2 级和可疑2级)至少发生一次低血糖事件的受试者(%)13891383138913831389 1383n =发横率 (%)事件数事件数时间 (周)1.8 kg区别体重(kg)时长: 52 周二甲双胍根底上加用: 维格列汀 vs 格列美脲二甲双胍根底上加用(平均日剂量1.9 g)第三十六页，共四十九页。BL=基线；HbA1c=糖化血红蛋白. *P 0.001; *P 65 岁患者

31、平均基线=8.4%胰岛素根底上加用维格列汀: 显著降低HbA1c ，更少低血糖事件n=140n=149n=41第三十七页，共四十九页。维格列汀+胰岛素联合治疗在亚洲2型糖尿病患者中改善血糖控制水平维格列汀50 mg bidn=87安慰剂n=86所有不良事件%62.153.5低血糖事件%8.08.1严重不良事件，n10体重变化，Kg0.3-0.2p=0.001,*p0.001Kozlovski P, et al., World J Diabetes. 2022 Aug 15;4(4):151-6.第三十八页，共四十九页。在严重肾功能不全及长病程T2DM中维格列汀联合胰岛素治疗有效降糖，低血糖发生

32、率与抚慰剂组相似*p=0.008,*p0.3%，并无低血糖、体重增加、外周水肿或胃肠道不良反响的患者比例与临床最相关的次要终点(Secondary end-point 3, SEP3): 在基线HbA1c7.0%的患者中，在1年结束后到达HbA1c7.0%的目标，并无低血糖事件或体重增加3%SU:磺脲类降糖药；TZD：噻唑烷二酮类药物AGI：-葡萄糖苷酶抑制剂N=45868Mathieu C, et al. Int J Clin Pract. 2022. Epub 2022 Aug 21.第四十三页，共四十九页。维格列汀组到达主次要终点患者均高于对照组维格列汀组 其他OAD组到达主要终点的患者百分比%注：维格列汀组中大多数患者87.5%使用二甲双胍联合维格列汀治疗；其他OAD组中大多数患者72.8%使用二甲双胍联合SU类治疗。调整后的比值比1.49;95%CI:1.42,1.55;P0.3%，并无低血糖、体重增加、外周水肿或胃肠道不良反响次要终点：在基线HbA1c7.0%的患者中，在1年结束后到达HbA1c7.0%的目标，并无低血糖事件或体重增加3%调整后的比值比1.96;95%CI:1.85,2.07;P0.001第四十四页，共四