甲状腺相关性眼病新进展最终

1、甲状腺相关性眼病新进展最终甲状腺相关性眼病新进展最终第1页内容提要临床表现与分级评分2病理改变与发病机制1试验室与影像学检验3治疗方法与疗效转归4甲状腺相关性眼病新进展最终第2页一个器官特异性本身免疫性疾病发病率较高，约占眼眶病20多年来在我国有增高趋势甲状腺相关性眼病(TAO)甲状腺相关性眼病新进展最终第3页TAO病理改变眼外肌眶脂肪甲状腺相关性眼病新进展最终第4页单个核细胞、CDR-阳性淋巴细胞浸润CD45RO阳性T细胞和巨噬细胞在浸润TAO眼眶组织免疫组化甲状腺相关性眼病新进展最终第5页TAO眼眶组织免疫组化anti-IFNy-antibody; (B) anti-TNFa-antibo

2、dy; (C) anti-11-la-antibody; (D) isotype control IgG-antibody 甲状腺相关性眼病新进展最终第6页TAO发病机制细胞免疫为主：TSHR、CD40等激活T淋巴细胞体液免疫参加：TSHR、Tg、IGF-1、G2S蛋白、黄素蛋白Fp等抗原刺激B细胞产生抗体；其它致病因子：如C/EBP及PPAR路径等，正向调控脂肪细胞分化增殖；危险原因：遗传原因、年纪、吸烟等，吸烟者TAO发病率增加1.3倍，突眼增加2.6倍，复视增加3.1倍，疗效显著降低甲状腺相关性眼病新进展最终第7页体液免疫路径甲状腺相关性眼病新进展最终第8页细胞免疫路径Cawood TJ

3、. J Clin Endocrinol Metab ; 92:59. Eckstein AK. J Clin Endocrinol Metab ; 91:3464. 眼眶后组织高表达 TSHRT淋巴细胞细胞因子成纤维细胞脂肪细胞识别浸润眼眶球后软组织炎症糖胺聚糖球后眼外肌水肿球后脂肪浸润分泌释放刺激转化TAO？甲状腺相关性眼病新进展最终第9页甲状腺相关性眼病眼眶成纤维细胞microRNA调控促甲状腺激素受体表示机制研究上海市科委基础重点项目 （08JC1407400）甲状腺相关性眼病新进展最终第10页TAO患者眼眶成纤维细胞TSHR表示升高0.0.1.2.3.4TAO患者正常对照者TSHR表示

4、水平标准系数t值P值CAS评分0.4593.2580.035*TSHR表示水平与CAS评分正相关甲状腺相关性眼病新进展最终第11页结果qRT-PCR检测两组差异结果miRNA芯片筛查眼眶成纤维细胞Am IDAliGnmenT眼眶成纤维细胞Am IDAliGnmenThsA-miR-519eUUGUGAGAUUUUCC-UCCGUGAAhsA-miR-626UUCUGU-AAAAGUCUGUCGAhsA-miR-518A-5pCUUUCCCGAAG-GGAAACGUChsA-miR-567CAAGACAGG-ACCUUCUUGUAUGAmmU-miR-878-5pACAGAACUGUAGGUUG

5、AUCUAUmmU-miR-717UCUCUUCCAUAGAGACAGACUChsA-miR-143CUCAACCUAUUAAUCAUCUCUhsA-miR-592UGUAGUAGCGUAU-AACUGUGUUhsA-miR-22*AUUUCGAACGGUGACUUCUUGAmmU-miR-669bUGUACGUGUACGUGUGUUUUGAhsA-miR-302dUGUGAGUUUGUACCUUCGUGAAUhsA-miR-376A*AUGAGUAUCUUCC-UCUUAGAUGmmU-miR-669CUGUGUGUAGGUGUGUGUUGAUAhsA-miR-33A*CACUACGUGAC

6、ACCUUUGUAAChsA-miR-374b*UUACUAUUAUGUUGGACGAUUChsA-miR-371-5pUCACGGGGGUGUCAAACUCAhsA-miR-143CUCAACCUAUUAAUCAUCUCU预测以TSHR为靶基因miRNAs第42位甲状腺相关性眼病新进展最终第12页开启子信号通路STAT3IL2/IL6-STAT3-miR-143-|TSHRNFKBIL1/TNF-alpha-IL1R-NFKB-miR-143-|TSHRMycTGF-beta-SMAD2/3-E2F4/5-|Myc-miR-143-|TSHRSp1TGF-beta-SMAD2/3-p300/

7、Sp1-miR-143-|TSHRPREB1EGF/VEGF/FGF/HGF/IGF-RAS-PREB1-|miR-143-|TSHR注：- 促进，-| 抑制。生物信息学分析国家自然基金面上项目（81170728）miR-143靶向调控TSHR基因促进甲状腺相关性眼病发病机制研究甲状腺相关性眼病新进展最终第13页内容提要临床表现与分级评分2病理改变与发病机制1诊疗标准与辅助检验3治疗方法与疗效转归4甲状腺相关性眼病新进展最终第14页依据甲状腺功效临床分型功效正常型功效亢进型 95%功效低下型TAO临床分型甲状腺相关性眼病新进展最终第15页广泛累及眼眶软组织（眼外肌、脂肪、泪腺）表现为突眼、眼睑

8、退缩、球结膜水肿，眶周水肿和眼球运动障碍等严重时会造成暴露性角膜炎、复视、及视神经受压等居致盲性眼眶疾病之首TAO临床表现甲状腺相关性眼病新进展最终第16页 因为TAO严重程度不一样，与其治疗亲密相关，常见TAO严重程度及活动度来评价病情：眼病分级标准，即NO SPECS标准眼部病变临床活动性评分，即CAS评分复视主观评分标准甲状腺相关性眼病新进展最终第17页Nospecs 分级标准相当于TES积分0级无症状和体征01级只有症状+眼睑退缩、回落12级（软组织受累）Grade 0 无0Grade a 微小 2Grade b中等4Grade c显著63级(突眼度)Grade 0 - 94级 (眼外

9、肌受累)Grade 0 无0Grade a 运动略有影响4Grade b 运动显著受限8Grade c 眼球运动障碍125级(角膜受累)Grade 0 无0Grade a 角膜点彩5Grade b 角膜溃疡10Grade c 角膜云翳/坏死/穿孔156级 (视力丧失)Grade 0 20/300Grade a 20/30 -20/606Grade b 20/60 - 20/20012Grade c 20/20018TAO严重程度评分甲状腺相关性眼病新进展最终第18页临床活动性积分(Clinical activity score, CAS) ：1)眼球或球后疼痛或压迫感；2)眼球左右上下运动感疼

10、痛；3)眼睑充血；4)眼结膜弥漫性充血；5)球结膜水肿；6)眼阜水肿；TAO临床活动性评分7)眼睑水肿；8)突眼度在13个月内增加2mm或以上；9)13个月内视敏度下降1行；10)13个月内眼球运动在任何方向下降5或以下。以上每点为1分。02为无活动；36为轻度活动；710为活动。甲状腺相关性眼病新进展最终第19页复视主观评分标准分 级定 义0级无复视I级患者劳累后出现一过性复视II级向上或向两侧凝视后出现非连续性复视III级可被棱镜纠正连续复视IV级棱镜无法纠正连续复视甲状腺相关性眼病新进展最终第20页内容提要临床表现与分级评分2病理改变与发病机制1试验室与影像学检验3治疗方法与疗效转归4甲

11、状腺相关性眼病新进展最终第21页TAO辅助检验试验室检验：甲状腺功效：FT3、FT4、T3、T4、TSH甲状腺本身抗体：TRAb、TgAb、TPOAb、眼外肌本身抗体（EMAb、G2SAb）TRH兴奋试验T3抑制试验甲状腺相关性眼病新进展最终第22页（二）影像学检验：眼科A超：准确地测量眼肌厚度眼科B超：形象和准确地显示病变位置、形态、边界等，较准确地判断病变组织结构眼眶CT：显示眶内软组织和眼眶骨性结构眼眶MRI：观察眼眶结构形态学改变，评判眼病活动度核素扫描：99mTc-Octreotide SPECT 眼眶断层显像，能够评判眼病活动度TAO辅助检验甲状腺相关性眼病新进展最终第23页影像学

12、检验甲状腺相关性眼病新进展最终第24页影像学检验甲状腺相关性眼病新进展最终第25页TAO诊疗90%以上TAO患者伴有GD，依据甲状腺功效亢进病史及眼部临床表现，普通较易诊疗。甲亢经典症状有怕热、心悸、手颤、情绪激动、体重下降、胫前水肿等。眼部经典特征有上睑退缩、下落迟缓、眼睑肿胀、疼痛、单眼或双眼突出、眼球活动受限及复视等。不经典病例需经过对应试验室检验、影像学检验及其它检验，可进行判断。甲状腺相关性眼病新进展最终第26页TAO诊疗 参考BartleyTAO诊疗标准若患者出现眼睑退缩，只要合并以下体征或检验证据之一，即可做出TAO诊疗。甲状腺功效异常，患者血清中TT3、TT4、FT3、FT水平

13、升高，TSH水平下降；眼球突出，眼球突出度20mm，双眼球凸度相差2mm；眼外肌受累，眼球活动受限，CT发觉眼外肌增大；视神经功效障碍，包含视力下降，瞳孔反射、色觉、视野异常，无法用其它病变解释。甲状腺相关性眼病新进展最终第27页TAO诊疗 参考BartleyTAO诊疗标准若缺乏眼睑退缩，要诊疗TAO，患者除需具备甲状腺功效异常外，还应有以下体征之一，眼球突出、眼外肌受累或视神经功效障碍，并排除其它眼病引发类似体征。甲状腺相关性眼病新进展最终第28页内容提要临床表现与分级评分2病理改变与发病机制1诊疗标准与辅助检验3治疗方法与疗效转归4甲状腺相关性眼病新进展最终第29页TAO治疗方法药品治疗免

14、疫抑制剂：糖皮质激素、环境保护霉素A等生长抑素各种中药 各种新药：99mTc亚甲基二膦酸盐、美罗华 联合治疗 球后照射眼部局部注射眶部减压手术血浆置换甲状腺相关性眼病新进展最终第30页糖皮质激素治疗 糖皮质激素疗效快、确切，含有抗炎和免疫调整作用，是当前中重度活动期TAO首选治疗方法治疗方案口服用药：强松60-100 mgd，3-6个月；静脉注射：乙酸甲基强松龙05-10gd，每七天3d，应用3周(尤对严重且TSHR滴度高者疗效更显著)；球后结膜下注射：局部球后注射曲安西龙20mg /周疗效为6377 ，疗程往往局限于36个月,推荐累积激素用量不超出6 g。甲状腺相关性眼病新进展最终第31页免

15、疫抑制治疗高剂量糖皮质激素不能取得良好效果时，能够尝试环孢素A 与糖皮质激素联合治疗可改进眼部不适及充血症状 可降低激素用量, 使患者轻易接收对眼外肌功效恢复、突眼效果不著甲状腺相关性眼病新进展最终第32页生长抑素治疗生长抑素能够阻断IGF-1 与其受体结合并降低血浆中生长激素从而抑制IGF-1 作用。奥曲肽( octreotide) 和兰瑞泰( lanreotide) ，作用于SSTR2 和SSTR5SOM230 可与除SSTR4 以外各亚型SSTR 作用奥曲肽和兰瑞泰治疗效果有限，费用高，临床应用较少体外试验显示SOM230 比奥曲肽含有更强对前脂肪细胞增殖及向脂肪细胞转化抑制作用。甲状腺

16、相关性眼病新进展最终第33页其它免疫抑制治疗抗CD20 单克隆抗体立妥昔( Rituximab，RTX) ，经过与成熟B细胞表面表示CD20黏合从而阻断B细胞活化与分化，但不影响干细胞分化为B 细胞及浆细胞产生免疫球蛋白。有研究秋水仙碱能够抑制白细胞吞噬、黏附作用，抑制细胞因子产生，抑制成纤维细胞和淋巴细胞增殖及其功效疗效及安全性有待深入证实。甲状腺相关性眼病新进展最终第34页其它免疫抑制治疗细胞因子调整剂：己酮可可碱( pentoxifylline，PTX) 能够抑制人类白细胞抗原( HLA) -DR 表示和TNF-转录，抑制成纤维细胞增生、前脂肪细胞分化为脂肪细胞以及GAG分泌。TNF-

17、单克隆抗体英夫利昔单抗( Infliximab) 和可溶性TNF受体依那西普( Etanercept) 当前广泛用于各种本身免疫性疾病治疗。甲状腺相关性眼病新进展最终第35页其它药品治疗方法抗氧化剂：烟酰胺、别嘌呤醇和硒能够去除超氧自由基及过氧化物，从而抑制眼眶成纤维细胞增殖和GAG 产生。可显著改进眼部疼痛及复视，但突眼改进不佳。过氧化物酶体增殖体激活受体（PPAR-)拮抗剂：PPAR-是一类转录因子，参加脂肪形成， PPAR-激动剂匹格列酮能够刺激脂肪前体细胞向脂肪细胞转化，PPAR- 拮抗剂可能成为今后治疗TAO 新方法。甲状腺相关性眼病新进展最终第36页眼眶放射治疗激素治疗无效，同时伴

18、有进行性突眼、眼球运动障碍及早期视神经压迫征象者，则对放射治疗相对敏感。能够杀伤对放射线敏感T细胞和成纤维细胞，对突眼或眼球活动受限以及复视效果很好。治疗方案 累积剂量20 Gy , 每七天1 Gy, 共20周眼眶放射治疗与糖皮质激素有协同作用糖尿病视网膜病变和潜在病变者为绝对或者相对禁忌证甲状腺相关性眼病新进展最终第37页手术治疗眼眶减压术指征：眼球前突造成暴露性角膜炎、角膜溃疡；肥大眼外肌在眶尖处压迫视神经，引发视神经病变，视野缺损、视力下降；患者不能接收眼球前突所致外观改变。主要手术方式提上睑肌后徙术、提上睑肌截除术、Muller肌后徙术软骨片或异体巩膜片移植眼睑缝合眶减压术可有效地改进

19、复视、眼球突出、眼睑水肿及球后不适等，提升患者生活质量。甲状腺相关性眼病新进展最终第38页甲状腺相关性眼病严重程度、治疗疗效及安全性影响原因分析硕士硕士 ：梁翠指导老师：石勇铨甲状腺相关性眼病新进展最终第39页激素冲击治疗患者基础情况年纪（岁）55总人数17293315男2899女1521246吸烟人数0377体重（kg）54.068.7661.0211.0163.2710.5866.9011.63CAS评分0.940.831.141.222.031.651.331.11NOSPEC等级左眼3.121.222.761.302.941.373.601.12NOSPEC等级右眼3.121.222.

20、761.332.971.333.601.12NOSPEC评分左眼5.643.665.144.036.034.506.803.43NOSPEC评分右眼5.183.284.833.586.524.028.475.99不一样年纪组患者男女百分比、体重、CAS评分、NOSPEC评分分析甲状腺相关性眼病新进展最终第40页NOSPEC评分男性患者高于女性 男女t检验P值平均年纪（岁）45.7915.8337.9113.89-2.2860.027*吸烟百分比57.1%1.5%体重68.889.4958.3610.36-4.7790.000*CAS评分1.361.311.481.410.4220.674NOS

21、PEC等级左3.251.302.921.31-1.1130.271NOSPEC等级右3.321.162.911.32-1.4340.136NOSPEC评分左7.505.145.093.25-2.2940.028*NOSPEC评分右8.145.785.183.10-2.5600.015*注：*为P0.05,*为P0.01。甲状腺相关性眼病新进展最终第41页不一样性别眼征改进情况性别眼征改进情况女男消失11减轻9425无改进3616累计13142有效率72.52%61.90%甲状腺相关性眼病新进展最终第42页其它原因与眼征改进相关情况年纪TAO病程甲亢病程体重CAS评分相关系数-0.0020.51

22、2-0.1190.0310.147P值0.9780.000*0.1180.6840.054性别甲状腺疾病家族史突眼度是否大于18mm是否吸烟既往是否治疗卡方值1.6950.5512.0182.6860.170P值0.2460.4580.1780.1010.680眼征改进与各影响原因Spearman相关注：*为P0.05,*为P2mm）甲状腺功效异常（T3或T4或TSH或TRAb等）眼外肌受累（临床或影像检验证实）视功效障碍（视力、色觉或视野，排除其它疾病）甲状腺相关性眼病新进展最终第69页TAO诊疗标准缺乏上睑退缩必须具备甲状腺功效异常合并有眼球突出、眼外肌受累或视功效障碍之一排除其它类似眼病

23、甲状腺相关性眼病新进展最终第70页TAO疾病活动性概念及意义疾病严重程度疾病活动性疾病活动性改变曲线先于疾病程度改变疾病活动性加速疾病严重程度发展疾病活动期曲线改变内免疫抑制剂有效在疾病活动性曲线外静止期，不论疾病程度怎样，免疫抑制剂无效疾病活动性可作为预测免疫抑制治疗效果决定原因甲状腺相关性眼病新进展最终第71页甲状腺相关眼病治疗进展甲状腺相关性眼病新进展最终第72页TAO治疗存在问题尚无特效治疗药品Graves病与眼病治疗尚没有完全统一本病有自限和自愈趋势治疗目标：保护视功效，减轻痛苦和改进容貌甲状腺相关性眼病新进展最终第73页当代治疗方法综合治疗甲状腺病治疗标准维持甲状腺功效状态平衡临床

24、甲亢药品、放射性碘、手术正确选取，严重眼病患者不主张放射性碘、手术。亚临床甲亢治疗是否存在争论甲减补充甲状腺相关性眼病新进展最终第74页眼病治疗治疗前需作眼及全身检验，评价疾病活动性提倡在活动期早期治疗眼局部治疗全身药品抗炎和免疫调整治疗放射治疗手术治疗甲状腺相关性眼病新进展最终第75页眼病治疗眼局部治疗局部入工泪液、眼膏戴护目镜或深色眼镜眶周组织水肿晚间抬高头眼睑退缩交感神经阻滞剂如胍已啶肉毒杆菌A注射复视轻度戴三棱镜；肉毒杆菌A直肌注射有争议甲状腺相关性眼病新进展最终第76页眼病治疗抗炎和免疫调整治疗糖皮质激素治疗最常见免疫抑制剂治疗多联适用高剂量免疫球蛋白治疗未广泛用血浆置换治疗极少用O

25、cterotide（生长抑素类似物）注射极少用甲状腺相关性眼病新进展最终第77页糖皮质激素治疗最常见和有效治疗可单独用，也可联合免疫抑制剂、放射和手术对眶软组织及视神经病变治疗最为有效和快速早期治疗对眼外肌病变有效，晚期疗效差对眼球突出疗效不理想甲状腺相关性眼病新进展最终第78页糖皮质激素治疗病例选择及治疗时机早期及活动期患者视神经病变患者手术治疗前后患者使用前注意全身检验血压、体重、血糖、肝肾和电解质注意副作用防治（全身和局部）甲状腺相关性眼病新进展最终第79页糖皮质激素治疗方法口服强松传统治疗有效率65%，多数仅有效，显效少，副作用大，疗程长，停药后复发率高大剂量甲基强松龙冲击治疗当代治疗

26、疗效80%，显效率高，对视神经病变特有效疗程短，副作用相对少眶周注射治疗多联合全身治疗，提升疗效降低全身用量注意并发症切忌注入眼内，注意眼压观察甲状腺相关性眼病新进展最终第80页免疫抑制剂治疗常见环胞霉素A单独使用有效率仅22%较少用多低剂量（5mg/kg/天）与糖皮质激素适用总有效率提升到80%95%单独使用无效患者适用有效率达59%可降低糖皮质激素副作用及停药复发甲状腺相关性眼病新进展最终第81页高剂量免疫球蛋白治疗方法对眼球突出、视力、睑退缩、眼肌增粗都有效与糖皮质激素比，疗效近，副作用少，价格贵甲状腺相关性眼病新进展最终第82页其它血浆置换价格贵，条件要求高单独用疗效不确定多与其它免疫

27、抑制剂联合Octerotide（长期有效生长激素类似物）皮下注射Octerotide100ug tid 3个月疗效很好，副作用少，价格昂贵甲状腺相关性眼病新进展最终第83页眼眶放射治疗方法常见方法直线加速器或钴60照射总量 cGy，2 周内分10等分剂量照射适应症早期尤其是活动期和进展期患者有效不能耐受糖皮质激素治疗或治疗后复发者甲状腺相关性眼病新进展最终第84页眼眶放射治疗疗效单独使用有效率63%越严重眼改进越显著对软组织炎症效果好（75%85%）视神经病变也有效（65%85%）对眼球突出和严重眼外肌病变效果差有效多在治疗后18周,36月达最大效应甲状腺相关性眼病新进展最终第85页眼眶放射治

28、疗并发症低剂量并采取眶前段保护办法并发症少普通不重复治疗眶周和球结膜水肿加重（1周内发生）角结膜干燥和白内障较少视网膜病变最严重但较少，糖尿病患者严重治疗后平均3年发生（3周7年）甲状腺相关性眼病新进展最终第86页眼眶放射治疗与糖皮质激素比较优缺点优点并发症少，无显著禁忌症（严重糖尿病除外）无全身免疫抑制作用治疗时间短尤其适合于糖皮质激素不能耐受者缺点治疗1周内可致眶炎症加重，患者不适效应迟缓，对严重视神经病变不理想需要放射专科完成甲状腺相关性眼病新进展最终第87页眼眶放射治疗联合应用联合糖皮质激素全身或局部注射治疗优点可作为治疗TAO首选方案之一含有协同效应，提升有效率（70%以上）减轻放射

29、治疗所引发眼眶和结膜水肿缩短发挥效应时间降低糖皮质激素治疗时间及停药后复发甲状腺相关性眼病新进展最终第88页手术治疗标准考虑临床主要性手术先处理视神经病变，次之角膜暴露、复视和美容考虑手术后并发症手术次序以下眼眶减压术（10%患者）眼肌手术矫正斜视（最少10%以上）眼睑手术（30%左右患者）甲状腺相关性眼病新进展最终第89页手术治疗时机多主张在眼眶疾病稳定6个月以上且甲功正常特殊情况下可不受限制严重视神经病变和暴露性角膜炎对视力威胁，其它治疗方法不显著少数严重斜视（如上斜）造成患者痛苦，病情稳定12个月即可考虑手术治疗前后常规用糖皮质激素或放射治疗甲状腺相关性眼病新进展最终第90页手术治疗眼眶减压术适应症较严重视神经病变，经其它治疗无效或治疗后好转预防复发者严重暴露性角膜病变严重眼球突出（多在24mm以上）眼球突出在23mm以下要求美容方法：多2壁和3 壁，严重4 壁减压甲状腺相关性眼病新进展最终第91页手术治疗斜视眼肌手术标准使患者在眼原位和向下注视获双眼单视下斜和外斜应轻矫正不足上斜和内斜最好轻度过矫眼肌后退最常见，肌边缘切开作补充垂直和水平直肌可同