皮肤科药物研发过程常见问题解析总结

1、皮肤科药物研发过程常见问题解析总结皮肤科疾病的药物治疗,包括外用药局部治疗及内服药全身治疗外用药主要用于局部抗菌消炎湿疹及祛斑等治疗,是皮肤病的主要治疗手段外用药物剂型主要包括乳膏剂软膏剂凝胶剂粉剂水剂和洗剂等其中,乳膏剂软膏剂及凝胶剂处方组成复杂,多为半固体制剂,涉及油相水相及油包水/水包油等热力学不稳定体系,使用多种不同性质的辅料(油相水相表面活性剂矫味剂清凉剂抑菌剂等)相对于传统的注射剂和片剂等剂型,其制备和稳定性过程中的动力学和热力学影响因素众多,在设计制造贮存和运输等多个环节均存在较大的挑战本文对局部外用皮肤科药物的特点及在药学研发中的主要问题进行阐述,重点对乳膏剂软膏剂凝胶剂等复杂

2、制剂在药物开发中的相关问题进行汇总和分析,希望有助于工业界和研发者提高对外用制剂的复杂性的认识,在研发和申报过程中少走弯路,以推动我国外用药的制剂水平踏上新的高度1基于科学的处方开发1.1剂型与规格按现行药事管理法规分类,药品应分为新药和仿制药两大类对于创新药及改良型新药,应根据药物的临床用药特点临床用药的安全性有效性及患者依从性,设计药物的处方剂型及规格对于仿制药物,原则上药物的剂型及规格应与原研药物完全一致在考虑专利因素的基础上,处方设计也应尽量保持一致对于改变给药途径增加规格等变更,应对药物的临床用药合理性进行说明,必要时进行相应的体内外乃至大规模临床研究皮肤科药物的特点在于包括浓度规格

3、和装量规格2种体系,一般推荐的表述方式为:浓度(装量)但目前市售产品有些批准较早,说明书未能及时修订,仍沿用原批准的单独的浓度规格或装量规格,建议在仿制上述药品时,对其规格按现行技术要求加以描述1.2处方研究1.2.1原研处方解析国内申报的皮肤科用药多为仿制品,目前申报创新的皮肤药物的情况还比较少见原研的处方构成可以为处方设计提供有效的依据需要强调的是,由于皮肤科药物处方一般比较复杂,多含数种甚至10余种辅料有些辅料随着用量不同,其在处方中所起到的作用也会发生改变因此,在处方设计时不但要考虑辅料的种类,对原研品中各辅料的实际用量,还应采取相应的技术手段加以解析,以保证处方的功能性与原研接近理化

4、性质原料药的关键理化指标应包括pH值粒度溶解度油/水分配系数等,可能对制剂质量及制剂生产造成影响的原料药理化性质还包括色泽嗅味pKa晶型比旋度光学异构体熔点水分溶剂化/或水合状态等,以及原料药在固态和/或溶液状态下在光热湿氧等条件下的稳定性情况在软膏剂/乳膏剂凝胶剂等局部外用皮肤科制剂的剂型设计中,药物的溶解性可能对制剂性能及分析方法产生影响,是进行处方设计时需要考虑的重要理化常数之一原料药粒度可能影响难溶性药物的溶解性能液体中的混悬性以及制剂的含量均匀性,有时还会对生物利用度(释放度)及临床疗效产生显著影响对于原料药在不同溶剂中的转晶等行为,应有相应的考察对于工艺中的搅拌加热等因素对药物的有

5、关物质晶型等的影响,亦应加以关注在外用制剂的处方研究过程中,还可以通过体外释放和/或体外透皮吸收试验,考察不同粒度原料药处方制剂的体外释放和/或体外透皮吸收行为,为原料药的粒度控制提供依据生物学性质原料药生物学性质包括对对皮肤的通透性在生理环境下的稳定性原料药的吸收分布代谢消除等药动学性质以及药物的毒副作用和治疗窗等在局部外用皮肤科药物制剂中,原料药的皮肤通透性可以通过制剂的体外释放及体外透皮吸收试验进行考察,详见“透皮吸收试验的设计与评价”部分1.2.2辅料皮肤科药物多为半固体制剂,在制备油包水/水包油等复杂热力学不稳定体系中所使用的辅料包括油脂性基质水溶性基质乳化剂抗氧剂防腐剂等辅料种类的

6、选择所用辅料不应与主药发生不良相互作用,应不影响制剂的含量测定及有关物质的重要检查辅料需有合法来源且符合药用标准要求可通过前期调研了解辅料与辅料间辅料与药物间的相互作用情况对于缺乏研究数据的,可参照化学药物制剂研究基本技术指导原则中相容性部分内容进行原辅料相容性研究;也可在处方筛选过程中,根据辅料的理化性质及其在制剂中的作用,选择合适的指标,通过影响因素试验进行考察,来佐证原辅料的相容性对于仿制药,药品申请人可以以原研制剂处方为基础,进行详尽的处方筛选辅料用量的选择可通过检索FDA等国内外权威数据库,了解所考察的辅料在上市药品中的合理使用情况在辅料合理用量范围内,通过处方筛选及优化过程确定辅料

7、用量对于某些具有生理活性的辅料超出常规用量且无文献支持的辅料以及改变给药途径的辅料,需考察其药理活性是否达到药用标准如果达到了构成复方制剂的标准,则应相应地按有效成分加以控制如低于治疗用量,则可按辅料加以控制;还应提供必要的安全性试验1.2.3处方设计在前期对药物和辅料研究的基础上,根据该类制剂的剂型特点及临床应用需要,制定合理的处方筛选方案,一般推荐采用科学优化方法,如正交设计和析因设计等,以得到最优处方除基本处方组成外(油相基质水溶性基质乳化剂抗氧剂抑菌剂等),还需要考虑药物和辅料的性质对于难溶性药物,可考虑使用适量增加药物溶解度的辅料对于某些稳定性差的药物,处方中可考虑使用适量的抗氧剂金

8、属离子络合剂等对于治疗上需要主药进入真皮层的药物以及病变后的增厚皮肤,需结合临床需求和药物的全身给药安全性信息考虑是否加入透皮吸收剂,以及透皮吸收剂的种类和用量对于用于烧伤等需要保持无菌的创面皮肤用药,需采用无菌工艺制备,并考虑使用过程中的无菌保证1.2.4处方筛选及优化原料药通过前期对原料药的理化性质生物学特性的了解及研究,可以初步确定溶解原料药所用溶剂原料药溶解温度适合开发制剂的原料药粒度等信息,为后期处方及工艺参数的确定提供依据基质及乳化剂筛选皮肤科药物制剂所用辅料通常包括油脂性基质水溶性基质乳化剂抗氧剂防腐剂等在处方筛选及优化过程中,如在研制剂是国内外已生产并在临床上使用的品种,所采用

9、的处方与已有品种的原料药辅料种类规格及用量完全一致,则已有品种处方的可靠资料可作为在研制剂处方的参考如在研制剂为创新药,或虽为仿制药物,但所采用辅料的种类及用量与国内外已上市品种不一致,则可以根据辅料的理化性质辅料在制剂中的作用等设计合理的考察条件和考察指标由于皮肤科用药多为多种辅料不同用量水平的复杂处方,可采用经典比较法正交设计均匀设计或其他数学优化的方法进行处方筛选和优化,以得到全局最优的处方设计根据该类制剂的剂型特点(为相混合物),在处方筛选过程中,可采用膏体的均匀性黏稠度涂展性锥入度黏度和分层现象等为指标进行考察此外,在处方筛选过程中还应对膏体进行耐热和耐寒试验考察,以考察在高温及低温

10、条件下,是否有分层现象制剂是否变质等对于难溶性药物,必要时可通过体外释放试验,对处方进行筛选优化在皮肤科药用制剂中,常用辅料还包括抗氧剂和防腐剂等,其筛选考虑如下:抗氧剂在抗氧剂种类及用量筛选过程中,申请人可以根据原料药的理化性质及其稳定性制剂制备过程中所用设备材质等,选择合适的指标进行考察例如,原料药被氧化后颜色发生变化,则可以性状等为指标进行考察若原料药氧化变质,则应主要以有关物质为指标进行考察抑菌剂乳膏剂/软膏剂一般均为多剂量制剂,开启包装后可多次使用,而其基质中通常有水性和油性物质,甚至蛋白质等,这些基质易受细菌和真菌的侵袭,使制剂受到污染,从而导致制剂产生潜在的安全性问题为保证制剂及

11、其在使用过程中的安全性,通常需加入适量抑菌剂抑菌剂的种类应结合制剂所用原料及其他辅料种类进行确定,并通过抑菌效力试验对不同浓度抑菌剂的抑菌效力进行考察,一般应选择最低有效抑菌浓度作为处方中抑菌剂的用量对于仿制药物,抑菌剂的种类及用量可以参考原研制剂进行确定,但亦须通过抑菌效力试验对不同抑菌剂的抑菌效力进行考察对于不添加抑菌剂的该类制剂,需对不加抑菌剂的制剂处方进行抑菌效力试验,并需对制剂进行使用中产品稳定性考察,其微生物限度应符合相应制剂通则的规定限度初步确定制剂处方后,可考虑选择2个以上制剂基本项目考察合格的处方的样品进行影响因素考察根据外观均匀性分层现象有关物质及含量等制剂关键项目考察结果

12、,筛选出相对满意的处方对于国内外已有上市产品的制剂,在处方初步确定后,可与原研产品关键项目进行质量对比,进一步确定处方的可行性上述影响因素的实验结果尚不能全面反映所选处方制剂的稳定性该处方制剂还需通过加速实验及长期留样稳定性研究对处方进行评价根据该类制剂的剂型特点,多为油相水相及乳化剂制成的半固体制剂,在温度改变时可能会发生两相分离,因此,在该类制剂的稳定性试验中,一般需进行冻融试验根据该类制剂临床用药特点,开启包装后可以多次使用,因此,一般需进行使用中产品稳定性研究,并重点对产品的微生物进行考察2原辅料的来源和有效控制2.1原料药原料药应为有药用批准文号产品,且应为药用级别质量标准应执行现行

13、版国内外药典标准及同品种原料药标准中的最新要求2.2辅料原则上,辅料应为药用辅料级别,且应有药用辅料批准文号质量标准应至少执行现行版国内药典标准对于国内没有上市,而采用食品级化妆品级辅料加以替代的情况,可在保证辅料质量符合国内外药典标准的前提下,由申请人制定该辅料的药用内控标准,并作为制剂产品标准的附件附在制剂标准之后对于关键的功能性辅料,建议在处方筛选过程中,通过体外释放试验,考察不同用量辅料对药物释放度的影响对于对原研处方中关键功能性辅料采用有药用批准文号的功能相同或相近的其他辅料加以替代的情况,应提供严密的对比研究资料,以保证自研产品与原研产品在制剂形态层面和治疗效果层面均保持一致3杂质

14、分析的特点和技术要求应参考化学药物杂质研究技术指导原则对该类制剂进行杂质研究应结合原料药合成工艺原料及制剂降解途径稳定性试验研究结果,对制剂中杂质来源进行分析及研究对于超过鉴定限度的杂质应作进一步的研究,确定其来源,推测其可能的结构,进而判断该杂质对药物安全性的影响;对于在稳定性研究中产生的超过鉴定限度的降解产物也应做相应的研究对于未超过鉴定限度的杂质一般不需进行结构研究对于可能具有特殊的生理活性或毒性的杂质,则应进行结构确证和安全性验证在质量标准中应对皮肤科药物制剂的特定杂质未知单杂及总杂进行控制对于仿制药,在参考化学药物杂质研究技术指导原则基础上,杂质控制水平应不低于原研产品及国内同类产品

15、的杂质控制水平在皮肤制剂的杂质分析中,需考虑由于乳膏剂同时存在油相和水相2种溶剂系统,对原料药在的稳定性均应予以考虑和研究,并考察在热力学不稳定体系的逐渐衰减过程中,主药在油相/水相中的分布变化趋势所带来的药物降解的规律的影响,以全面评估药物的稳定性4透皮吸收试验的设计与评价局部外用皮肤科药物,通常在皮肤表面给药一般的小分子化学药物由于具有一定的亲油亲脂的特性,可能会有部分剂量的药物透过皮肤,达到皮肤底部的血管丛,从而微量进入体循环,产生全身作用由于研究显示,个别药物如丙酸氯贝他索,在进入体循环后,可能会产生严重的肾不良反应,因此仅可用于体外给药在相关制剂的开发过程中,通常需进行体外透皮吸收试

16、验,以确定药物的透皮吸收行为,并为药物的临床用药安全提供一定的支持4.1透皮吸收的影响因素及危险性表皮的来源组成表皮的完整性及药物本身的特性均可影响药物的透皮吸收如婴儿及早产儿角质层其屏障特性弱,易吸收经皮肤给药的药物,而达到全身效果,故必须严格控制剂量,谨慎从事表皮损伤或患有疾病的患者对药物透皮吸收增强,例如湿疹皮肤对药物的透入往比正常皮肤要大35倍;烧伤患者根据烧伤深度的不同,皮肤对药物透入性也各不同,但总的来说比正常皮肤大615倍;用胶布剥脱角质后,可使药物经皮肤吸收由1%2%上升到85%90%;药物的相对分子质量低(800U原子质量单位以下),其水溶性和脂溶性很高,故表皮透入性就大,颗

17、粒细的药物可因增加与皮肤的接触面积而促进吸收同时,药物透皮吸收危险性的报道显示:氨基糖苷类的新霉素与多黏菌素和杆菌肽三联制成的气溶胶喷雾剂,用于损伤性皮肤很易引起听神经毒性;新霉索霜或溶液用于烧伤的皮肤,还可加剧由烧伤本身引起的肾毒性;庆大霉素用于皮肤溃疡也可引起耳聋;大面积硼酸湿敷引起酸中毒和死亡也早有报道因此,通过在药物临床前研究中对药物质量进行控制,可以在一定程度上保证药物的安全性在透皮吸收制剂处方与工艺开发中进行透皮吸收试验,一方面可以测定药物的释放度及经皮吸收情况,为处方及工艺筛选提供依据;另一方面可以通过药物的透皮吸收行为,对药物的安全性提供一定的依据4.2受试皮肤种类的选择文献显

18、示,测定药物释放度及吸收的方法包括释放度检查法体外试验法(包括离体皮肤法凝胶扩散法半透膜扩散法和微生物法)以及体内试验法其中,体外试验法中以离体皮肤法较接近应用的实际情况离体皮肤法是在扩散池(常用Franz扩散池)中将人或动物皮肤固定,测定不同时间由供给池穿透皮肤到接受池溶液中的药物量,计算药物对皮肤的渗透率因人的皮肤难得,故透皮吸收试验通常采用动物皮肤进行罗世英等指出,近十几年来常用于经皮渗透研究的动物可分为两大类,即无毛动物和有毛动物无毛动物主要有无毛小鼠无毛大鼠和蛇等;有毛动物有小鼠大鼠豚鼠猪和兔等有毛动物与无毛动物的皮肤在结构上的差异主要是附属器不同药物可以通过皮肤附属器吸收,而且吸收

19、速度较快,但吸收面积只占整个皮肤的0.1%1%,所以不是经皮吸收的主要途径有毛动物中,猪和猴的皮肤渗透性与人的皮肤相近,家兔大鼠和豚鼠的皮肤渗透性比人的皮肤大Bhatti等报道猪和人的皮肤组织结构很相似,用透射电镜观察猪皮肤表皮-真皮连接的结构发现,猪表皮-真皮的交界与人相似,并认为114周的英格兰汉普夏郡和约克郡猪的角质层与人相似猪皮肤对药物的渗透性较接近人体皮肤,且23月龄的小猪皮肤解剖生理特点最接近于人,选择小猪皮肤作为透皮吸收研究模型较理想4.3透皮吸收试验设计试验方法:一般在扩散池(常用Franz扩散池)中将人或动物皮肤固定,测定不同时间由供给池穿透皮肤到接受池溶液中的药物量,计算药

20、物对皮肤的渗透率在透皮试验中,涉及透皮试验装置接受液离体动物皮肤等的选择和设计因此,在试验设计中应根据药物的理化特性及生物学特性对接受液进行筛选通过试验设置合理的取样时间点,明确试验所用动物来源种属及所取皮肤部位及其制备方法采用合适的方法测定透皮吸收药物量,计算药物累积透过率,并对该方法进行全面的方法学研究同时,建议对皮肤的药物滞留量皮肤及设备装置中的药物残留量进行测定,计算药物质量是否守恒4.4透皮吸收试验的评价原则一般来讲,皮肤外用制剂不要求药物穿透皮肤进入体内,仅维持药物在局部的疗效即可,以避免进入体循环后的安全性顾虑对于常规的外用制剂(不包括专门的为避免受过效应提高释药速率而设计的透皮

21、贴剂),透皮吸收的目的是考察制剂在皮肤表面的作用过程随时间的变化规律由于采用多种水溶性脂溶性的辅料,并结合到原料药自身的油水分配系数的不同,在形成复杂的油包水/水包油的热力学动态不稳定体系之后,其总体的皮肤渗透效应需要一个良好设计的透皮吸收试验来加以考察如果结果显示药物过多进入皮肤甚至透过真皮层到达底层血管,则建议考虑对该制剂的处方设计进行修改,以减少透皮性能,从而保证药物仅在皮肤表面局部发挥作用一个良好的透皮吸收试验的设计,应结合药物的特点和处方的特点,选用合适的皮肤来源和溶剂系统,以使得到的数据能准确客观地反映药物在人体皮肤的吸收特点和规律5皮肤科药物的稳定性研究特点皮肤科药物制剂的稳定性

22、试验设计一般建议参考中国药典2015年版四部通则9001“原料药物与制剂稳定性试验指导原则”2015年2月颁布的“化学药物(原料和制剂)稳定性研究技术指导原则”及ICH相关指导原则进行要注意采用半透性包装(塑料材质)和金属管包装的不同,前者需要设计低湿度条件此外,相比于传统的注射剂片剂胶囊剂以及溶液剂等,软膏剂有着更多的剂型相关特点及临床用药特点这些特性的变化又会与药物的释放等与疗效安全性等相关因素结合起来联动,因此对皮肤科药物的稳定性试验从设计到实施,应重点关注以下几个方面5.1试验条件冻融试验根据乳膏剂剂型特点,该类制剂易发生相分离黏度降低析出等现象且在多相体系中,结冰温度可能会发生变化如发生结冰现象,冰晶会破坏乳粒的微观结构,进而破坏乳剂外观形态,可能会造成不可恢复的影响因此,稳定性研究中,根据产品特点应进行低温或冻融试验低温试验和冻融试验均应包括3次循环,低温试验的每次循环是先于28放置2d,再在40放置2d,取样检测冻融试验的每次循环是先于-20-10放置2d,再在40放置2d,取样检测加速试验按中国药典2015年版药典通则规定,对于乳膏剂软膏剂凝胶剂等,加速试验宜直接采用温度(302)相对湿度(655)%的条