脑常染色体显性遗传脑动脉病伴皮层下梗死和白质脑病

1、脑常染色体显性遗传脑动脉病伴皮层下梗死和白质脑病脑常染色体显性遗传脑动脉病伴皮层下梗死和白质脑病第1页常染色体显性遗传性脑动脉病伴有皮质下梗死和白质脑病cerebral autosomal dominant arteri-opathy with subcortical infarcts and leucoencepha-lopathy (CADASIL) 脑常染色体显性遗传脑动脉病伴皮层下梗死和白质脑病第2页研究历史回顾本病首先报道发生在欧洲家族1993年后在美洲、非洲及亚洲亦有家族病例报道1993年Tournier-Lasserve提出CADASIL病概念1994年5月在法国巴黎召开了第一届

2、国际CADASIL病会议我国于年报道本病病例, 发觉CADASIL家系已经到达20多个脑常染色体显性遗传脑动脉病伴皮层下梗死和白质脑病第3页概 述是一个非动脉硬化性及非淀粉样血管病性脑血管病常染色体显性遗传性微小动脉病,致病基因定位于19p12Notch3基因以中青年起病、重复发作皮质下梗死、偏头痛发作、血管性痴呆等为临床特征临床表现类似Binswanger病，无高血压病史脑常染色体显性遗传脑动脉病伴皮层下梗死和白质脑病第4页临床特点重复发作脑缺血性小卒中进行性或阶梯样发展智能减退以及精神异常，最终进展为痴呆疾病早期出现经典偏头痛眼底检验:可直接观察到弥漫性视网膜动脉狭窄头颅MRI检验:中发觉

3、脑深部白质和灰质核团腔隙性脑梗死以及白质脑病,其中颞极白质损害最为特征性脑常染色体显性遗传脑动脉病伴皮层下梗死和白质脑病第5页眼底检验:可直接观察到弥漫性视网膜动脉狭窄脑常染色体显性遗传脑动脉病伴皮层下梗死和白质脑病第6页头颅MR I检验:发觉脑深部白质和灰质核团腔隙性脑梗死以及白质脑病,其中颞极白质损害最为特征性脑常染色体显性遗传脑动脉病伴皮层下梗死和白质脑病第7页临床表现平均发病年纪45岁不一样家族发病年纪范围变异在40-68岁，发病年纪差异较大病程10-30年平均死亡年纪65岁，范围可介于30-80岁脑常染色体显性遗传脑动脉病伴皮层下梗死和白质脑病第8页脑缺血发作 重复发作脑卒中或TIA

4、s 从TIA到完全性中风 主要为皮质下梗死 2/3患者表现为纯运动、轻偏瘫、共济失调、纯感觉、感觉运动等经典腔隙梗死 40%患者临床只表现为单一脑缺血 脑常染色体显性遗传脑动脉病伴皮层下梗死和白质脑病第9页 痴 呆 见于2/3患者发病年纪较晚，平均40-70岁，至65岁时，80%患者有痴呆表现，90%患者同时合并有重复中风发作致使认知功效障碍呈阶梯式进展恶化痴呆诊疗符合血管性痴呆诊疗标准认知功效障碍呈皮层下型，以额叶症状和记忆障碍突出 脑常染色体显性遗传脑动脉病伴皮层下梗死和白质脑病第10页偏头痛 可作为本病首发症状，易被误诊先兆性偏头痛发作是最早临床表现（约占20%-30%患者） 平均发病年

5、纪30岁，多见于20岁前先兆症状多为视觉、感觉等，基底动脉型、偏瘫型、延迟性先兆型发生率亦很高 脑常染色体显性遗传脑动脉病伴皮层下梗死和白质脑病第11页情绪障碍 20%患者有情绪障碍多表现为严重抑郁或抑郁-躁狂对治疗反应不佳发病机制不详，可能和基底节及额叶皮质病变相关脑常染色体显性遗传脑动脉病伴皮层下梗死和白质脑病第12页其 他 6%-7%患者有全身和泛化性癫癎发作耳聋、脑神经麻痹脊髓和肌肉疾患亦有报道脑常染色体显性遗传脑动脉病伴皮层下梗死和白质脑病第13页影像学表现MRI 类似Binswanger病表现脑室周围白质、小脑中脚、基底节区和丘脑部位多发性小线状、点状病灶、可在皮质下对称融合成片

6、脑常染色体显性遗传脑动脉病伴皮层下梗死和白质脑病第14页影像学表现MRI MRI其它区域白质亦可见广泛高信号尤其在侧脑室旁和半卵圆中心区脑常染色体显性遗传脑动脉病伴皮层下梗死和白质脑病第15页影像学表现MRI 随年纪增加，异常范围扩充增多可累及全部脑白质，双侧颞极脑干白质亦可受累，主要局限在脑桥小脑不受累 脑常染色体显性遗传脑动脉病伴皮层下梗死和白质脑病第16页影像学表现脑常染色体显性遗传脑动脉病伴皮层下梗死和白质脑病第17页5 个CADA S IL 家族核磁共振改变先证者1头部MRI 显示双侧颞极呈等T 1长T2 信号改变北京大学第一医院神经内科张巍、袁云等；中风与神经疾病杂志 年4 月脑常

7、染色体显性遗传脑动脉病伴皮层下梗死和白质脑病第18页双侧大脑半球多灶性或弥漫性白质疏松先证者1头部MRI显示双侧额、顶、枕以及侧脑室旁白质出现多灶性等T 1和长T2信号左侧丘脑、双侧基底节、外囊和胼胝体体部多发性腔隙性脑梗死头部MRA检验无异常脑常染色体显性遗传脑动脉病伴皮层下梗死和白质脑病第19页先证者3头部MRI显示双侧丘脑、基底节、外囊和胼胝体体部多发腔隙性脑梗死双侧颞极等T1 稍长T2 信号, 双侧额、顶、枕部以及脑室旁白质多灶性等T 1和长T2 信号头部MRA检验未见异常双侧丘脑、基底节、外囊和胼胝体体部多发腔隙性脑梗死脑常染色体显性遗传脑动脉病伴皮层下梗死和白质脑病第20页病理学表

8、现 CADASIL为全身性血管病,但以脑血管受损为主 表现以非动脉硬化性、非淀粉样血管病性血管所致皮质下多发性梗死灶和弥漫性脑白质异常为特征 半球白质出现弥漫性脱髓鞘，在两个半球对称分布，以额叶、顶叶、枕叶最显著基底节、丘脑、中脑、脑桥均可见深部多发性小梗死灶 脑常染色体显性遗传脑动脉病伴皮层下梗死和白质脑病第21页病理及发病机制小动脉病变是本病主要致病机制 脑白质、基底节、丘脑穿通支小动脉广泛变性，表现为小动脉内膜下纤维增生和透明样变性，小动脉壁向心性增厚伴动脉中层广泛嗜酸性粒细胞浸润和壁间水肿，可累及血管周围间隙脑常染色体显性遗传脑动脉病伴皮层下梗死和白质脑病第22页病理及发病机制小动脉中

9、层可见periodic acid-Schiff(PAS)阳性物质沉积及有抗弹力蛋白单抗阳性反应这些改变干扰BBB完整性，使血管受损脑常染色体显性遗传脑动脉病伴皮层下梗死和白质脑病第23页病理及发病机制超微结构研究显示:小动脉内膜、基底层正常，中层显著增厚，沉积物中含有胶原、弹性碎片，存在特征颗粒性电子致密嗜饿物质（granular electron dense osmiophilic material,GOM）特征性血管病理改变约半数患者此种GOM 在脑外血管和皮肤活检中也可见到，外周活检对诊疗本病含有较必定价值脑常染色体显性遗传脑动脉病伴皮层下梗死和白质脑病第24页微动脉平滑肌细胞表面出现G

10、OM脑常染色体显性遗传脑动脉病伴皮层下梗死和白质脑病第25页其它试验室检验 CSF检验：个别病人蛋白含量可轻度升高，与脑内小血管受损而致BBB坏相关 SPECT检验：可出现与MRI显示病损区域相同区域低灌注现象 脑常染色体显性遗传脑动脉病伴皮层下梗死和白质脑病第26页诊 断病理和基因检验是诊疗CADASIL金标准临床表现和家族史是疾病诊疗基础MRI检验发觉对称性颞极白质损害对诊疗含有较高提醒意义病理检验:血管平滑肌细胞表面GOM,或Notch3蛋白免疫组化染色展现阳性未发觉经典病理改变需行基因检验:Notch3基因突变脑常染色体显性遗传脑动脉病伴皮层下梗死和白质脑病第27页CADASIL诊疗流

11、程图脑常染色体显性遗传脑动脉病伴皮层下梗死和白质脑病第28页CADAS IL诊疗标准脑常染色体显性遗传脑动脉病伴皮层下梗死和白质脑病第29页判别诊疗与有相同临床及影像学表现疾病判别： Binswanger病有显著高血压病史；无对应遗传家族史及特征性病理改变Notch3基因分析可助判别诊疗 脑常染色体显性遗传脑动脉病伴皮层下梗死和白质脑病第30页判别诊疗家族性偏瘫性偏头痛有相同临床表现，CADASIL能够家族性偏头痛作为早期症状对此两病关系尚待明确，当前分子遗传学研究不能证实二者间联络 脑常染色体显性遗传脑动脉病伴皮层下梗死和白质脑病第31页判别诊疗脑淀粉样血管病发病较晚，以皮层区为主病理学及影

12、像学研究可作区分脑常染色体显性遗传脑动脉病伴皮层下梗死和白质脑病第32页判别诊疗多发性硬化（MS）尽管有相同脑影像学表现但MS临床病程及好发临床症状不一样于CADASIL 普通不出现双侧颞极白质损害90%患者脑脊液出现寡克隆区带阳性外周血管无异常改变脑常染色体显性遗传脑动脉病伴皮层下梗死和白质脑病第33页判别诊疗线粒体疾病如伴乳酸中毒及卒中样发作线粒体脑肌病（MBLAS）多在儿童至中年期发病，可出现脑卒中、癫痫发作、偏头痛等，血、CSF中乳酸含量增高病理学及分子遗传学研究可资区分 脑常染色体显性遗传脑动脉病伴皮层下梗死和白质脑病第34页判别诊疗Alzheimer病表现为进行性痴呆，无卒中发作影像学检验即可判别 脑常染色体显性遗传脑动脉病伴皮层下梗死和白质脑病第35页中枢神经系统血管炎原发性和继发性两大类型：原发性:多散发,各个年纪均可发病,主要症状包含认知障碍、头痛和癫发作继发性:多出现