儿童单纯疱疹病毒脑炎

1、儿童单纯疱疹病毒性脑炎第1页 单纯疱疹病毒性脑炎(HSVE)，简称为单纯疱疹脑炎(HSE)，是单纯疱疹病毒(HSV)所致一个急性中枢神经系统病毒感染性疾病，是散发性致命性脑炎最常见病因。 HSV最常累及大脑颞叶、额叶和边缘系统，引发脑组织出血性坏死和(或)变态反应性脑损害，故单纯疱疹病毒性脑炎又称为急性坏死性脑炎或出血性脑炎。此病起病急，病情发展快，预后差，且后遗症较重，如不能及时诊治，严重威胁患者生命安全和影响其生活质量。概 述第2页1.流行病学 HSE呈全球分布,一年四季均可发病，无显著性别差异，任何年纪均可发病。国外发病率为4-8/10万，患病率为10/10万;占已知病毒性脑炎20%一6

2、8%。国内尚缺乏准确流行病学资料。 第3页 2.发病机制 儿童HSE是因为HSV直接侵犯了中枢神经系统，从而引发中枢神经系统受损相关临床症状和体征。HSV是一个嗜神经DNA病毒，有两种血清型:即HSV-1和HSV-2。约25%病例是由原发HSV感染所致，发病时可伴皮肤、黏膜疱疹，病毒经嗅球和嗅束直接侵入脑叶或口腔感染后病毒经三叉神经入脑而引发脑炎;第4页 约70%HSV感染是隐匿性感染,起因于内源性HSV病毒再激活,发病后普通不伴皮肤黏膜疱疹。在人类大约90%HSE由HSV-1引发,仅10%由HSV-2所致,多见于儿童,且HSV-2所引发HSE主要发生在新生儿,是新生儿经过产道时被HSV-2感

3、染所致。HSV-2主要是生殖器疱疹引发先天性和围生期感染,儿童HSE患者多为原发HSV-1感染所致,或由病毒血症直接造成,人体感染该病毒后免疫反应以细胞免疫为主。第5页3.临床表现。病毒感染潜伏期为2-21d,平均6d,前驱期常表现非特异性症状,如发烧、咳嗽、全身不适等;多急性起病,体温可达3940以上,少数患儿有口唇疱疹史,新生儿疱疹病毒性脑炎常有呼吸系统异常,肝功损害及全血细胞数量异常等神经系统外表现。第6页 因为脑组织炎症以额叶和颞叶损害严重,患者早期出现精神症状为HSV脑炎特点。临床常见症状包含头痛、呕吐、轻度意识障碍、人格改变和记忆丧失、偏瘫、偏盲、失语、共济失调、多动、脑膜刺激征等

4、。约1/3患者出现全身性或部分性癫痫发作,病情在数日内快速进展,多有意识障碍,早期也可出现昏迷,重症者脑实质广泛坏死或脑水肿引发颅内压增高,脑疝形成而死亡。第7页4.1血常规:白细胞计数轻度升高。4.2脑电图检验:常出现弥漫性高波幅慢波,以单或双侧颞、额区异常更显著,甚至可出现颞区尖波与棘波。有研究报道,连续脑电监测对单纯疱疹病毒性脑炎早期诊疗含有一定价值,并对其预后含有一定预测价值。影像学及长程EEG结果对急性重型单纯疱疹病毒性脑炎早期诊疗含有非常主要意义,昏迷患者长程脑电监测中,局灶性连续放电可将其与普通脑病相判别,有利于病因明确。4.辅助检验第8页 脑电图慢波化及周期波与疾病严重程度有一

5、定关系，所以，脑电图可作为判断疾病严重程度及疗效依据之一：在 HSE 病程中脑电图出现暴发性抑制活动、低电压慢波背景活动或电缄默型患者预后极差，处于植物状态或死亡；脑电图显示周期波者预后亦较差；而脑电图轻中度异常或正常者预后普通良好。第9页 4.3影像学检验头颅CT:大约有50%HSE患者出现局灶性异常(单或双颞叶和额叶低密度灶),若在低密度灶中出现高密度灶,提醒有出血。HSE症状出现后最初4-5d,头颅CT检验可能是正常。头颅MRI:早期即可显示异常,优于CT,可作为HSE首选检验方法,其经典表现为在颞叶内侧、额叶眶面、岛叶皮质和扣带回出现局灶性水肿,MRIT2加权像为高信号,在FLAIR相

6、上更为显著。尽管90%患者在1周内能够出现上述表现,但1周内MRI正常不能排除诊疗。第10页 4.4脑脊液(CSF检验）CSF常规CSF压力正常或轻度增高,重症者可显著增高;有核细胞数增多为(50-100)106/L，可高达1000106/L,淋巴细胞为主,可有红细胞增多,除外腰椎穿刺损伤则提醒出血性坏死性脑炎;蛋白质呈轻、中度增高;糖和氯化物正常。少数患儿脑脊液检验可正常。CSF改变在恢复期可连续数周。第11页脑脊液免疫学检验:对诊疗颇有意义,包含:ELISA法检测HSV抗原;检测HSV特异性抗IgM、IgG抗体,病程中有2次或2次以上抗体滴度呈4倍以上增加有确诊意义,神经症状出现30d内该

7、抗体可连续存在。CSF病原学检验:a.检测HSV特异性抗IgM、IgG抗体:采取Western印迹法、第12页间接免疫荧光测定及ELISA法,采取双份血清和双份脑脊液做HSV-1抗体动态观察,双份脑脊液抗体有增高趋势,滴度在1:80以上,病程中2次及2次以上抗体滴度呈4倍以上增加,血与脑脊液抗体比值40,均可确诊;b检测脑脊液中HSV-DNA:用PCR检测病毒DNA,可早期快速诊疗,标本最好在2周内送检。第13页4.5脑活检：脑活检是诊疗HSE金标准。4.6其它方法如生物芯片技术、免疫斑点法(IST),还有较多报道显示一些细胞因子、酶类或蛋白对单纯疱疹病毒性脑炎诊疗和判别以及病情评价预后预计等

8、方面有一定意义。报道较多有乳酸脱氢酶,2微球蛋白检测;白细胞介素和肿瘤坏死因子检测。第14页5.诊疗和判别诊疗5.1诊疗可参考以下:有口唇或生殖道疱疹病史或此次发病有黏膜、皮肤疱疹;起病急,病情重,临床征象符合脑炎表现;脑实质损害表现(如意识障碍、精神症状、癫痫和肢体瘫痪)显著;脑电图异常,尤其额、颞叶有局灶性改变;第15页脑脊液中查不到细菌、真菌,常规及生化检验符合病毒性感染特点。如有大量红细胞则支持本病(需排除穿刺外伤); 影像学显示额、颞叶局灶性出血性脑软化灶;特异性抗病毒药品治疗有效支持诊疗。第16页双份血清、脑脊液标本发觉HSV特异性抗体有显著改变趋势;脑组织活检或病剪发觉组织细胞核

9、内包涵体或原位杂交发觉HSV病毒核酸; 脑脊液或PCR检测发觉该病毒DNA; 11.脑组织或脑脊液标本中HSV分离、培养和判定。通常前6项改变即可诊疗,后4项更支持。第17页5.2判别诊疗化脓性脑炎:脑脊液混浊或呈脓性,白细胞(1000一10000)106/L,甚至更高,以中性粒细胞为主,糖和氯化物降低;且可有脓肿形成。急性脱髓鞘脑病:CT示大脑白质低密度阴影。颅内肿瘤:HSE占位效应较轻,脑回普遍肿大,并非肿瘤推压移位变形。第18页流行性乙型脑炎:是由乙型脑炎病毒引发以脑实质炎症为主要病变急性传染病。由蚊虫传输,主要发生在夏秋季,多限于10岁以下儿童,临床上以高热、意识障碍、抽搐、病理反射及

10、脑膜刺激征为特征。血清和脑脊液中可检出乙脑抗体阳性。急性播散性脑脊髓炎:多在感染或接种疫苗后急性起病,重症患者也有意识障碍和精神症状,头颅CT或(和)MRI正常或散在脑白质脱髓鞘病变。第19页而HSE为脑实质病变,精神症状突出,智能障碍较显著,少数患者可有口唇疱疹史，普通不会出现脊髓损害体征。 其它病毒性脑炎如腮腺炎病毒性脑炎、麻疹病毒性脑炎、带状疱疹病毒性脑炎、肠道病毒性脑炎、巨细胞病毒性脑炎等,也可有发烧、意识障碍、癫痫发作、局灶性脑损害症状与体征。其确诊有赖于病原学检验。第20页 6治疗早期诊疗及早期治疗是降低HSE病死率关键,主要包含抗病毒治疗,辅以免疫治疗和对症支持治疗。6.1普通治

11、疗:急性期卧床休息,给高蛋白、高热量、富含维生素饮食,不能进食者采取鼻饲。6.2对症支持治疗须维持营养,水、电解质平衡,给予静脉高营养,必要时输血。第21页主动控制惊厥:频繁惊厥加重缺血缺氧引发脑损伤,是继发癫痫及不良预后产生主要原因，应主动控制。惯用止痉剂有地西泮、苯巴比妥钠、水合氯醛等。要注意药品对呼吸、心跳抑制作用。 控制脑水肿:早期脱水降颅压,用甘露醇及速尿单用或联合控制脑水肿,对颅压显著增高引发脑疝者,可短程给予肾上腺皮质激素。第22页控制体温:除应用退热剂外,连续高热不退者,可采取冰袋物理降温并给予亚低温疗法。现有研究表明,连续高热是造成HSE预后差主要原因之一,有报道表明,在单纯

12、疱疹病毒性脑炎高热患者中实施亚低温降温护理,能很好地将体温控制在理想范围。头部亚低温是指人头温保持在3234 之间，到达治疗疾病目标物理方法。第23页广泛应用于急性缺血、创伤或炎症性脑损伤性疾病，亚低温可降低脑组织对葡萄糖和氧代谢速度，最大程度减轻细胞损伤，稳定循环系统和氧代谢，预防继发性神经细胞坏死或改进脑继发性能量衰竭；而且其还含有降低自由基产生、阻止细胞凋亡，降低血管渗透性，减轻脑水肿及抑制白三烯生成、炎性因子释放和中性粒细胞聚集等。第24页予实施亚低温治疗，治疗过程中应连续动态监测患儿肛温，使患儿体温维持在 3335 ，每 30 min 查看患儿 1 次，并测量体温，了解降温机运转情况

13、及肛温改变，慎防降温毯温度过冷或过热。连续亚低温治疗5 d后，应慢速复温（天天复升1 ）重症及昏迷者,应加强护理,注意口腔卫生,保持呼吸道通畅,预防褥疮、肺炎及泌尿系感染等并发症。第25页高压氧（ HBO ）治疗:HBO可显著提升氧分压，增加脑细胞摄氧能力，使脑细胞有氧代谢和能量产生得到改进，从而激发脑细胞活性，降低脑细胞死亡，并可显著改进预后。其机制为：（1）增加血中物理溶解氧、增加血氧含量、提升血氧分压，增加氧向脑细胞弥散，增加病损区氧供，促进脑细胞代谢；（2）降低颅内压；（3）使椎动脉血流量增加，脑干网状上行激动系统含氧量增加，促进昏迷清醒，有利于生命活动功效维持；。第26页（4）使脑电

14、波慢波降低，促进脑功效恢复；（5）HBO 下可提升血脑屏障通透性，促使药品进入脑部，更加好地控制颅内炎症。选择HBO治疗时机为待患儿基本生命体征平稳后，马上给予HBO治疗，每次60 min，每日1 次，10 次为1 个疗程，每个疗程后休息1 d，痊愈后即可停顿HBO治疗，共治疗25 个疗程。第27页当前，国外对HBO 应用脑炎患儿康复期治疗缺乏相关报道，而国内对HBO治疗使用较多，但缺乏循证医学证据。所以，HBO 治疗能否改进HSE患儿预后有待于深入研究。但有临床观察提醒采取高压氧配合治疗HSE,能够显著提升治疗疗效、降低后遗症,对降低病残和病死率含有一定意义。神经营养药品:给予胞二磷胆碱、神

15、经生长因子、神经节苷脂等神经节营养药改进脑细胞功效。恢复期康复治疗。第28页 6.3抗病毒治疗1）阿昔洛韦是核苷类抗HSV药品，其无直接抗病毒活性，进入体内后转化为三磷酸化合物，干扰单纯疱疹病毒 DNA聚合酶作用，能够选择性抑制 HSV 复制， 年国际疱疹治疗论坛及日本制订HSE治疗指南均把阿昔洛韦作为治疗HSE首选药品。英国最新治疗指南提出：第29页 对于临床表现及影像学表现高度怀疑HSE 患儿，应在 6 h 内给予静脉应用阿昔洛韦，其推荐治疗剂量为：3个月至12岁500 mg/m2，间隔8 h 给药1 次； 12 岁 10 mg/kg，间隔 8 h 给药 1 次，对于存在肾功效障碍儿童，应降低给药剂量，治疗 14 d后复查腰穿，取脑脊液行 PCR 检验，若HSV-DNA 仍为阳性，则需要继续