mems微针专题知识讲座

1、mems微针专题知识讲座mems微针专题知识讲座第1页MEMS微针概述分类制备工艺应用mems微针专题知识讲座第2页概述传统给药是经过口服或者静脉注射两种。注射普通是使用注射器和导管刺破人体皮肤直接将药品送入人体内。口服因为胃肠等消化作用，会使药效降低，尤其不适合用于蛋白质、胰岛素、DNA等药品。注射是非常有效，不过与此同时，注射也给人体带来疼痛感、局部皮肤损伤、出血等危害；注射器不洁也会增大疾病传染机会。而且注射器注射也需要专业人员，或者取得专业培训后才能熟练使用。mems微针专题知识讲座第3页概述透皮给药（percutaneous administration ）：指药品涂布或敷贴于皮肤表

2、面一个给药方法。除作为皮肤患处局部给药以外，还能够作为全身性给药。用于后者时可将药膏或贴片置于皮肤较薄部位，如耳后、臂内侧、胸前区、阴囊等处。此时药品可直接由皮肤角膜层，以及皮肤从属结构如毛囊、汗腺导管开口等透入皮下，进入毛细血管，经体循环分布于全身。此给药路径含有方便、简单和药效持久等优点。一些心血管系统药能够透皮吸收，比如硝酸甘油贴片敷贴于心前区后能很好地预防心绞痛发作。透皮给药，其吸收药量与药品接触皮肤面积成正比。药品脂溶性增加可加速透皮吸收，皮肤角质层湿润时可增加药品吸收率。用于敷贴透皮吸收药品通常要制成缓释剂型，使药品迟缓而平稳释放，以到达药效持久发挥之目标。mems微针专题知识讲座

3、第4页概述微针概念在20世纪70年代已被提出，因为受到制造条件限制，直到微机电系统（MEMS）技术成熟，各种微针才被制作出。传统机械制作方法制作直径小于300 m针已相当困难，而微电子机械工艺技术（MEMS）能够制作结构复杂微米尺度微针。微针(Microneedles) :是指制作材料包含金属、硅、二氧化硅、玻璃、镍、钛及可生物降解聚合物等，采取MEMS工艺等制备直径为几十微米, 长度100m 以上针状结构。因为硅材料含有脆性，且不适合作为模具来大批量复制，所以多年来微针研究重点逐步转移到金属和聚合物材料。mems微针专题知识讲座第5页概述人外层皮肤， 由外向内， 依次是角质层， 表皮层和真皮

4、层。角质外层厚度在1015m， 是死去细胞组织， 是液体屏障， 含有电绝缘性。下面是表皮（50100m）， 包含活细胞， 但绕开了血管， 几乎不包含神经， 这层皮肤是相当于电解液导电组织。再深层， 真皮形成了皮肤大个别体积， 它不但包含活细胞， 而且包含神经和血管。这么， 微针刺穿皮肤1015m， 而小于50100m深度， 能够提供穿过角质层传送通道， 到达导电组织， 而因为刺不到深层组织神经不会有痛感。普通注射时，微针长度应该要大于角层厚度1040m，小于角质层和表皮层厚度之和200m。mems微针专题知识讲座第6页概述在生物化学检验和研究中用微针都是单个玻璃或金属微针, 是采取常规拉制或磨

5、削工艺加工, 无法形成阵列, 所以存在加工效率低、成本很高缺点, 难以实现准确和微量采样。现在较多是采取微针阵列进行各种应用。采取微针阵列给药或采样, 不但能实现准确、微量、无痛, 而且能够使生化检验精度、可靠性和效率大幅度提升。微针和MEMS 中微流体、微分析系统相结合, 能够实现生化检测微型化和集成化。mems微针专题知识讲座第7页研究进展美国乔治亚州理工学院科学家们开展微针系统研究, 研究了硅、玻璃、金属或其它医用聚合物材料实心和中空微针加工方法及微针向细胞和皮肤输送药品能力。微型针头适合用于小剂量注射高效药品, 尤其是一些利用生物新技术制造基于蛋白大分子药品。微型针头还可经过计算机控制

6、, 对病人进行准确药品治疗。下列图为实心和中空微针电镜照片。mems微针专题知识讲座第8页研究进展日本Kansan 大学研究人员开展了用于微量血液检测微型针加工方法研究, 因为血液采集系统中需要更长针。制造这种针应该放在平行于硅表面方向上, 长大约2 4mm 中空针, 经过应用掺硼自停顿腐蚀技术制造, 这项研究最终目标是发展微量血液采集系统。因为这种系统携带很方便而且可控, 未来不但可用于常规血液监测而且可用于连续长久健康监测或者地方医学服务等。mems微针专题知识讲座第9页研究进展瑞典皇家研究院科研人员也提出了一个新硅微针加工方法, 其尤其吸引人地方在于微针中空通道出口设计在硅微针侧面, 该

7、设计可极大地提升硅微针强度, 增大药品与肌肉组织接触面, 降低通道阻塞率（左下列图）。美国加利福尼亚大学研究了用于药品传输斜开口微针阵列（右下列图）。mems微针专题知识讲座第10页微针技术优势与挑战优势：（1）针头极其尖锐，对生物组织器官破坏量小，可防止与痛觉感受器官接触；表面处理后，MEMS微针可防止被刺入区域感染和发炎；还可经过制作微结构过滤细菌，降低注射引发细菌感染。（2）可准确控制注射剂量、速率和位置；可利用多个微针和流体控制技术混合药品溶液，并注射到生物体内。（3）可穿透皮肤提取体液样品进行分析；可经过其上微电极反馈体内药品浓度改变情况；可制成便携式装置监测生物体在药品传输与释放过

8、程中新陈代谢。（4）含有高集成度，传统药品传输系统高考样品存放与供给系统、控制系统、推进系统和检测系统，MEMS微针将这些系统集成并封装到极小体积内实现未定药品/基因传输过程。（5）可大批量加工，能够大大降低成本。困难和挑战（1）材料与生物兼容性问题；（2）对生物体损坏量以及本身刺穿能力问题；（3）新材料与MEMS兼容性问题。mems微针专题知识讲座第11页微针分类当前，用于制作微针材料有：硅材料（单晶硅、多晶硅、二氧化硅、氮化硅等）、金属、聚合物和玻璃等。按内部结构可分为：空心微针、实心微针空心微针针尖末端有空腔与之相连，而实心微针没有空腔。实心微针可增加皮肤渗透性，刺穿细胞膜，将基因、疫苗

9、以释放或渗透方式传输到血液或细胞中；空心微针可将微量药品、基因、蛋白质或疫苗等生物微粒溶液贮存在空腔中，针尖刺穿皮肤或细胞膜后将空腔中药品等释放到血液或细胞中。mems微针专题知识讲座第12页微针分类按微针针形：锥形、三角形、矛形、梯形、星形按制作工艺可分为：异平面微针和同平面微针。异平面微针轴或空腔垂直于基底表面，而同平面微针轴或空腔平行于基底表面。同平面微针制备优势在于能够降低高深宽比结构制备难度。对异平面微针而言，其特殊三维结构决定了制备高难度，但它含有阵列式结构优势，有利于提升微针作用面积进而提升经皮给药能力。mems微针专题知识讲座第13页制备工艺当前微针制作工艺主要是硅微加工工艺和

10、LIGA工艺。（1）利用硅微加工工艺制作微针。工艺流程大约有热氧化， 光刻，体硅腐蚀，反应离子刻蚀 等。（2）微针对MEMS 加工来讲是一个高深宽比微结构。当前微细加工技术中只有少数技术能够取得高深宽比, 其中比较成功是LIGA 技术。该技术优点是能够取得含有深宽比高、结构精细、侧壁陡峭、表面平整微结构。mems微针专题知识讲座第14页制备工艺LIGA工艺：1） 同时辐射深度X射线曝光 作用：利用同时辐射X射线良好平行性能、高辐射光 强，将掩膜上图形转移到有几百微米厚光刻胶上。 2）电铸 在光刻胶腔体内表面上电镀一层金属薄膜。 方法：以导电金属基片做阴极，浸入电镀液进行电镀，电解金属离子淀积在

11、金属基片上，逐步填满立体模型空间。 电铸金属微结构大个别调用Ni。 电铸完成后表面不平整可用金刚石研磨与抛光技术进行处理。3）塑铸 作用：为大批量生产提供电铸产品提供塑料铸模。 实现：经过金属铸塑板上小孔将树脂注入副模具腔体内。等树脂硬化以后，去掉模具就可得到塑料微型模具。mems微针专题知识讲座第15页 LIGA技术基础步骤1、X光曝光 2、显影 3、电镀 4、光刻胶脱模 5、真空压塑 6、塑料脱模制备工艺mems微针专题知识讲座第16页制备工艺图为基于移动LIGA 工艺制作聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）微针阵列原理示意第1 次移动曝光是为了得到如图（a）所表示PMMA 结构显影后光刻胶板上微

12、结构截面形状与光刻掩模板形状很相同原因是因为移动曝光（即光刻胶板与掩模板在曝光时相对运动）中PMMA 所累积吸收X 射线能量（此能量分布在显影后决定三维PMMA 微结构形状），是由X射线光刻掩模板吸收体开口大小（即掩模板形状）决定X 射线光刻掩模板黑色个别是金吸收体材料，它遮挡住X 射线因为掩模板图形最尖端部在移动时一直遮挡住X 射线，而PMMA 是正光刻胶，最尖端部因为在移动时一直未曝光而使PMMA保留下来，所以掩模板最尖端部针锋尖锐度决定了微针阵列针锋尖锐度第2 次曝光采取是同一X 射线光刻掩模板，只是旋转90再进行移动曝光，曝光条件与第1 次完全相同，从而在显影后得到微针阵列结构，如图（

13、b）所表示mems微针专题知识讲座第17页制备工艺左上图为采取三角形掩模板模拟得到模拟微针，模拟软件采取MATLAB 。中间图为带移动光刻胶台曝光装置。曝光装置包含掩模板支架及驱动台、基板支架及驱动台；两个驱动台分别由马达驱动，计算机控制其分别作X、Y、Z 三维精密运动，X、Y、Z 方向移动范围均为50 mm，分辨率为50 nmX 光波长为0.15 0.95nm，X 光光刻主要工艺流程包含制备X 光掩模板、洗净PMMA 基板、X 光曝光和显影等几个步骤。右上图 为曝光量为0.06 Ah 时，用三角形掩模板按上述方法制作微针，显像液为GG 显像液，显影温度为37 ，显影时间为2 hmems微针专

14、题知识讲座第18页硅微针硅材料性能优异，便于集成化，成本低，制作工艺技术成熟。硅微针主要利用各向同性和各向异性腐蚀（或刻蚀）相结合工艺制成，有腐蚀法和微模具法。湿法腐蚀或干法刻蚀硅基底形成空腔和针头，再利用固相键合或沟道再填充技术形成封闭结构，可制成异平面实心微针、异平面空心微针或同平面空心微针；微模具法可制成同平面空心微针。mems微针专题知识讲座第19页硅微针韩国纳米系统工程学院S.S.Yun等人采取多晶硅(110)晶向湿法刻蚀制作了同平面硅微针芯。这个芯包含微针针尖、微通道和载药池，而且还测出了单针尖和五针尖微针穿透鸡脯肉穿刺力分别是70 N(500 m偏移)和250 N(2 mm偏移)

15、。因为这种微针属于同平面微针，利用刻蚀技术制备，因为工艺水平限制，微针厚度偏小，因而微针机械强度有限，不利于重复使用。mems微针专题知识讲座第20页硅微针R L PGassend等人用深度反应离子刻蚀(depth reactive ion etching，DRIE)制作了复杂硅针状结构。这种针是含有高深宽比针状硅结构，有几百微米高度，含有亚微米级尖锐凸出结构。因为刻蚀和曝光不均匀性，制作出结构跟设计针结构之间存在较大偏差，除此之外，用刻蚀方法刻蚀深高宽比结构对于工艺条件要求也过于苛刻，不易实现。mems微针专题知识讲座第21页硅微针日本关西大学开展了类似蚊子嘴尖硅微针结构模拟与制备技术研究。

16、用电化学刻蚀制作三维硅尖端表面非常光滑。针是由中央直针和两个外齿针组成，分别模仿蚊子上唇和两个上颌骨。蚊子三个动作是由位于针上压电陶瓷驱动器来完成，试验证实了这些微针插入有效性。mems微针专题知识讲座第22页异平面实心微针制作工艺流程如左上图：（1）硅片准备（2）硅片热氧化（3）硅片表面涂胶（4）曝光（5）显影（6）湿法刻蚀二氧化硅膜（7）刻蚀硅（8）湿法腐蚀微柱使之成为微针（9）去除二氧化硅（10）解离和金属化湿法腐蚀过程需要在静态条件下进行，上层溶液比下层溶液流动性强，所以微柱顶端反应速度比底部快，从而使微柱顶端变尖。mems微针专题知识讲座第23页异平面实心微针实心微针不能贮藏药品或基

17、因，不能用于传统皮下注射，但能机械性破坏皮肤角质层，将DNA 和疫苗成功输送到表皮中，让人体产生强而稳定免疫反应，而且不舒适感和皮肤损坏程度少，所以实心微针对未来透皮注射基因和疫苗有可观前景，是药品传输发展一个新方向。mems微针专题知识讲座第24页异平面空心微针图1为利用深反应离子刻蚀（DRIE）、各向异性腐蚀和硅-玻璃键合技术制成了能准确控制将生物物质注入到细胞中二氧化硅微针。图2为利用三次感应耦合等离子体（FCO）刻蚀，结合各向异性和各向同性刻蚀技术制成了侧面开孔微针，其针尖非常坚硬且尖锐，能顺利进行无痛透皮传输药品；侧面开孔可预防针头被生物组织堵塞；可集成在微流体芯片上， 经过芯片微管

18、道完成流体传输功效。图3沟道再填充技术和制作原子力显微技术（AFM）探针针头方法制成了密集微针阵列，该微针三角形针头尖锐且硬，可利用其微管道表面张力抽取血液样品，与毛细管电泳芯片（CE）相连接后，对人血液中K+，Li+，Na+离子浓度进行测试结果与传统方法一样。mems微针专题知识讲座第25页同平面空心硅微针左下列图为利用p+型硅各向异性自停顿腐蚀技术制成了集成有微流体管道和微电极硅微针,并监测了不一样化学刺激下猪仔神经反应信号改变情况。右下列图为利用类似技术制作了氮化硅微针，该针头表面集成微加热器可驱动空腔中液体，更利于药品输送。mems微针专题知识讲座第26页金属微针金属坚硬且不易破碎，是

19、良好微针材料。当前，金属只能利用溅射金属种子层再用电铸成型工艺制成同平面空心微针。日本千叶大学和北海道大学首次在金属表面将旋转曲光激光烧蚀应用于微针制作。金属表面微针高度大于10 m、尖端直径小于0.3 m。图为二维5 X 6微针阵列，微针平均高度10 m、平均尖端直径0.5 m。假如该方法能将微针高度提升到100 m以上，则有利于拓宽这种方法应用前景。mems微针专题知识讲座第27页聚合物微针PDMS，SU-8光刻胶、聚乳酸-羟乙酸（PLGA）、聚乙交酯（PGA） 和聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）等是MEMS技术制备微针常见聚合物。当前，聚合物只能利用微模具与光刻图形化相结合工艺制成异平面微针

20、。左下列图为利用倾斜式LIGA技术制得异平面空心PMMA 微针，该微针可进行无痛注射和血液样品抽取。清华大学Ran Liu 等人利用UV-LIGA 技术在玻璃基底上成功制作了中空SU-8 微针。该微针可键合在玻璃片和聚合物上形成微流体装置进行药品传输。mems微针专题知识讲座第28页聚合物微针PCWang等人采取微模具技术制造中空聚合物微针。他们提出了一个以聚合物为基底结合紫外光刻和复制成型技术制作中空微针方法。这种聚合物微针机械性能及强度能否足以支撑其刺人动物皮肤(如猪皮)是它能否成功应用关键问题。mems微针专题知识讲座第29页聚合物微针上图为韩国科岸技术院制造出了适合经皮给药生物相容性微

21、针，其设计出了一个由生物相容性聚合物制作新型低成本微针，制作一维PMMA微针然后进行装配以阵列化。动物皮肤药品透皮试验证实没有显著如发炎和过敏反应副作用。聚合物微针以其良好生物性能逐步得到微针研究者青睐。聚合物优点在于其优良材料特征、易于批量化复制以及材料选择性广。mems微针专题知识讲座第30页应用微针在生物医学上应用主要集中在3个方面：透皮给药、微电极和流体采样分析与检测。从微针在经皮给药应用上作用方式分析，主要有4种使用微针透皮给药方法：1)使用实心微针刺入皮肤，增加皮肤渗透性，然后贴皮给药。2)将药品涂在在微针上，然后将微针刺人皮肤，进行给药。3)用含药品聚合物材料做成微针，然后将微针刺入皮肤。4)经过空心微针注射。mems微针专题知识讲座第31页透皮给药可溶解微针溶解过程：微针顶部在10 s中内溶解；微针高度二分之一在1 min内消失；15 min可溶解微针23；1 h后，微针完全溶解。mems微针专题知识讲座第32页微电极电极在生物医学测量工作中有着极为广泛应用。电极用途能够分为三大类型：（1）测量生物电 位电极， 如测量脑电、心电、神经电位、肌肉及皮肤电位电极;（2）测量一些组织阻抗;（3）经过电极给一些组织和器官施加电刺激， 从而促使机体一些个别发生一定改变， 如心脏起搏器中电极、