医学免疫学：主要组织相容性复合体及其编码分子

1、 主要组织相容性复合体及其编码分子 主要内容 概述 MHC结构及其多基因特性 MHC的多态性 MHC分子和抗原肽的相互作用MHC的生物学功能 HLA与临床医学第一节 概述 概念 * 组织相容性抗原/移植抗原： 代表个体特异性的同种抗原。 * 主要组织相容性抗原： 引起快而强排斥反应的组织相容性抗原。 * 主要组织相容性复合体(MHC): 是位于哺乳动物某一染色体上的一组紧密连锁的基因群,其编码的产物是参与抗原提呈和T细胞激活的关键分子，在免疫应答的启动和免疫调节中发挥重要作用。* 人类MHC HLA复合体 编码HLA抗原; * 小鼠MHC H-2复合体 编码H-2抗原;第一节 MHC结构及其多

2、基因特性MHC基因结构MHC-I和MHC-II类基因的表达产物 HLA分子免疫功能相关基因(自学)一 MHC-I类和MHC-II类基因HLA基因复合体位于人第六号染色体短臂，全长3600kb。HLA-I类基因 包括B、C、A座位，编码HLA-I的重链（2-m由15号染色体基因编码）。HLA-II类基因 包括DP、DQ、DR三个座位，编码HLA-, 为双肽链(、)分子。HLA-类基因包括编码补体C4、Bf、C2的基因 编码炎症相关分子TNF、HSP70等基因二 I类和II类基因的表达产物-HLA分子HLA-I类和II类分子的组织分布HLA-I类和II类分子的结构HLA-I类和II类分子的功能HL

3、A的组织分布HLA-I类分布于所有有核细胞表面HLA-II类分子的仅表达于淋巴样组织中的各种细胞表面，如APC细胞、胸腺上皮细胞和人的活化T细胞HLA-I类和II类分子的结构抗原结合槽IgSFHLA-I类和II类分子的功能HLA-I类分子识别和提成内源性抗原肽，与辅助受体CD8结合，对CTL的识别有限制性作用HLA-II类分子识别和提成外源性抗原肽，与辅助受体CD4结合，对CD4+T的识别有限制性作用三 免疫功能相关基因（自学）特点：无或有限的多态性；不具有激活T细胞的功能，可参与和调控免疫应答。血清补体成分编码基因(经典MHC-类基因) C2、C4A、C4B、Bf 抗原加工提呈相关基因 抗原

4、肽转移物基因（TAP1、TAP2）：MHC-I； 巨大多功能蛋白酶体基因（LMP）：MHC-I； HLA-DM 基因:MHC-； HLA-DO基因:MHC-； TAP相关蛋白基因非经典类基因 HLA-E、HLA-G、HLA-F炎症相关基因 肿瘤坏死因子基因家族 TNF、TNF、LTB 1.转录调节基因或转录因子基因家族 -B、ZNF173、ZNF178 2.MHC类相关基因（MIC）家族 MICA、MICB 3.热休克蛋白家族第二节 MHC的多态性多态性的基本概念连锁不平衡和单元型HLA多态性的产生及其意义复等位基因：群体中，位于同一基因座位上有2个及2个以上不同的基因;共显性遗传：位于两条染

5、色体上的等位基因均为显性基因;多基因性：指HLA具有众多紧密连锁的基因座位。多态性(polymorphism)指一个基因座位上存在多个等位基因(allele）。指群体中不同个体在等位基因拥有状态上存在差别(群体概念)。 复等位基因和共显性导致了HLA的多态性共显性大大增加了人群中HLA表型的多样性Gene A B C E F G H J K L Alleles 225 444 111 6 1 15 0 0 0 0 MHC-I类基因多态性Gene DRA DRB1 DRB2 DRB3 DRB4 DRB5 DRB6 DRB7 DRB8 DRB9 Alleles 2 293 1 32 10 15 3

6、 2 1 1 Gene DQA1 DQB1 DQA2 DQB2 DQB3 DOA DOB DMA DMB DPA1 Alleles 22 47 0 0 0 8 8 4 6 20 Gene DPB1 DPA2 DPB2 TAP1 TAP2 LMP2 LMP7 Alleles 96 0 0 6 4 0 0 MHC-II类基因多态性连锁不平衡指分属两个或两个以上基因座位的等位基因，同时出现在一条染色体上的几率高于随机出现的频率。单元型指染色体上MHC不同座位等位基因的特定组合。 HLA单元型遗传：以单元型作为遗传基本单位，将MHC遗传信息由亲代遗传给子代。 MHC多态性的意义利于群体适应复杂多变的环

7、境及应付各种病原体的侵袭，从而维持种群的生存;实现对机体免疫应答的遗传控制;可用于个体识别，但不利于寻找同种移植物供者。第三节 MHC分子和抗原肽的相互作用MHC以其产物结合并提呈抗原肽供TCR识别MHC-I类分子凹槽接纳8-10个氨基酸残基，MHC-II凹槽接纳13-17个氨基酸残基抗原肽和HLA分子相互作用的分子基础MHC-I类分子结构链：43KDa链：12KDa 1分子结构： (1) 肽结合区（a1/a2）：结合抗原肽 （抗原结合槽） (2) Ig样区（a3）：与CD8结合 (3) 跨膜区: 固定HLA-I类抗原于膜上 (4) 胞浆区: 信号转导 (5) 2-m：维持I类分子空间构型的稳

8、定性 (15号染色体基因编码) 2组织分布：分布于所有有核细胞表面 MHC-II类分子结构链：34KDa链：29KDa1. 分子结构： (1) 肽结合区(a1/ 1)：结合抗原肽 (2) Ig样区(a2/ 2)：与CD4结合 (3) 跨膜区：固定HLAII类抗原于膜上 (4) 胞浆区：信号转导2. 组织分布: 专职APC、活化T细胞和胸腺上皮细胞 一、抗原肽和MHC分子相互作用的分子基础* 锚定位与MHC结合成复合物的抗原肽往往带有两个或两个以上专司和MHC分子肽结合槽相结合的位点，称为锚定位。* 锚定残基该位置的氨基酸残基称为锚定残基。* 抗原肽与MHC分子相互作用及其意义： 1)抗原肽借助

9、锚定残基与MHC分子抗原结合槽结合； 2）不同MHC等位基因产物，其抗原结合槽结构存在差异，从而决定其选择性结合不同的抗原肽； 3）能够与同一型MHC分子结合的抗原肽，其锚定位和锚定残基往往相同或相似（共同基序）。2抗原肽和HLA分子相互作用的特点1）专一性：特定的MHC分子凭借所需要的锚定残基选择性结合抗原肽，使二者的结合具有一定程度的专一性。2）包容性：一类MHC分子可识别并结合含有共同基序的一群抗原肽。3）决定个体对抗原应答强度的差异性 不同MHC提呈同一抗原分子的不同表位； 同一MHC与不同抗原肽结合亲合力不同。等位基因产物12共3同4基5序6789 类分子A*0201XLXXXXXX

10、LMV B*2705XRXXXXXXLF类分子DRB1*0405IXXLXNXXEFLSDYETVVQYV各种天然抗原肽借助特定锚着残基和不同的HLA等位基因产物结合第四节 HLA与临床医学HLA与器官移植供、受者间组织相容性主要取决于HLA型别相合程度。HLA分子的异常表达和临床疾病多种肿瘤细胞HLA-I类抗原表达减少或缺如； 自身免疫病的靶细胞异常表达HLA-II类抗原。HLA与法医学HLA型别分析应用于个体识别和亲子鉴定。 非亲缘个体间HLA等位基因完全相同的几率是零； HLA是伴随终身的遗传标志。HLA与疾病的关联携带某一HLA型别的个体对特定疾病表现为易感性或抗性的现象。第五节 MHC的功能 一、参与抗原加工和提呈 MHC分子的抗原结合凹槽选择性结合抗原肽 形成MHC分子-抗原肽复合物 以MHC限制性的方式供T细胞识别 启动特异性免疫应答。 二、参与T细胞限制性识别 双重识别抗原特异性的TCR与Tc之间MHC型别相同 识别抗原相