神经系统遗传性疾病

1、 神经系统遗传性疾病首都医科大学康复医学院中国康复研究中心杜晓霞 神经系统遗传性疾病第一节 概述第二节 遗传性共济失调第三节遗传性痉挛性截瘫第四节腓骨肌萎缩症第五节 神经皮肤综合征第六节 线粒体肌病和脑肌病 第一节 概述第一节 概述神经系统遗传性疾病是指由遗传物质的结构和功能改变所致的、主要累及神经系统的遗传病定义 突变来自生殖细胞或受精卵上下代之间呈垂直传递累及神经系统遵循孟德尔遗传规律第一节 概述神经系统单基因遗传病特点任何年龄均可发病病种多具家族性和终身性特点致残、致畸及致愚率高多数病因和发病机制尚未阐明治疗困难第一节 概述发病概况 出生后即发病：先天愚型和半乳糖血症等婴儿期发病：婴儿型

2、脊肌萎缩症和婴儿型黑矇性痴呆等儿童期发病：假肥大型肌营养不良症和结节性硬化症等少年期发病：肝豆状核变性、少年型脊肌萎缩症等青年期发病：腓骨肌萎缩症等中年期发病：强直性肌营养不良症等老年期发病：橄榄桥脑小脑萎缩症等第一节 概述发病概况 各年龄段代表疾病第一节 概述神经遗传病分类及遗传方式按受累的解剖部位分类遗传性周围神经病遗传性脊髓-脑干-小脑系统疾病遗传性锥体外系疾病遗传性运动神经元病遗传性肌肉疾病遗传性神经皮肤综合征按基因型分类：脊髓小脑性共济失调I型、II 型、III型；腓骨肌萎缩症1A、1B、1C第一节 概述其它分类 多样性，有共性，也有差异性共性：如智能发育不全、痴呆、行为异常、语言障

3、碍、抽搐、眼球震颤、不自主运动、共济失调、瘫痪、感觉异常、肌张力改变和肌肉萎缩等第一节 概述症状和体征 特征性：具诊断价值，如肝豆核变性的K-F环、强直性肌营养不良症的肌强直，黑矇性痴呆的眼底樱桃红斑、神经纤维瘤病皮肤的牛奶咖啡斑、学龄前男孩的小腿腓肠肌假性肥大等非特异性：如肌无力、头痛、头晕等第一节 概述症状和体征 A:翼状肩；B：小腿假性肥大；C：上肢近端萎缩伴肘关节挛缩；D：舌肌萎缩； E：面部皮脂腺瘤； F：皮肤牛奶咖啡斑；G：男性乳房发育；H：双肩胛带肌萎缩ABCDEFGH第一节 概述症状和体征 -杨娟, 等. 中华医学遗传学杂志. 2010.临床资料病史常规辅助检查遗传学诊断系谱分

4、析染色体检查DNA和基因产物分析第一节 概述症状和体征 第一节 概述临床诊断步骤 第一节 概述预防 尚无根治性的治疗方法 可治性遗传病越来越多早期诊断及时治疗提前预防第一节 概述治疗 第四节 腓骨肌萎缩症 (Charcot-Marie-Tooth Diseases, CMT)Charcot、Marie和Tooth(1886)首先报道又称遗传性运动感觉性周围神经病发病率为1/2500多为常染色体显性遗传以足内侧肌和腓骨肌进行性无力和萎缩、轻中度感觉减退、腱反射减弱和弓形足为临床特征第四节 腓骨肌萎缩症概述 据神经传导速度不同将CMT分为1型（脱髓鞘型）和2型（轴索型）：正中神经运动传导速度（MC

5、V）38cm/s为1型，正常或接近正常为2型。按基因定位可将CMT1型分为不同亚型，以CMT1A型最常见第四节 腓骨肌萎缩症概述 病因各亚型基因位点的突变目前已经克隆81个基因-Tazir M, et al. J Neurol Sci. 2014.第四节 腓骨肌萎缩症CMT有关的突变蛋白概述图 图中标识正常蛋白在雪旺细胞和神经元上的位置-Niemann A, et al. Neuromolecular Med. 2006.节段性脱髓鞘和髓鞘再生“洋葱头”结构传导速度减慢雪旺细胞增殖失调髓鞘形成障碍髓鞘生长障碍轴突结构和功能障碍第四节 腓骨肌萎缩症发病机制 雪旺细胞髓鞘形成有关的蛋白示意图-Ni

6、emann A, et al. Neuromolecular Med. 2006.第四节 腓骨肌萎缩症发病机制 a：主要影响神经元（轴索缺失）b：主要影响雪旺细胞（脱髓鞘）c：主要影响神经元和/或雪旺细胞d：结合配体CMT相关的蛋白（合成，加工和降解）示意图-Niemann A, et al. Neuromolecular Med. 2006.第四节 腓骨肌萎缩症发病机制 abcdabcdA：胞体B：轴突a：主要影响神经元（轴索缺失）b：主要影响雪旺细胞（脱髓鞘）c：主要影响神经元和/或雪旺细胞d：结合配体CMT相关的蛋白（细胞骨架构成、转运和线粒体动态变化）示意图-Niemann A, et

7、 al. Neuromolecular Med. 2006.第四节 腓骨肌萎缩症发病机制 周围神经轴突和髓鞘均受累，远端重于近端CMT1型：“洋葱头”结构，由神经纤维对称性节段性脱髓鞘和部分髓鞘再生形成CMTX型：与CMT1型类似CMT2型：轴突变性和有髓纤维慢性进行性减少第四节 腓骨肌萎缩症病理 腓肠神经活检：E和G：Toluidine blue-Safranin stain甲苯胺蓝-藏红染色：大量“洋葱头”结构（E）和轴索变性（G）；F：透射电镜微结构分析示“洋葱头”结构-朱琳. 河北医科大学第三医院, 2012.E 400 F 5000G 1000A：局部浸润麻醉B：分离腓肠神经C：切断

8、腓肠神经D：固定神经组织第四节 腓骨肌萎缩症病理 按正中神经传导速度按基因定位CMT1型（脱髓鞘型） MCV38cm/sCMT2型（轴索型） MCV正常或接近正常CMT1型分1A、1B、1C和1D等亚型CMT2型分2A、2B、2C和2D等亚型临床上以CMT1A型最常见第四节 腓骨肌萎缩症临床分型 CMT1型儿童晚期或青春期发病小腿肌肉无力和萎缩明显，足背屈力弱；手肌及前臂肌肉萎缩；萎缩很少波及肘以上或大腿中上1/3部分深浅感觉减退呈手套、袜套样分布；伴植物神经功能障碍和营养代谢障碍部分患者伴视神经萎缩、眼肌麻痹和共济失调等第四节 腓骨肌萎缩症临床表现 CMT2型：成年起病，部位和症状与1型相似

9、，但程度较轻CMT疾病特点：症状对称，病程缓慢，进行性加重，颅神经通常不受累第四节 腓骨肌萎缩症临床表现 第四节 腓骨肌萎缩症临床表现 DE特征性体征马蹄内翻足锤状趾畸形跨阈步态“鹤腿”爪形手A：“鹤腿”（“倒立的香槟酒瓶”状）B：马蹄内翻足C：弓形足D：肘关节以下肌萎缩E：爪形手ABC肌电图神经源性损害，运动神经和感觉神经均受累A：拇短展肌肌电图；B：趾短伸肌肌电图；C：正中神经感觉神经传导速度SCV；D：腓肠神经SCV；E：正中神经MCV；F：腓总神经MCV-朱琳. 河北医科大学第三医院, 2012.第四节 腓骨肌萎缩症辅助检查 基因检测有助于协助诊断，可以确定各亚型GJB1基因测序图 ：

10、c.851GC第四节 腓骨肌萎缩症辅助检查 其它脑脊液：通常正常，少数病例蛋白含量增高血清肌酶：正常或轻度升高第四节 腓骨肌萎缩症辅助检查 临床诊断依据对称性双下肢无力，病程缓慢，进行性加重“鹤腿”，垂足、弓形足，可有脊柱侧弯腱反射减弱或消失，常伴有感觉障碍常有家族史周围神经运动传导速度减慢，神经活检显示“洋葱头”结构（1型）或轴索变性（2型）及神经源性肌萎缩基因检测发现基因位点突变第四节 腓骨肌萎缩症诊断 CMT1型与CMT2型的鉴别发病年龄：1型12岁左右，2型25岁左右神经传导速度：1型明显减慢，2型正常或接近正常基因诊断有助于分型第四节 腓骨肌萎缩症诊断 远端型肌营养不良症：成年起病，肌源性损害，MCV正常家族性淀粉样多神经病：通常20-45岁起病，以下肢感觉障碍和自主神经功能障碍为早期特征，多需借助神经活检或基因分析加以区别慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病：进展相对较快，脑脊液蛋白含量增多，强的松治疗效果好第四节 腓骨肌萎缩症鉴别诊断慢性进行性远端型脊肌萎缩症：为前角损害，无感觉传导障碍遗传性共济失调伴肌萎缩：有站立不稳和步态蹒跚等共济失调表现遗传性压迫易感性神经病：在轻微牵拉、压迫或外伤后反复出现症状植烷酸贮积病：本病尚有小脑性共济失调、夜盲、视网膜色素变性和脑脊液蛋白