中药药剂学生物

1、中药药剂学中大学中药学院中药制药系生物药剂学生物药剂学的含义生物药剂学（Bioarmaceutics）:是通过研究药物及其制剂在体内吸收、分布、代谢和排泄等过程，阐明药物的剂型生物药剂学研究的内容、机体生物与药物疗效间关系的科学。剂型：药物的理化性质：晶型、粒径、溶解度、极性、 a 值等制剂的处方组成：辅料、药物配伍等工艺过程剂型与给药方式生物：种属差异 种族差异 差异 差异生理和病理条件的差异 遗传背景的差异药物动力学的含义药物动力学（ armacokinetics）:是利用动力学的原理，通过数学模型定量描述药物通过各种途径进入体内的吸收、分布、代谢和排泄等过程的动态变化规律，即研究药物在体

2、内存在的位置、数量（或浓度）与时间关系的科学。中药生物药剂学与药物动力学研究研究方法：血药浓度法 尿药浓度法 生物效应法放射性同位素标记 药物代谢物测定法研究意义：阐述中药治疗效果的科学性阐释中理论和组方原理的科学性保证中药治疗的安全性与有效性评价制剂的内在质量优化制剂工艺和药物剂型一、生物膜的组成与结构 生物膜的组成与结构生物膜由液晶态的类脂双分子层些直径约 0.4-1.0nm 的膜孔。 二、药物的转运方式药物的转运方式转运主动转运 易化扩散 胞饮作用 离子对转运转运转运（Passive transport）:脂溶扩散：脂溶性药物，内嵌蛋白分子（载体、受体或酶）；内嵌蛋白存在一膜孔转运：水溶

3、性药物、大分子药物特点：顺浓度梯度转运不需消耗生物体能量不受共存类似物的影响，无饱和现象和竞争抑制现象转运速度与膜两侧的浓度差成正比，符合一级速度过程主动转运主动转运（Active transport）:物质借助载体或酶系统，从生物膜的低浓度一侧向高浓度一侧转运。K+、Na+、葡萄糖、氨基酸、水溶性维生素等。特点：逆浓度梯度转运需消耗生物体能量转运速度与载体的量有关，存在饱和现象具有结构特异性，存在竞争抑制现象具有部位特异性易化扩散易化扩散（Facili 散或转运的过程。特点：顺浓度梯度转运受代谢抑制剂的影响ed diffu）:物质在生物膜载体的帮助下由膜的高浓度侧向低浓度侧扩不需消耗生物体能

4、量转运速度与载体的量有关，存在饱和现象具有结构特异性，存在竞争抑制现象具有部位特异性胞饮作用胞饮作用（Pinocytosis）:是细胞从细胞外将物质摄入细胞内的现象。高分子物质（蛋白质、多肽）、脂溶性维生素、重金属等。特点：具有部位特异性，如蛋白与脂肪颗粒在小肠下段吸收较为明显离子对转运离子对转运:一些高解离度的药物，如季铵盐与阴离子粘蛋白形成电中性的离子对复合物，增加脂溶性，有利于三、药物的体内过程药物的体内过程转运。药物的体内过程：吸收、分布、代谢、排泄配置（Disition）:药物吸收以后在体内发生的过程总称，包括分布、代谢和排泄。消除（Elimination）：包括代谢和排泄过程。药物

5、的吸收吸收（Absorption）：系指药物自用药部位进入体循环的过程。胃肠道吸收非胃肠道吸收 口腔吸收眼部吸收药物的分布注射部位的吸收鼻腔吸收肺部吸收经皮吸收分布（Distribution）：系指药物吸收后，由循环系统送至体内各脏器组织的过程。药物的分布不仅与疗效相关，还关系到药物在组织的蓄积和副作用等安全性问题。药物与血浆蛋白结合率血液循环与血液通透性：血脑屏障、胎盘屏障组织结合与蓄积（蓄积：药物与组织有特殊亲和性时，分布过程中，药物进入组织的速度大于从组织中解脱进入血液的速度，连续给药时，组织中的药物浓度逐渐上升的现象。）药物的分布血脑屏障：脑和脊髓毛细的内皮细胞被一层神经胶质细胞包围，

6、细胞间联结紧密，间隙极少。神经胶质细胞富有脑磷脂，形成了较厚的脂质屏障，对于扩散的外来物质具有高度的选择性。这种脑组织对外来物质有选择的摄取能力称为血脑屏障（Blood-brain barrier）。胎盘屏障：在循环与体循环之间存在的对外来物质有选择的摄取能力，又称为血胎屏障（Blood-placentar barrier）药物的代谢代谢（Metabolism）：又称生物转化（Biotransformation），系指药物在体内所经历的化学结构的转变。药物代谢的部位：肝脏其它部位：血浆、胃肠道、肠粘膜、肺、皮肤、肾、脑等药物的代谢药物代谢的阶段：药物被氧化、羟基化、开环、还原或水解，药物结构中

7、增加羟基、氨基或羧基等极性基团结合反应，极性基团与葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸等结酰化物等药物的代谢药物代谢的特点：葡萄糖醛酸苷、硫酸酯或乙药物代谢物的极性通常比物大通常代谢后活性减弱或失去活性也有一些药物代谢后称为活性产物，如前体药物体内药物代谢多由酶反应进行，具有饱和现象、竞争抑制现象和部位特异性。与体内酶活性或酶浓度有关的（、种族、疾病、饮食、合并用药、酶抑、酶促作用等）会影响药物的代谢过程药物的代谢可因给药途径不同而产生差异药物的排泄排泄（Excretion）：系指体内药物以肾脏排泄药物或代谢物的形式排除体外的过程。肾小球的滤过作用 肾小管重吸收 肾小管药物的排泄肾脏排泄:肾小球的滤过作用

8、 肾小管重吸收 肾小管药物的排泄胆汁排泄肝肠循环（Enterohepatic cycle）：胆汁中排泄的药物或其代谢产物在小肠中被重新吸收返回门静脉的现象。其它：、唾液、呼吸、汗液等一、药物的物理化学药物的物理化学药物的解离度与脂溶性 药物的溶出速度与溶解度药物的粒径药物的晶型药物的物理化学药物的解离度：Henderson-Ha酸性药物：碱性药物：药物的脂溶性：油水分配系数氯仿/水正丁醇/水正辛醇/水药物的物理化学药物的溶出速度与溶解度：balch 方程一般认为药物的溶解度1mg/ml 时，吸收易受到溶出速度的限制Noyes-Whitney 扩散溶解理论药物的物理化学药物粒径：粒径减小，表面积

9、增加微粉化、固体分散体药物的物理化学药物晶型：同质多晶型现象（Polymorism）：化学结构相同的药物由于结晶条件不同而得到晶格排列不同的晶型的现象。引起晶型转变的：结晶条件 干热 熔融 与研磨混悬液中粒子溶解与结晶的动态变化检测方法：DSCX-射线粉末衍射 红外 二、药物的剂型不同剂型中药物的吸收过程药物剂型与给药途径不同给药途径的药物吸收速度：溶解度与溶解速度静脉吸入肌肉皮下舌下或直肠口服皮肤注射剂中药物的速度：水溶液水混悬液油溶液O/W 乳剂 W/O 乳剂 油混悬液口服剂型中药物的吸收速度：溶液剂混悬剂、乳剂散剂胶囊剂片剂丸剂药用辅料亲水性辅料增加药物的吸收疏水性辅料、高粘度辅料对药物

10、吸收的阻滞作用表面活性剂对药物吸收的影响制剂工艺技术微粉化技术增加药物的吸收药物制剂新技术对药物吸收的影响固体分散体缓释、控释技术三、机体的生物药物的肝脏首过效应微囊与微球脂-环糊精包合技术纳米技术肝脏首过效应（pass effect）:在胃肠道吸收的药物经门静脉进入肝脏，因肝脏代谢或经胆汁排泄使进入体循环的药物数量减少的现象。药物在胃肠道或经肠壁时，也可因发生各种代谢反应，出现使效应。药物吸收量减少的首过为避免首过效应，可采用静脉、皮下、肌肉注射，舌下，直肠下部给药，经皮等给药途径用药部位的生理状态对药物吸收的影响胃肠道的生理状态：胃肠道值、胃排空速率、肠蠕动其它部位的生理状态：直肠、皮肤、

11、肺、肌肉等对药物配置的影响种族 生理病理状态 遗传背景四、药物相互作用 药物相互作用的含义药物相互作用（Drugeraction）：系指在药物治疗过程中，所应用的药物之间，或药物与代谢产物、内源性物质、食物，以及起疗效的变化。试剂相互影响，导致其体内过程的变化，从而引药物相互作用的结果包括疗效的作用性质、强度、持续时间改变及副作用与毒性的改变等。药物相互作用的类型一、药物转运的速度过程药物转运的速度过程一级速度过程（roses）：ord药物的转运速度与药量或血药浓度的一次方成正比。或称线性动力学过程特点：半衰期与剂量无关单剂量给药的血药浓度-时间曲线下面积与剂量成正比单次给药尿药排泄量与剂量成

12、正比药物转运的速度过程零级速度过程（Zero ordroses）：药物以恒定速度特点：或转运，与浓度无关的速度过程。譬如：静脉滴注、控释给药等生物半衰期随剂量的增加而增加药物转运的速度过程受酶限制的速度过程（Capacity limited proses）当药物浓度较高而出现酶特点：饱和时的速度过程，又称 Michaelis-Menten 型速度过程。高浓度时表现为零级速度过程，低浓度时表现为一级速度过程二、隔室模型隔室模型单室模型（One compartment m）:药物进入体内后，能迅速分布到机体各部位，在血浆、组织与体液间处于动态平衡的“均一”状态。双室模型（Two compartme

13、nt m）:药物进入体内后，能迅速分布到机体某些部位，另一些部位的分布则需要一段时间才能完成。隔室模型室：双室模型中，将血液和血流丰富能使药物瞬时分布的组织，如心、肝、脾、肺、肾等划分为室。周边室或外室：双室模型中，将血液供应较少，药物分布缓慢的组织肌肉等划分为周边室。，如骨骼、脂肪、多室模型（）:在二室模型的基础上，进一步将外室分为药物分布partment m稍快的浅外室和分布稍慢的深外室。三、药物动力学模型参数药物动力学模型参数速度常数：系指描述药物转运（消除）速度的动力学参数。常见的速度常数：为时间的倒数。K：总消除速度常数 Ke：尿药排泄速度常数 K0：零级滴注速度常数 K=Ke+Km

14、+Kbi+Klu药物动力学模型参数Ka:吸收速度常数 Km：代谢速度常数表观分布容积（Apparent volume of distribution）:系指体内药量按血药浓度均匀分布时所需要的体液的容积。特点：是体内药量与血药浓度间相互关系的一个比例常数，非生理数值是药物的一个特征药物动力学参数，能够反应药物的分布特性通常亲水性药物血药浓度高，分布药物动力学模型参数清除率（Clearance,Cl）：系指机体或消除特点：；脂溶性药物血药浓度低，分布容积大。在时间内清除药物的速度或效率。：体积时间-1药物的总清除率 Cl=肝清除率 Clh+肾清除率 Clr药物动力学模型参数生物半衰期（Biolo

15、gical half-life）：系指体内药量或药物浓度消除一半所需的时间，又称消除半衰期。特点：是衡量药物从体内消除速度的特质指标药物半衰期除与药物自身的化学结构有关，还与机体消除药物动力学模型参数的功能有关药-时曲线：以时间为横坐标，体内药量或药物浓度为纵坐标绘制的曲线。主要用于观察药效快慢、药效强弱、计算 AUC、Tmax、Cmax 等参数。半对数药-时曲线：以时间为横坐标，体内药量或药物浓度的对数为纵坐标绘制的曲线。主要用于隔室模型的分析与药物动力学参数的计算。生物利用度的含义生物利用度（Bioavailability）:系指药物被吸收进入血液循环的速度与程度。生物利用程度（Exten

16、t of bioavailability）：即药物进入血液循环的多少，可通过血药浓度-时间曲线下的面积（AUC）表示。生物利用速度（Rate of bioavailability）：即药物进入体循环的快慢，常用血药浓度时间（Tmax）比较。 生物利用度的含义相对生物利用度:试验制剂与参比制剂的血药浓度-时间曲线下面积（AUC）的比率。 绝对生物利用度:试验制剂与静脉注射剂的血药浓度-时间曲线下面积（AUC）的比率。相对生物利用度绝对生物利用度生物利用度的指标峰浓度（）：系指外给药后，体内所能达到的最高血药浓度。峰浓度是与治疗效Cmax果和毒性水平有关的参数。时间（）：系指血药浓度达到峰值的时间

17、。时间是反映药物起效速度的参数。Tmax血药浓度-时间曲线下面积（AUC）：血药浓度-时间曲线下面积与药物吸收总量成正比，是代表药物吸收程度的参数。生物利用度的指标生物利用度的研究方法血药浓度法尿药浓度法 药理效应法 同位素标记法药物代谢物测定法体外溶出度体外溶出度（Dissolubility）：系指在规定介质中药物从片剂、胶囊剂等固体制剂中溶出的速度和程度。溶出度测定的原理：Noyes-Whitney 方程溶出度测定的范围生物利用度可能存在问题的制剂：药物不易从制剂中久贮后药物溶解度降低含有在消化液中难溶的药物与其它成分易发生相互作用的药物可能会发生明显不良反应的制剂：药理作用强烈、治疗指数窄、吸收