2022医学课件农药出口登记的拦路虎-原药等同性认定

1、农药出口登记的拦路虎-原药等同性认定Technical Material Equivalence Determination -A Barrier in Agrochemical Registration in Overseas Countries 申继忠 Shen Jizhong上海艾农国际贸易有限责任公司AgroDragon Co.,Ltd1CAC Symposium，March 2022, Shanghai第一页，共四十二页。主要内容1。中国农药出口登记现状；2。原药等同性认定-FAO有关规定；3。农药企业如何应对原药等同性认定。2CAC Symposium，March 2022, Sh

2、anghai第二页，共四十二页。1. 中国农药出口登记现状3CAC Symposium，March 2022, Shanghai第三页，共四十二页。国际农药登记资料要求概述产品化学理化性质、产品组成等；平安性毒理学和环境毒理/生态毒理学资料；代谢、残留和环境归宿；制造过程和质量控制；包装和标签；其他资料。4CAC Symposium，March 2022, Shanghai第四页，共四十二页。三类不同国家对农药登记要求不同欧盟各国、美国、日本、韩国等要求最高，取得登记需时3-4年；全部或绝大局部资料要求提供原始报告，而且要求GLP报告；拉丁美洲巴西、阿根廷，澳大利亚和新西兰、俄罗斯等国家要求中

3、等，取得登记需时2-3年；非洲局部国家如肯尼亚也要求较高；这些国家一局部资登记料要求实验报告，有些工程要求GLP报告；非洲小国如加纳以及亚洲大局部经济落后国家要求很低，一般不需要原始试验报告。但是马来西亚要求、泰国等要求局部试验报告GLP/non-GLP。5CAC Symposium，March 2022, Shanghai第五页，共四十二页。目前中国农药出口登记现状绝大局部农药是由当地客户作为登记申请人取得登记的；极少局部企业在海外注册有自己的公司，可以作为登记申请人申请产品登记如澳大利亚沙隆达是上海艾农的独资企业，目前在澳大利亚申请农药产品登记；中国农药企业或外贸公司只提供局部要求较高的国

4、家或全部要求低的国家登记资料帮助当地客户获得登记。中国目前依靠自身去欧盟、美国、日本获得产品登记的可能性不大；到俄罗斯、乌克兰、澳大利亚或新西兰、巴西和阿根廷等获得登记的可能性较大需要一定投入；完全有能力到那些经济欠兴旺的国家亚洲和非洲和中美洲获得登记。6CAC Symposium，March 2022, Shanghai第六页，共四十二页。中国农药出口必须面对的最少登记要求 中国农药在那些容易获得登记的国家已经饱和，竞争剧烈，利润下滑，进一步开发的潜力很小；暂时还不具有完全提供欧盟、美国、日本等国家要求的登记资料的能力；中国农药目前面临的主要任务是适当增加投资力度，争取在难度中等的国家如澳大

5、利亚、阿根廷、西班牙、俄罗斯、乌克兰、肯尼亚等国家获得登记；目前情况下中国农药企业最需要投资的是原药产品的5批次全分析报告和局部主要是六项急性毒性报告或全部毒理学资料用于相同产品认定；制剂登记在不同要求相差较大，有些国家仍然需要较大投入比方韩国。7CAC Symposium，March 2022, Shanghai第七页，共四十二页。2. 原药等同性认定-FAO有关规定8CAC Symposium，March 2022, Shanghai第八页，共四十二页。什么是原药等同性？所谓等同性是指：不同来源的原药在化学组成上的相似性。如果新来源的原药与参照原药的危害性等同或更平安，那么可以认为新来源的

6、原药与参照原药等同。这是基于这样的认识：“化学上的等同物应该具有等同的生物效应 可以减少资料要求。9CAC Symposium，March 2022, Shanghai第九页，共四十二页。什么原药可以作为参照物？参照原药是那些全部风险评价已经完成而且已经被某国主管部门做出接受登记决定的原药；只有那些已经被列入ISO目录的有明确结构和性质的物质才能作为等同性认定的参照物或被认定物。所以等同性认定不涉及那些微生物有效成分、不涉及化学组成不明确的物质如植物提取物、动物产物及其衍生物等。10CAC Symposium，March 2022, Shanghai第十页，共四十二页。什么时候需要原药等同性认

7、定？当新的或不同的登记申请人要求登记“相同原药与已经获得登记的某种原药“相同时，中国农药出口多属于此类；当改变生产过程或和改变生产原料的质量时，或和改变生产地址，或和增加一个或多个生产地时澳大利亚和美国原药产地批准与此类似;当大规模商品化生产的产品资料需要与中试产品或实验室小试产品的资料进行比较时(出口登记中少见).11CAC Symposium，March 2022, Shanghai第十一页，共四十二页。等同性认定是一把双刃剑！积极意义：等同性认定的目的是减少不必要的各种试验，以节约各种资源和降低本钱；负面影响：由于等同性认定在操作上的多变性容易使其演变成为“技术壁垒，增强了登记申请获准的

8、不确定性。12CAC Symposium，March 2022, Shanghai第十二页，共四十二页。原药等同性认定的要求等同性认定的依据是：原药组成等同；和/或毒理学(甚至包括生态毒理学)等同。实际登记时不同国家对等同性认定的资料要求不同： 有些国家只要求原药组成资料； 有些国家要求原药组成及毒理学资料。13CAC Symposium，March 2022, Shanghai第十三页，共四十二页。FAO提出的原药化学等同性认定标准2006等同性认定的主要标准是杂质组成和含量。杂质的定义：除有效成分和惰性组分inerts以外的，其他存在于原药中的由生产过程产生的或在贮存过程中降解形成的任何物

9、质。14CAC Symposium，March 2022, Shanghai第十四页，共四十二页。重要杂质significant impurities：由于生产过程变化产生的或可能产生的含量1g/kg的杂质被视为重要杂质。要明确杂质的化学本质结构鉴定，在产品规格中注明，还要标明最高含量。根据杂质的毒理学和生态毒理学特性，重要杂质可能被作为相关杂质或非相关杂质对待。15CAC Symposium，March 2022, Shanghai第十五页，共四十二页。相关杂质relevant impurities：生产过程或贮存过程中产生的杂质，如果与有效成分相比其对健康或环境具有毒理学重要性，或者能对被

10、处理作物产生药害，或者影响有效成分的稳定性所以FAO把某些原药产品的水分也作为相关杂质，或造成其他不利影响，这些杂质都被视为相关杂质。同样，要明确这些杂质的化学本质结构鉴定，在产品规格中注明并标明最高含量。16CAC Symposium，March 2022, Shanghai第十六页，共四十二页。FAO对原药中相关杂质重要杂质的要求举例Technical ProductRelevant ImpuritiesBenomyl2,3-diaminophenazine： Maximum 0.5 mg/kg of the benomyl content；2-amino-3-hydroxyphenazi

11、ne：Maximum 0.5 mg/kg of the benomyl content DiazinonO,S-TEPP: Maximum 0.2 g/kg; S,S-TEPP: Maximum: 2.5 g/kgDimethoateOmethoate: Maximum 2 g/kg；Isodimethoate: Maximum 3 g/kg.Water: Maximum 2 g/kg.EndosulfanEndosulfan-ether: Maximum 10 g/kg；Endosulfan-alcohol: Maximum 20 g/kg FenitrothionS-ethyl fenit

12、rothion: Maximum 20 g/kgGlyphosateFormaldehyde: Maximum 1.3 g/kg of the glyphosate acid contentN-Nitrosoglyphosate: Maximum 1 mg/kgInsolubles in 1 M NaOH: Maximum: 0.2 g/kgHexazinoneCarbamic acid, ethyl ester (ethyl carbamate) : Maximum 0.05 g/kg (50 ppm). Paraquat dichlorideFree 4,4-bipyridyl: Maxi

13、mum 1.0 g/kg (1000 ppm).Total terpyridines: Maximum 0.001 g/kg (1.0 ppm).PicloramHexachlorobenzene: Maximum 0.005% of the picloram acid content17CAC Symposium，March 2022, Shanghai第十七页，共四十二页。如何判定是否与参照物在化学上等同？必须满足以下所有条件才被认为化学等同：原药有效成分最低含量及杂质组成与FAO/WHO已经发布的产品规格吻合；经鉴定其纯度有时需要将异构体比例计算在内不低于参照物且没有发现新的杂质；所有非

14、相关杂质的经鉴定采用参照物的鉴定方法其含量限不超过如下水平：参照物FAO规格规定的含量限待鉴定物最大允许增量 6g/kg3g/kg 6g/kg含量限的50% 18CAC Symposium，March 2022, Shanghai第十八页，共四十二页。化学等同性认定的三种结果化学等同，不需要进一步判定结论明确；化学上不等同，因为在有效成分最低含量和相关杂质等方面与FAO已制定的规格不符结论明确；仅仅依据化学等同性标准难以判定等同性危害性，所以需要进一步评价由于有效成分含量的变化或杂质的不同是否会造成比参照物更严重的危害。19CAC Symposium，March 2022, Shanghai第

15、十九页，共四十二页。仅仅依靠杂质组成难以确定等同性时怎么办？ 主要依据现有的资料进行评价，得出的结论可能有三种： 新来源的原药不会造成更大的危害，因此与参照 物等同明确结论； 新来源的原药与参照物不等同，因为它比参照物造成更大危害明确结论； 新来源的原药含有一种或多种毒理学生态毒理 学不明的杂质，所以需要更多的资料做评价如果要求毒理试验数据，那么需要强有力的理由，实际就是需要毒理学等同性认定。20CAC Symposium，March 2022, Shanghai第二十页，共四十二页。需要毒理学等同性认定的杂质可能有三种情形没有毒理学影响的杂质：能看出毒性很低的杂质不重要的惰性组分、矿物盐、水

16、等，一般不需要额外的毒理资料，但是需要提交合理的案例；具有能看出毒理学影响的杂质：如果存在某种新杂质参照物中没有的，那么必须提交很好的资料来证明该杂质不会使新来源的原药比参照原药更具危害性，不能提交足够证据就视为不等同。如果杂质是参照物中也有的而且是相关杂质，那么需要进一步评价该杂质的量是否可被接受。毒理学影响未知而且含量超过1g/kg的新杂质或者含量增加与参照物比的非相关性重要杂质：这些杂质需要进一步评价。只有当杂质的毒害作用比较肯定时才能要求做进一步的动物试验。毒理学评价时，专家的判断是非常重要的。 FAO提出了毒理学生态毒理学的等同性评价标准。21CAC Symposium，March

17、2022, Shanghai第二十一页，共四十二页。3. 农药企业如何应对原药等同性认定22CAC Symposium，March 2022, Shanghai第二十二页，共四十二页。首先需要正确认识等同性认定 FAO目前已经制定的产品标准数量有限，远远不能满足农药产品开发的速度；很多产品的化学等同性没有合理的参照物；只有少数国家明确采用了FAO等同性认定方法：巴西、阿根廷、南非等。美国在制定自己的等同性认定方法，澳大利亚有类似FAO的方法以化学等同性为主，也制定了400多种原药的标准；但是事实上很多国家在不同程度上以不同方式在使用着类似等同性认定的思路来要求农药登记资料；很多国家可能采用已经

18、获得登记的跨国过公司的产品作为参照物；然而跨国公司的产品具有很多不确定性，情况不明； 通过等同性认定的方法，减少实验资料的要求应该是未来的大趋势；导致中国产品“无所适从、诚惶诚恐，害怕面对“等同性认定。23CAC Symposium，March 2022, Shanghai第二十三页，共四十二页。做好原药5批次全分析是应对原药等同性认定的关键农药原药全分析的种类根据等同性认定要求全分析类别分析指标狭义全分析原药化学组成（包括杂质、异构体、添加剂如稳定剂、水分） 广义全分析包括原药化学组成（包括杂质、异构体、添加剂如稳定剂、水分）及丙酮不溶物、干燥失重、酸/碱度和/或其他理化指标。实际包括的项目

19、视不同原药的特性而定，一般需要参照FAO农药规格对不同品种原药的质量要求，或参照某些国家的要求。24CAC Symposium，March 2022, Shanghai第二十四页，共四十二页。做好5批次全分析需要考虑的因素 5批次全分析用到什么国家？目的国有没有具体要求GLP, Non-GLP, 是否要求实验室的GLP证书，对报告具体内容的要求欧盟、美国、澳大利亚有具体要求；实验室是否历史悠久、经验丰富，对目标产品经验如何，其报告被那些国家接受过；GLP实验室的数据得到那些国家的互认；25CAC Symposium，March 2022, Shanghai第二十五页，共四十二页。实验室对原药样

20、品的要求：是否要求相关工艺路线、原材料规格、杂质信息甚至杂质标样、该实验室是否有现成的相应杂质标样、没有的话是否可以自己合成还是需要请别人合成、完成报告需要的时间和费用，试验费用是否会在试验过程中有不可预测的变化，试验包括那些具体工程是否包括一些理化指标，有什么样的分析测试仪器设备，是否能够按照FAO产品规格要求进行试验，报告撰写的格式是怎样的；实验室是否愿意提供GLP资格这证明；与实验室之间的沟通是否顺畅等；26CAC Symposium，March 2022, Shanghai第二十六页，共四十二页。关于样品准备：首先了解FAO，或其他国家对原药样品纯度的要求，在没有国际或国家标准的前提下

21、，了解提供什么含量的样品为好需要了解跨国公司的产品纯度，当然最好不要脱离工厂的实际生产能力；与样品有关的资料或材料：样品生产批号、样品分析单(COA), MSDS, 工艺路线、原料规格等需要认真准备，以备需要；签订试验合同：需要依据上述问题尽可能详细地在合同内表达双方的权利和义务，在正式报告形成之前要求事先审查报告草稿，有权提出修改意见等。往往我们是被动接受实验室单方面提出的合同，要有提出合同修改意见的勇气。27CAC Symposium，March 2022, Shanghai第二十七页，共四十二页。GLP实验室的选择CountryGLP Lab （Product Chemistry）Arg

22、entinaMICROQUIM S.A.AustraliaAgrifor Scientific Pty LtdBrazilBioagri Laboratories LtdChinaNutriChem Laboratory Co. Ltd.FranceANADIAGIndia1. Jai Research Foundation2. Rallis Research Center3. International Institute of Biotechnology and Toxicology (IIBAT) = Formerly known as Fredrick Institute of Pla

23、nt Protection and Toxicology (FIPPAT)ItalyChem ServiceSwitzerlandRCC Ltd (also in India)USAStillmeadow, Inc.Southwest Research Institute28CAC Symposium，March 2022, Shanghai第二十八页，共四十二页。关于吡虫啉原药全分析和毒理学试验费用调查实验室名称5批次全分析费用毒理学项目及其费用实验室被全世界接受的程度澳大利亚AgriFor Scientific Pty Ltd, 15295.00 （美元）2月15日汇率无此项服务OECD国

24、家接受美国Stillmeadow Inc.12700.00 （美元 ）2008年涨价了急性六项18000-20000 (美元)OECD国家接受（美国实验室不能提供GLP证书）瑞士 (印度分部)RCC Limited20000.00（美元）急性毒理学六项2-2.5万美元OECD国家接受5 批次全分析报价比较EU US/Argentina/Brazil/AustraliaIndia 29CAC Symposium，March 2022, Shanghai第二十九页，共四十二页。根据需要选择GLP或Non-GLP报告 Price indication quoted by AgriFor Scient

25、ific Pty Ltd. (AU$)Technical Product Price Indication GLPNon-GLP2,4-D 13,915 19,850Dioxins analysis is AU$ $7,500.Pendimethalin11,215 19,280imidacliprid7,970.0016,827.00Tricyclazole7,490.0015,105.00Benazolin-ethyl7,520.0015,139.00Pendimenthalin10,735.0018,238.0030CAC Symposium，March 2022, Shanghai第三

26、十页，共四十二页。5批次全分析的技术问题 5批次分析的主要技术目标： 把原药样品中含量超过1g/kg的重要杂质包括水分，尤其是相关杂质，定性定量地分析出来，一般还需要测定其他工程如丙酮不溶物、灼烧剩余物、酸度等，某些产品还还测定特殊工程如草甘膦原药中的氢氧化钠不溶物。31CAC Symposium，March 2022, Shanghai第三十一页，共四十二页。理想的5批次全分析应该怎么做？理想的全分析应该是把原药中含有的主要杂质这里主要指有机杂质别离出来，并使其到达一定的纯度和积累到一定的量，然后做出每个杂质的四大谱图MS/NMR/IR/UV，有时需要进一步的谱图如二维NMR等，再根据谱图结

27、合产品工艺过程等有关信息确定出每个杂质的化学结构。 购置、纯化或合成杂质：经过结构鉴定的杂质，如果是商品化的能看出化合物，可以在国内外购置其标准品作为标样使用；如果是购置不到的杂质，可以通过将别离得32CAC Symposium，March 2022, Shanghai第三十二页，共四十二页。到的杂质样品进一步纯化到达标样要求之后作为标样使用，或者通过合成的方法获得纯化或合成的需要结构鉴定和含量分析数据才能判断其能否用作标样。采用杂质标样作为参照物采用色谱方法或其他方法对原药样品中的杂质进行定量分析；针对每个组分建立分析方法，每个分析方法都需要进行确证；但是上述过程可能需要很多时间和经费，难度

28、也很大，所以目前国内外实验室都很少采用。33CAC Symposium，March 2022, Shanghai第三十三页，共四十二页。四大谱的作用 MS-确定化合物准确的分子式；提供某些一级结构信息； NMR1H/13C-提供质子H和碳骨架信息，把各种元素和集团连接起来； IR-指出分子中可能存在的官能团，计算环加双键数，以及对化合物作最终的指纹鉴定； UV-主要提供化合物的共轭体系或某些羰基等存在的信息，UV和IR有时可以提供重复的结构信息，可以相互印证；有些结构信息在各个谱图上可能都能显示出来，也起到相互印证的作用；总之，只有综合运用各种手段才能准确确实定未知物的化学结构，而且需要图谱解

29、析人员有丰富的经验。34CAC Symposium，March 2022, Shanghai第三十四页，共四十二页。目前广泛采用的5批次全分析方法采用HPLC-MS或GC-MS确定重要杂质1g/kg的数量；多数仅根据HPLC-MS/MS或GC-MS来确定杂质的化学结构；因为此时无法获得杂质的IR/NMR/UV图谱(如果用HPLC-UV可获得UV图谱) ；有些购置、合成杂质标样用四大谱对合成的杂质的结构进行确认； 把合成的杂质经适当纯化作为标样；标样用于杂质分析方法的建立以及对原药杂质进行定量分析；获得的杂质标样还可以用来反证前面根据MS对杂质的结构鉴定是否正确；有的没有任何杂质不购置不合成杂质

30、，采用面积归一化或其他手段如将有效成分作为“标样对有关杂质进行定量对杂质进行定量分析；分析其他工程如水分含量等；撰写分析报告。35CAC Symposium，March 2022, Shanghai第三十五页，共四十二页。常见的5批次全分析报告存在的主要问题没有杂质标样，甚至仅靠GC-MS/HPLC-MS贸然对杂质做出结构判断； NMR谱图只做1H-NMR或13C-NMR其一；定量分析普遍采用HPLC或GC面积归一化法，有很大不合理性；在没有别离杂质的情况下无法提供原药中所含杂质的全部四大谱图 【GC/HPLC-MS, HPLC-NMR1H，要求5%以上浓度, HPLC-UV，GC- IR(要

31、求1-2%浓度) 】；自行合成的杂质在没有到达标样要求的情况下作为标样使用，并没有结构鉴定需要的四大谱图。36CAC Symposium，March 2022, Shanghai第三十六页，共四十二页。什么是合理的5批此次全分报告采用合理的手段对原药中的主要杂质尤其是相关杂质进行定性鉴定先进行粗筛，然后选定代表性批次进行杂质定性；对所用的有效成分标样及杂质标样的来源/结构鉴定信息要有交待；无法得到的杂质需要从样品中别离纯化，并用各种方法予以鉴定；对有效成份和杂质的进行定量分析，采用HPLC-UV检测时，要对不同待测组分的最佳答案UV吸收波长分别予以确定，不能用一个波长定量所有组分并用面积归一化方法得出含量；有效成分和杂质的分析方法都应该经过确证并提供确证数据，但是公认的CIPAC，AOAC等方法一般不需要确证；在了解制造过程以及所用原料的前提之下应该对杂质的产生做出适当解释；要求提供各种代表性谱图，各种图谱要求清晰可辨，对其在结构鉴定中的作用要有合理的解释和说明；丙酮不溶物、灼烧残渣、酸度等不能随意计算在物料平衡之中；物料平衡做到在98-102%的范围内。37CAC Symposium，March 202