从法规看生物类似药循证积累的必经之路课件

1、132生物类似药亟需规范监管法规对生物类似药的指引之途生物类似药法规影响深远胰岛素生物类似药转为原研胰岛素血糖控制更佳、剂量更低3 例使用重组甘精胰岛素联合餐时胰岛素治疗血糖控制不佳的 T2DM患者，将重组甘精胰岛素等剂量转换为原研甘精胰岛素并根据血糖控制情况调整胰岛素剂量后，空腹血糖控制更佳、胰岛素剂量明显减少转换治疗前后基础胰岛素剂量基础胰岛素剂量（IU）*病例一：转换前4天 vs. 转换后4天；#病例二：转换前6天 vs. 转换后4天病例三：转换前3天 vs. 转换后6天平均空腹血糖（mmol/L）转换治疗前后平均空腹血糖*#张霞, 等.重组甘精胰岛素等剂量转换为原研甘精胰岛素实现血糖更

2、佳控制的3例2型糖尿病患者病例分析. 药品评价 2017,14(5):21-26 胰岛素生物类似药转为原研胰岛素血糖控制更平稳重组甘精胰岛素等剂量转换为原研甘精胰岛素后，3例T2DM患者的血糖波动更小，血糖控制更平稳张霞, 等.重组甘精胰岛素等剂量转换为原研甘精胰岛素实现血糖更佳控制的3例2型糖尿病患者病例分析. 药品评价 2017,14(5):21-26 病例一病例二重组甘精胰岛素与原研甘精胰岛素转换治疗前后5点/7点血糖谱比较病例三临床疗效存在差异的原因探讨重组甘精胰岛素与原研甘精胰岛素临床疗效差异的可能原因加强饮食运动教育规范胰岛素注射技术蛋白结构生产工艺免疫原性注射装置可控因素不可控因

3、素药物本身的差异行为规范的影响张霞, 等.重组甘精胰岛素等剂量转换为原研甘精胰岛素实现血糖更佳控制的3例2型糖尿病患者病例分析. 药品评价 2017,14(5):21-26 此类现象的产生，是必然还是偶然？生物类似药与原研药存在差异的根本原因在于？化学仿制药 vs. 生物类似药FDA. What are Generic Drugs? Accessed July 7, 2014. (/Drugs/ResourcesForYou/Consumers/BuyingUsingMedicineSafely/UnderstandingGenericDrugs/ucm144456.htm)CDE.生物类似药

4、研发与评价技术指导原则 （试行） 2015定义对小分子药物而言与参照药（一般指原研品）结构完全相同，并具备相同剂型、安全性、强度、给药途径、质量、疗效和适应症的替代品化学仿制药1对分子量大、结构复杂的生物制剂而言在质量、安全性和有效性方面与已获准上市的参照药具有相似性的治疗性生物制品生物类似药2生物制剂仿制难度高，难以和原研药完全一致Richard O. Dolinar, et al. J Diabetes Sci Technol. 2014,8(1): 179185生物制剂分子大且结构复杂生产工艺复杂异构性，且难以塑造化学制剂分子小，化学结构标准标准的生产工艺统一、可预测的结果，容易塑造生物

5、类似药成分可能不同生物活性可能不同吸收性能有所不同纯度差异可能影响免疫原性需要进行药效学研究建立生物相似性化学仿制药相同的化学结构相同的生物活性生物利用度会因配方而变化申请批准的药代动力学研究充分生物制剂仿制难度较高且与原研药在成分、活性及免疫原性等方面存在较大差异生物类似药的上市需满足更高标准多种胰岛素生物类似药在相应的生物类似药法规颁布之前已投入市场Giovanni Polimeni, et al.Acta Diabetol. 2015, 52:423431Owens DR, et al. Diabetes Technol Ther 2012,14(11):989-896国家胰岛素生物类似

6、药胰岛素生物类似药上市时间生物类似药法规颁布时间中国Basalin20052015墨西哥Bonglixan20082011印度Basalog20092011印度Glaritus20092011巴基斯坦Basalin2009？生物类似药若想在欧盟、美国等高度规范的市场获批上市，则必须满足在生产工艺、PK/PD、疗效、安全性等方面的更高标准132生物类似药亟需规范监管法规对生物类似药的指引之途生物类似药法规影响深远全球生物类似药法规的覆盖越来越全面出于质量、疗效及安全性等多方面的考虑，众多国家陆续颁布生物类似药或专门针对胰岛素生物类似药的相关法规Heinemann L, et al. Diabet

7、es Technol Ther. 2015,17(7):510-526全球对生物类似药的监管不断加强WHO. GUIDELINES ON EVALUATION OF SIMILAR BIOTHERAPEUTIC PRODUCTS (SBPs) 2009；EMA. Guideline on non-clinical and clinical development of similar biological medicinal products containing recombinant human insulin and insulin analogues 2014； FDA. Guidan

8、ce for Industry: Scientific Considerations in Demonstrating Biosimilarity to a Reference Product；FDA. Guidance for Industry: Quality Considerations in Demonstrating Biosimilarity to a Reference Protein Product；CDE.生物类似药研发与评价技术指导原则 （试行） 2015；FDA. Nonproprietary Naming of Biological Products-Guidance

9、for Industry 2017；FDA. Considerations in Demonstrating Interchangeability With a Reference Product Guidance for Industry. 2017FDA 2014年7月发布证明与参照药具有生物相似性的科学考虑、证明与参照药具有生物相似性的质量考虑2017年1月发布生物制剂的非专利名称、生物类似药可互换性草案指南EMA2005年出台生物仿制药指导原则2014年4月发布 关于包括重组人胰岛素和胰岛素类似物在内的生物类似医药产品的临床与非临床发展指南CDE 2015年2月发布生物类似药研发与评价

10、技术指导原则（试行）WHO 2009年发布生物类似药审评指南综合篇进阶篇门槛篇法规对生物类似药的指引之途生物相似性生物类似药开发严格的阶梯式要求FDA、WHO、EMA以及CFDA等权威机构对生物类似药的申请、审核均提出一系列阶梯化要求FDA. Guidance for Industry: Scientific Considerations in Demonstrating Biosimilarity to a Reference Product. 2015Lavalle-Gonzlez FJ, et al. Postgrad Med 2014, 126(6):81-92；CDE.生物类似药研发

11、与评价技术指导原则 （试行） 2015生物类似药开发的阶梯式要求动物研究临床研究上市后安全监测结构与功能研究动物毒性研究、PK/PD研究、免疫原性研究人PK、PD对比研究免疫原性对比研究安全及有效性对比研究药物警戒案例：Marvel胰岛素生物类似药的上市申请历经波折仍失败Giovanni Polimeni, et al.Acta Diabetol. 2015, 52:423431;Heinemann L, et al. J Diabetes Sci Technol. 2011 May 1;5(3):741-754;WITHDRAWAL ASSESSMENT REPORT FOR Insulin

12、 Human Long Marvel , Procedure No. EMEA/H/C/000846; WITHDRAWAL ASSESSMENT REPORT FOR Insulin Human Rapid Marvel, Procedure No. EMEA/H/C/845；Refusal of the marketing authorisation for Solumarv (insulin human), EMA/765377/20152007200820092010201120122015提交上市申请：Marvel速效胰岛素Marvel长效胰岛素Marvel30/70预混胰岛素Mar

13、vel在第120天撤回上市申请：Marvel速效胰岛素Marvel长效胰岛素Marvel30/70预混胰岛素Marvel提交、撤回上市申请：IsomarvSolumarvCombimarvMarvel上市申请遭CHMP否决：Solumarv提交申请的档案三种产品在24名健康志愿者中的PD单剂量、随机、交叉钳夹研究不清楚同一受试者是否参与所有研究PK数据来自PD数据526例T1DM或T2DM患者的研究6个月双盲、对比研究以比较三种产品与参照药6个月开放延长研究（不在档案中）主要终点：24周时的HbA1c水平担忧试验未设盲未抑制内源性胰岛素无评估钳夹技术成功的标准无血糖维持情况的相关数据担忧未提供

14、详细生产过程无法证明用于临床研究的Solumarv可代表计划上市的批次Marvel胰岛素生物类似药 vs. 参照药Giovanni Polimeni, et al.Acta Diabetol. 2015, 52:423431Heinemann L, et al. J Diabetes Sci Technol. 2011 May 1;5(3):741-754生物类似药参照药Marvel速效胰岛素Marvel长效胰岛素Marvel30/70预混胰岛素原研重组常规人胰岛素原研重组中效人胰岛素原研重组预混人胰岛素被拒原因一：未提供详细生产工艺人类药用产品委员会（CHMP）：Marvel公司提交的申请未

15、详细记录用于确保产品质量的验证程序（如发酵、纯化、化合物的杂质或稳定性的测定）Giovanni Polimeni, et al.Acta Diabetol. 2015, 52:423431Heinemann L, et al. J Diabetes Sci Technol. 2011 May 1;5(3):741-754FDA. Guidance for Industry: Scientific Considerations in Demonstrating Biosimilarity to a Reference Product. 2015当改变市场上出售的蛋白质产品的生产工艺时，必须通过适

16、当的分析测试、功能测定和/或动物/临床研究来评估变化的影响，以证明对安全性或有效性相关的产品特性、剂量、质量、纯度或效力无不利影响FDAMarvel 长效胰岛素：未适当描述用于形成低精蛋白锌晶体的精蛋白特征且未详细记录其制造、结晶过程Marvel 预混胰岛素：未有处方研究表明其30:70混合物的稳定性被拒原因二：PK/PD数据存在缺陷Giovanni Polimeni, et al.Acta Diabetol. 2015, 52:423431Heinemann L, et al. J Diabetes Sci Technol. 2011 May 1;5(3):741-754FDA. Guida

17、nce for Industry: Scientific Considerations in Demonstrating Biosimilarity to a Reference Product. 2015EMA：PK/PD研究人群可选用正常体重的健康志愿者或1型糖尿病患者。由于健康志愿者具有存在内源性胰岛素的特点，可考虑抑制内源性胰岛素或校正测得的血清胰岛素浓度以评估内源性胰岛素FDA：在评估两种产品的相似性时，PK、PD参数通常比临床疗效的终点更敏感，除另有规定外，必须进行PK和PD对比性研究EMA/FDA PD研究PK研究PD数据存在不一致、信息缺失及统计误差等问题PD研究选择24名健康

18、男性志愿者进行，静脉低剂量胰岛素输注时未抑制内源性胰岛素分泌PK数据来自PD研究，未进行独立的PK对比研究PK/PD数据未显示生物等效性Heinemann L, et al. J Diabetes Sci Technol. 2011 May 1;5(3):741-754；Kuhlmann, Marre. Br J Diabetes & Vas Dis 2010; 10: 9097EMA. Guideline on non-clinical and clinical development of similar biological medicinal products containing r

19、ecombinant human insulin and insulin analogues 2015FDA：生物类似药与参照药在PD方面具有类似剂量-反应曲线，及相似PK曲线和临床免疫原性曲线，则可说明两种产品无临床差异EMA：PK主要终点指标，90%CI在80%125%的等效范围是可接受的FDA/EMAPKPD胰岛素（U/mL）葡萄糖输注率（mg/kg/min）时间（h）时间（h）相比于参照药，Marvel速效胰岛素未显示生物等效性，其葡萄糖输注速率与PD的总AUC在80-125%之间，但第1h的AUC超出45%被拒原因三：有效性数据不支持生物相似性纳入526例T1DM或T2DM患者进行6

20、个月双盲、对比研究，以比较Marvel三种胰岛素产品与参照药的疗效WITHDRAWAL ASSESSMENT REPORT FOR Insulin Human Long Marvel , Procedure No. EMEA/H/C/000846 WITHDRAWAL ASSESSMENT REPORT FOR Insulin Human Rapid Marvel, Procedure No. EMEA/H/C/845符合方案的数据比例比例（%）中途退出研究的患者比例比例（%）与参照药的差异可归因于患者的需求、不依从及药物不良反应，但所有原因均可能与其耐受性更差相关被拒原因四：安全性数据缺乏且

21、不支持生物相似性主要安全性数据来源于有效性试验前6个月的双盲阶段WITHDRAWAL ASSESSMENT REPORT FOR Insulin Human Long Marvel , Procedure No. EMEA/H/C/000846 WITHDRAWAL ASSESSMENT REPORT FOR Insulin Human Rapid Marvel, Procedure No. EMEA/H/C/845产生胰岛素IgG抗体不良事件参照药组试验组参照药组试验组比例（%）T1DM患者的使用安全性产生胰岛素IgG抗体不良事件参照药组试验组参照药组试验组比例（%）T2DM患者的使用安全性

22、非临床研究以及PK/PD研究结果不确定时，需进行安全、有效性对比研究FDA被拒原因五：免疫原性评估不足Giovanni Polimeni, et al.Acta Diabetol. 2015, 52:423431Heinemann L, et al. J Diabetes Sci Technol. 2011 May 1;5(3):741-754FDA. Guidance for Industry: Scientific Considerations in Demonstrating Biosimilarity to a Reference Product. 2015CHMP指出，Marvel公

23、司三种胰岛素产品针对免疫原性的评估不充足免疫应答性质？临床疗效？不良反应？研究人群？至少通过1项临床研究来比较生物类似药与参照药的免疫原性，并基于参照药，考虑免疫反应的严重程度和发生率FDAMarvel胰岛素生物类似药上市申请被拒的原因分析Giovanni Polimeni, et al.Acta Diabetol. 2015, 52:423431; Heinemann L, et al. J Diabetes Sci Technol. 2011,5(3):741-754;Kuhlmann, Marre. Br J Diabetes & Vas Dis 2010; 10: 9097; WITH

24、DRAWAL ASSESSMENT REPORT FOR Insulin Human Long Marvel , Procedure No. EMEA/H/C/000846; WITHDRAWAL ASSESSMENT REPORT FOR Insulin Human Rapid Marvel, Procedure No. EMEA/H/C/845Marvel 长效胰岛素：精蛋白特征、制造、结晶过程？Marvel 预混胰岛素：稳定性？PD数据：不一致、信息缺失及统计误差PK：未进行独立PK对比研究PK/PD：未显示生物等效性符合方案的数据比例低中途退出研究的患者比例高免疫应答性质？临床疗效？不

25、良反应？研究人群？数据来源于有效性试验前6个月的双盲阶段T1DM患者不良事件及胰岛素IgG抗体比例高原因分析生产工艺免疫原性PK/PD有效性安全性有效性数据不支持生物相似性PK/PD数据存在缺陷未提供详细生产工艺免疫原性评估不足安全性数据缺乏且不支持生物相似性因无法提供免疫原性数据曾影响甘精胰岛素生物类似药上市2009年8月，Basalin在哥伦比亚上市申请被退回，其原因是无法提供免疫原性数据Instituto Nacionalde Vigilanciade Medicamentosy Alimentos: Sala especializada de medicamentos y produc

26、tos biolo gicos de la comisio n revisora, Acta No. 31. Ministeriode la Proteccio n Social, Bogata, Repu blicade Colombia.2009生物类似药上市后还需加强药物警戒Giovanni Polimeni, et al. Acta Diabetol. 2015, 52:423431FDA. Guidance for Industry: Scientific Considerations in Demonstrating Biosimilarity to a Reference Pro

27、duct. 2015稳健的上市后安全监测是确保生物产品（包括生物仿制治疗性蛋白质产品）的安全性和有效性的重要组成部分需考虑上市后的安全性检测特定产品的安全性和有效性问题咨询美国FDA确保满足具体的标准FDA随用药患者数量增加及患者特征的扩充，生物制品安全性的认知发生改变需进行严密的药物警戒监测，以发现生物类似药与参照药间潜在的安全性差异药物警戒可及早发现药物不良反应生物类似药须有完善的上市后安全监测计划，为临床试验提供必要补充 Schellekens H. Nephrol Dial Transplant 2005,20(Suppl 6):vi3-vi9；Schellekens H, et al

28、. J Immunotoxicol 2006,3(3):123-130Eprex：-重组人肾红细胞生成素；PRCA：纯红细胞再生障碍性贫血20世纪90年代末，在美国以外地区使用抗贫血药Eprex后发生纯红细胞再生障碍性贫血（PRCA）的患者人数显著增加2002-2003年使用Eprex发生PRCA的患者人数美国以外美国美国以外地区，生产工艺调整以“促红素 PRCA事件”为例 ，如进行药物警戒则可及早发现不良反应生物相似性结构与功能研究动物毒性研究、PK/PD研究、免疫原性研究人PK、PD对比研究免疫原性对比研究安全及有效性对比研究药物警戒通过通过通过通过通过通过胰岛素生物类似药在亚洲的使用现状

29、亚洲糖尿病联合评估（JADE）显示，23.9%的患者接受原研胰岛素治疗，6.9%的患者接受胰岛素生物类似药治疗。使用胰岛素生物类似药的患者主要来自印度、菲律宾、中国和越南使用胰岛素生物类似药患者的HbA1c较原研药组高0.4%，胰岛素剂量也偏高2015 ADA 1023-P Utilization of Biosimilar Insulin in Asian Patients with Diabetes-The Joint Asia Diabetes Evaluation(JADE) ProgramP=0.01胰岛素剂量（IU/kgd）使用原研胰岛素与胰岛素生物类似药的剂量比较JADE项目中使

30、用胰岛素生物类似药的患者在不同国家的分布综合篇进阶篇门槛篇法规对生物类似药的指引之途可互换性生物相似性生物类似药的自动替换性存在争议化学仿制药：与原研药结构相同，结构简单，欧美监管机构允许药剂师自主替换，无需通知开处方的医生生物类似药：不同机构对此考虑不同Dowlat H A, et al. Diabetes Obesity & Metabolism, 2016, 18(8):737-746Giovanni Polimeni, et al.Acta Diabetol. 2015, 52:423431EMA不支持生物类似药的自动替换FDA对生物类似药的可互换性提出明确要求FDA认为生物制品可替代

31、参照药FDA最新发布证明生物类似药与参照药具有可互换性的考虑FDA. Considerations in Demonstrating Interchangeability With a Reference Product Guidance for Industry. 2017与参照药具生物相似性在任何适用的患者中可预期产生与参照药相同的临床结果对于单个患者需多次使用生物产品，在和参照药交替或转换使用时，安全性和疗效降低的风险应不大于使用参照药且无交替或转换的情况满足以上3点，FDA将确定该生物产品与参照药是可互换的证明生物类似药可互换性的要点01研究终点04适应征外推05给药途径02研究设计0

32、3研究人群生物类似药可互换性的证明需建立在临床循证证据逐步积累的基础上，且基于生物类似药的特征，应进行逐案审核FDA鼓励申办方早日与其讨论产品开发计划FDA. Considerations in Demonstrating Interchangeability With a Reference Product Guidance for Industry. 2017证明生物类似药可互换性的要点生物类似药可互换性的证明研究终点对于胰岛素类产品而言，HbA1c用于检测潜在的临床相关性差异通常不够敏感Dowlat H A, et al. Diabetes Obesity & Metabolism, 2

33、016, 18(8):737-746FDA. Considerations in Demonstrating Interchangeability With a Reference Product Guidance for Industry. 2017FDA产品开发早期即可对PK/PD检测方法进行开发和验证生物学相关的PD检测方法，应尽量快捷敏感除了考察PK/PD外，如有免疫原性和安全性方面的考察数据更好主要终点：药物交替使用后对PK/PD的影响免疫原性评估次要终点：HbA1c胰岛素剂量低血糖发生率体重变化生物类似药可互换性的证明转换研究FDA. Considerations in Demon

34、strating Interchangeability With a Reference Product Guidance for Industry. 2017导入期A：参照药；B：拟可互换品转换组（ABAB）非转换组（A）随机化阶段转换研究设计图（A）样本大小基于PK结论进行考虑，受试者间AUCtau或Cmax的变异是主要考虑因素转换次数/时间导入期时间充足转换组每个产品至少单独暴露两次（即至少3次转换）最后一次转换至少三个或以上半衰期PK采样最后一次转换后，停用参照药至少3个半衰期后进行采样研究分析主要终点：PK数据次要终点：安全性、免疫原性、有效性转换研究设计与分析的注意事项生物类似药可

35、互换性的证明综合研究若想用一个试验来同时证明相似性和可互换性，可采用综合的两个阶段研究设计FDA. Considerations in Demonstrating Interchangeability With a Reference Product Guidance for Industry. 2017第一阶段A：参照药；B：拟可互换品第二阶段参照药组（A）拟可互换品组（B）ABB主要终点综合研究设计图生物类似药可互换性的证明研究人群Dowlat H A, et al. Diabetes Obesity & Metabolism, 2016, 18(8):737-746FDA. Consid

36、erations in Demonstrating Interchangeability With a Reference Product Guidance for Industry. 2017FDA参与转换研究的人群应足够敏感，以检测出转换后PK/PD、常见不良事件和免疫原性的差异FDA推荐申办方在可互换性试验中使用病人进行试验，在使用健康人群试验时需权衡优缺点，对于特定方案可以在试验进行之前和FDA进行讨论证明生物类似药可互换性的研究，在转换风险较高的患者中进行较为理想，如1型糖尿病或使用胰岛素治疗的2型糖尿病患者生物类似药可互换性的证明其他要点FDA对证明生物类似药可互换性的研究条件及给

37、药途径也作了相应的要求FDA. Considerations in Demonstrating Interchangeability With a Reference Product Guidance for Industry. 2017研究条件申办方应尽量采用有助于支持适应症外推的条件下进行试验给药途径如原研药具有多个给药途径，应采用最敏感的给药途径进行试验，以评估给药途径可能引起的免疫原性综合篇进阶篇门槛篇法规对生物类似药的指引之途命名原则注射装置可互换性生物相似性FDA最新发布生物制剂的非专利名称FDA. Nonproprietary Naming of Biological Produ

38、cts-Guidance for Industry 2017举例：共享核心名称replicamab的产品专利名称：replicamab-cznm；replicamab-hjxf以“核心名称+四个小写字母后缀”的形式命名原研生物制剂、相关生物制剂、生物类似药的非专利名称FDA可在不良事件自发报告、药物警戒结算及索赔记录中作为确定具体产品的关键要素，保障患者用药安全FDA对随机后缀命名规则的建议FDA建议的随机后缀命名规则FDA. Nonproprietary Naming of Biological Products-Guidance for Industry 2017后缀应满足以下条件：唯一的

39、不带含义的四个小写字母中需至少有三个不同非专利的以连字符连在核心名称后面没有限制其使用的法律阻碍后缀不应该是：虚假或具误导性，如对疗效和安全性作出虚假陈述除连接后缀和核心名称的连字符外，还包含数字和其它符号包含或暗示任何成分名称或核心名称与已上市的产品名称相似，或容易被误认为是已上市产品的名称暗示或类似许可证持有人姓名与其它FDA制定的非专利名后缀十分相似的名称FDA对生物类似药注射装置的考虑注射装置的制造商须对其安全性负责，有义务对注射装置相关的所有投诉或不良事件进行跟踪、记录和调查Kramer I, Sauer T: Br J Diabetes Vasc Dis 2010;10:16317

40、1; Heinemann L, et al. Diabetes Technol Ther 2017,19(2):79-84Guidance for Industry and FDA Staff: Technical Considerations for Pen, Jet, and Related Injectors Intended for Use with Drugs and Biological Products. 2013申请上市的生物类似药，若储存于注射装置中，将被视为是一个整体产品，但在一定情况下，注射装置可能需要单独申请FDA产品标签剂量刻度及清晰度储存剂量准确性处理生物类似药注射装置的严格要求生物类似药胰岛素笔变异系数大、注射压力高目标剂量在5 IU时，甘精仿制药胰岛素笔较原研甘精胰岛素笔的变异系数有更大趋势在不同注射速度时，甘精仿制药胰岛素笔的稳定注射压力显著高于原研甘精胰岛素笔Friedrichs A, et al. J Diabetes Sci Technol 2013,7(5):1346-1353 不同胰岛素笔变异系数变异系数（%）注：CS、SS为原研胰岛素笔，GL为甘精仿制药胰岛素笔