临床流行病学

1、临床流行病学1第1页，共72页，2022年，5月20日，6点19分，星期日第一节 临床科研资料收集 一. 临床科研设计的类型 个案报道和病例分析 观察性研究 描述性研究 分析性研究 实验性研究2第2页，共72页，2022年，5月20日，6点19分，星期日针对研究类型选择适当的研究设计 类型目的首选的研究设计治疗研究检验各种干预措施如药物治疗、介入或外科手术的效果随机对照临床试验诊断研究评估新的诊断方法的有效性和可行性横断面调查(须同时进行新方法和金标准方法检验)预后研究了解确诊病人以后可能发生的情况纵向队列研究因果关系研究评估有害因素与疾病发生是否有关队列研究或病例-对照研究，病例报告亦有用筛

2、选研究评估适于大规模人群检验和在疾病呈现症状早期检出该病的各种检查方法横断面调查3第3页，共72页，2022年，5月20日，6点19分，星期日对某一疾病，研究某药物的效果是否优于安慰剂或另一种药物(对照药)？新的手术方法是否优于传统方法？改变生活习惯是否会影响病人血压水平？适用RCT解决的临床问题4第4页，共72页，2022年，5月20日，6点19分，星期日适合采用队列研究的临床问题吸烟导致肺癌吗？高血压随着时间推移会变好吗？避孕药导致“乳腺癌”吗？早产儿在以后的生长发育和学习成绩上情况如何？5第5页，共72页，2022年，5月20日，6点19分，星期日适合应用病例-对照研究的临床问题百日咳疫

3、苗导致脑损害吗？俯卧睡姿增加“儿童突然死亡综合征”的危险性吗？高架电缆作业人员易患白血病吗？6第6页，共72页，2022年，5月20日，6点19分，星期日适合作横断面调查的临床问题南京地区高血压的患病率是多少？3岁儿童的“正常”身高是多少？精神科护士对严重抑郁症患者使用电惊厥疗法有多大信心？7第7页，共72页，2022年，5月20日，6点19分，星期日二. 临床科研资料的来源 统计报表 日常性工作记录 专题调查 文献资料8第8页，共72页，2022年，5月20日，6点19分，星期日三. 临床科研资料的测量方法 主观测量法: 询问法客观测量法: 查体法 仪器检查法 实验室测量 真实, 准确, 尽

4、量控制误差9第9页，共72页，2022年，5月20日，6点19分，星期日第二节 临床科研中常用统计方法 一. 科研资料类型 计量资料计数资料等级资料 10第10页，共72页，2022年，5月20日，6点19分，星期日二、数据处理中的几个基本问题 1. 数据核查 2. 离群数据（outlier）的处理 第一步：逻辑检查，最大值和最小值第二步：数据核对 SPSS软件对其定义：观察值距箱式图（box plot）的箱体底线（第25百分位数）或顶线（第75百分位数）的距离为箱体高度（四分位数间距）的1.5倍至3倍时，被视为离群值11第11页，共72页，2022年，5月20日，6点19分，星期日3. 统计

5、方法前提条件的检验 对离群值处理方法： 一种是：直接删除（有逻辑错误，又无法纠正）；另一种是，若数据并无明显逻辑错误，可将该数据剔除前后各做一次分析，若结果矛盾，删除；否则保留。参数统计时，必需检验是否满足所用方法的条件，如正态性、方差齐性、多重共线性和残差分布的正态性12第12页，共72页，2022年，5月20日，6点19分，星期日三、统计方法选择的基本思路 反应变量 资料类型 计量、计数、等级 单变量、双变量、多变量单因素、多因素 设计类型 配对、配伍、两组、多组是否满足前提条件正态性、方差齐性、多重共线性、残差正态性13第13页，共72页，2022年，5月20日，6点19分，星期日(一)

6、 计量资料的统计方法选择方法的一般原则: 2. 根据资料设计类型配对成组多组3. 根据样本量大小 1. 根据资料分布特点 正态 偏态14第14页，共72页，2022年，5月20日，6点19分，星期日常用方法 1. 正态分布资料 小样本: 配对t 检验 成组t 检验 多组方差分析大样本: u 检验2. 偏态分布资料 配对秩和检验 成组秩和检验多组秩和检验15第15页，共72页，2022年，5月20日，6点19分，星期日例1. 为研究女性服用某避孕新药是否影响其血清总胆固醇含量，将20名女性按年龄配成10对。每对中随机抽取一人服用新药，另一人服用安慰剂。经过一定时间后，测得血清总胆固醇含量（mmo

7、lL），结果如下表。问该新药是否影响女性血清总胆固醇含量？6.25.86.45.05.44.45.05.55.26.2安慰剂10987654321配对号5.14.35.96.04.84.94.65.85.04.4新药组新药组与安慰剂组血清总胆固醇含量（mmol/L）16第16页，共72页，2022年，5月20日，6点19分，星期日配对t检验（paired t-test for dependent samples)17第17页，共72页，2022年，5月20日，6点19分，星期日例2. 某医生研究野木瓜用于手术后的镇痛疗效，以哌替啶作为对照，观察两药的镇痛时间（h），得到如下结果，问野木瓜与哌替

8、啶的镇痛时间是否不同？分组n野木瓜306.21.4哌替啶283.51.2野木瓜与哌替啶的镇痛时间（h）18第18页，共72页，2022年，5月20日，6点19分，星期日成组t检验（two-sample t-test for independent samples)：19第19页，共72页，2022年，5月20日，6点19分，星期日例 3 . 为探讨一氧化氮（NO）在肾缺血再灌流过程中的作用，将36只雄性SD大鼠随机等分为3组给予不同处理后，测得NO数据如下表，试问各组水平是否不同？表10.3 3组大鼠肾组织液中NO水平 (mol/L) 正常对照 肾缺血60min 肾缺血60min再灌437.9

9、8285.75369.93344.53378.96300.92271.70417.97287.10363.51309.60338.83322.75464.51322.34282.52278.47348.47354.10302.21269.65322.98288.76386.67284.04194.90197.53227.57184.42223.17363.43390.38332.68355.99219.72143.1720第20页，共72页，2022年，5月20日，6点19分，星期日注意: 自由度; N=ni; k=处理组数 完全随机设计资料的方差分析 (单因素多组均数比较)变异来源 离均差平

10、方和 SS 自由度 均方 MS F总 X2-C N-1 组内 SS总 SS组间 N-k SS组内/df组内组间 (Xi)2/ni C k-1 SS组间/df组间MS组间/MS组内表 完全随机设计方差分析计算表 C= (X)2/ N21第21页，共72页，2022年，5月20日，6点19分，星期日例4. 为比较不同产地石棉毒性的大小，取体重200-220g的雌性大鼠36只，将月龄相同、体重相近的3只分为一组。每组的3只动物随机分别接受不同产地石棉处理后，以肺泡巨噬细胞（PAM）存活率评价石棉毒性大小。结果见下表，试问不同产地石棉毒性是否不同？ 表 经不同产地石棉处理后大鼠巨噬细胞存活率 区组号（

11、因素B） 石棉产地（因素A）甲地 乙地 丙地 12345678910111250.8848.0245.2638.3852.7060.2244.4949.3146.2351.1642.4853.4744.0166.2759.9952.4960.6966.1255.3653.3952.3455.1658.6461.0866.6971.9269.8967.0556.3570.0886.6068.2063.3666.1270.0267.2422第22页，共72页，2022年，5月20日，6点19分，星期日表 随机区组设计方差分析计算表 变异来源 SS MS F 总变异 X2-C N-1 or cr-1

12、 处理 区组 c-1 SSA/(c-1) MSA/MSe r-1 SSB/(c-1) MSB/MSeSST- SSA - SSB (c-1)(r-1) SSe/ e 误差随机区组设计方差分析23第23页，共72页，2022年，5月20日，6点19分，星期日例5. 某研究者为观察国产乙酰水杨酸钙脲（CUA）的解热镇痛作用，将10只小鼠随机平均分为两组。一组作为对照，使用旧解热镇痛药物；另一组使用CUA，观察两组小鼠的痛阈，实验结果如下表，试分析CUA的镇痛作用。24第24页，共72页，2022年，5月20日，6点19分，星期日两组小鼠的痛阈数据 组别 动物 序号测量时间/min 30 60 90

13、 合 计 对照组 1 2 3 4 5合计 8.5 8.8 8.7 26.0 9.6 9.8 9.7 29.1 8.7 9.0 8.9 26.612.0 11.8 11.7 35.513.3 12.9 12.8 39.052.1 52.3 51.8 156.2CUA组 6 7 8 910合计 9.7 27.4 12.1 49.2 10.7 28.7 14.8 54.2 9.9 26.2 17.2 53.312.7 31.9 16.3 60.913.8 32.3 13.2 59.3 108.9 198.8 125.4 433.156.8 146.5 73.6 276.9总 计25第25页，共72页

14、，2022年，5月20日，6点19分，星期日重复测量方差分析 重复测量（repeated measure）是指对同一观察对象的同一观察指标在不同时间点上进行多次测量，用于分析该观察指标在不同时间上的变化规律。 主要特点：同一受试对象在不同时点的观察值之间彼此不独立，往往存在某种程度上的相关性。26第26页，共72页，2022年，5月20日，6点19分，星期日 例6. 抽样调查了农村高碘地区100名小学生和非高碘地区105名小学生的智商，得结果如表，问两个不同地区小学生智商水平是否不同？（假定两组受教育年限、学校规模、师资水平等相近）高碘区和非高碘区儿童智力比较 组别nS高碘区10073.071

15、0.75非高碘区10580.3011.8327第27页，共72页，2022年，5月20日，6点19分，星期日大样本u 检验: 成组: 配对: 28第28页，共72页，2022年，5月20日，6点19分，星期日例7. 某医院组织病人对护理质量作评价，同时对护士再培训，资料见下表。问培训前后的评分结果是否有显著差异？ 7776778296466护士编号 培训前评分 培训后评分1234567891011121310977106968966729第29页，共72页，2022年，5月20日，6点19分，星期日符号秩和检验(Wilcoxon 配对法)符号秩和检验又称差数秩和检验基本思想: 如果两个总体分布

16、的位置相同, 那么这些配对数值的差值应服从以0为中心的对称分布。 *如果差值不等于0, 但和0很近,那么就认为是随机因素引起的; 如果差值很大, 超出一定的界值范围, 那么就认为分布位置不同30第30页，共72页，2022年，5月20日，6点19分，星期日 甲种香烟 乙种香烟2528232629222831303221272420例8. 比较甲、乙两种香烟的尼古丁含量，对甲种香烟做了6次测定，对乙种香烟做了8次，结果如下表，问两种香烟的尼古丁含量有无差别？31第31页，共72页，2022年，5月20日，6点19分，星期日正态性检验矩法（1）偏度系数（2）峰度系数 H0: 1=0; 2= 0 H

17、1: 1 0 ; 2 0 通常 = 0.1032第32页，共72页，2022年，5月20日，6点19分，星期日图示法P-P图，Q-Q图SPSS33第33页，共72页，2022年，5月20日，6点19分，星期日(二) 计数资料的统计方法 大样本: u检验 小样本: 配对2检验成组2检验多组2检验 (RC表)四格表的Fisher 确切概率法秩和检验 34第34页，共72页，2022年，5月20日，6点19分，星期日例9. 某医生用A，B两种药物治疗急性下呼吸道感染。A药治疗74例，有效68例; B药治疗63例，有效52例。问两种药物的有效率是否有差别?处理 有效 无效 合计 有效率(%)A 药 6

18、8 6 74 91.89B 药 52 11 63 82.54合计 120 17 137 87.5935第35页，共72页，2022年，5月20日，6点19分，星期日 例10. 用两种不同的方法对53例肺癌患者进行诊断，资料见表。 问两种检测结果有无差别?甲 法 + -乙 法合计+ 25 (a) 2 (b) 27- 11 (c) 15 (d) 26合计 36 17 5336第36页，共72页，2022年，5月20日，6点19分，星期日b+c40:当 b+c40 时, 用校正公式. (McNemar 检验)37第37页，共72页，2022年，5月20日，6点19分，星期日例11. 随机选择239例

19、胃、十二指肠疾病患者和187名健康输血员，其血型分布见下表，问胃、十二指肠疾病患者和健康输血员血型分布有无差别？胃十二指肠疾病患者与健康输血员的血型分布 分 组 A B AB O 合 计胃十二指肠疾病健康输血员 66 20 106 239 52 54 19 62 187 合 计 99 120 39 168 426 38第38页，共72页，2022年，5月20日，6点19分，星期日例12. 为了研究肺鳞癌中FHIT基因缺失与吸烟的关系, 结果如下表, 问肺鳞癌患者中有无吸烟史与FHIT基因缺失率有无差别?吸烟史 缺失 无缺失 合计有 11(a) 4(b) 15 无 1(c) 5(d) 6 合计

20、12 9 21 n40 39第39页，共72页，2022年，5月20日，6点19分，星期日适用条件: (1) n40 或有理论数小于1者 (2) 用其他检验方法得到的P值接近检验水准时 四格表的Fisher确切概率法 40第40页，共72页，2022年，5月20日，6点19分，星期日(三) 相关与回归 1. 简单直线相关与回归 2. 多重线性相关与回归 3. Logistic回归 41第41页，共72页，2022年，5月20日，6点19分，星期日 1. 直线相关与回归分析的基本思路 正态分布等级资料等级相关分析直线相关没有统计学意义有统计学意义直线回归判断资料性质作散点图42第42页，共72页

21、，2022年，5月20日，6点19分，星期日例13. 为了研究空气中一氧化氮的浓度与汽车流量等因素的关系,有人测定了某城市交通点在单位时间内过往的汽车数、气温、空气湿度、风速以及空气中的浓度，数据见下表。空气中NO浓度与相关因素的监测数据 车流 (X1) 气温(X2) 气湿 (X3) 风速(X4) 一氧化氮(y)13001444786165217561754120015001200174620.023.026.523.029.530.022.521.827.027.0805764847276697758650.450.501.500.400.900.801.800.601.700.650.06

22、60.0760.0010.1700.1560.1200.0400.1200.1000.12943第43页，共72页，2022年，5月20日，6点19分，星期日 2. 多重线性回归与相关44第44页，共72页，2022年，5月20日，6点19分，星期日例14. 某研究着欲探讨影响儿童视力的危险因素,调查了某中学65名学生的视力和7个可能影响视力的有关因素。7个因素包括学习时的坐姿（X1）、平均每天看电视或玩游戏时间（X2）、每天睡眠时间（X3）、饮食（X4）、连续用眼时间（X5）、是否经常做保护眼睛的活动（X6）和学习成绩（X7），试分析影响学生视力的主要因素。视力状况及相关因素调查表 编号 X

23、1 X2 X3 X4 X5 X6 X7 y12.646500.103540.707011.1021.1200.0100.0141.2400.1045第45页，共72页，2022年，5月20日，6点19分，星期日Logistic 回归 (logistic regression)： 属于概率型非线性回归，是研究二分类观察结果与一些影响因素之间关系的一种多变量分析方法。46第46页，共72页，2022年，5月20日，6点19分，星期日logistic回归模型： 设应变量Y是一个二值变量，取值为 Y=1 出现阳性结果（发病、有效、死亡等） Y=0 出现阴性结果（未发病、无效、存活等）另有影响Y取值的m

24、个自变量，则在m个自变量的作用下阳性结果发生的概率等于： 47第47页，共72页，2022年，5月20日，6点19分，星期日logistic回归的应用1. 筛选危险因素：2. 校正混杂因素： 控制混杂因素的方法 设计阶段的 分层抽样和配对设计 分析阶段的 Mantel-Haenson分析方法，但该方法仅适用于22k表的资料，不适用要分析的因素太多或是二分变量资料，此时只能用logistic回归分析。3. 预测与判别：非条件logistic回归可以用于个体的预测分析。但条件logistic回归不行。48第48页，共72页，2022年，5月20日，6点19分，星期日例15. 某医学研究者研究人类乳

25、头瘤病毒(HPV)直接检测法诊断子宫颈癌的价值,以病理组织学结果为金标准,结果见下表，并知道当地女性人群中子宫颈癌的患病率为9.8/10万。请对该检查方法进行评价。HPV直接检测法诊断子宫颈癌的结果 病理组织学HPV直接检测法 + - +-55(a)49(c) 7(b)84(d)合 计 62(a+b)133(c+d)合计104 (a+c) 91 (b+d) 195(a+b+c+d) 49第49页，共72页，2022年，5月20日，6点19分，星期日1. 真实性 (validity) 效度或准确性(accuracy) 指测量值与实际值相符合的程度评价真实性的指标:(四) 临床诊断试验的评价 2.

26、 可靠性 (reliability)3. 预测值 (predictive value, PV)50第50页，共72页，2022年，5月20日，6点19分，星期日医学科研统计学质量主要取决于统计研究设计质量*资料的收集、整理、表达和描述质量资料的统计分析质量*计算结果的解释质量第三节 医学科研统计学质量51第51页，共72页，2022年，5月20日，6点19分，星期日一、医学文献质量 国内： 我国生物医学类期刊所发表的论文，其统计学误用率基本保持在90左右（审稿者） 杂志级别不同，错误率不同 我国生物医学期刊统计学质量不高 国内已发表的医学论文的统计学错误的研究发现, 其错误率达80%以上（调查

27、者）52第52页，共72页，2022年，5月20日，6点19分，星期日国外： 60年代到80年代，国外医学杂志调查结果：有统计错误的论文20%72%。甚至连 Nature Medicine 这样公认权威的杂志统计学错误率也达38%。53第53页，共72页，2022年，5月20日，6点19分，星期日SCI正面临的尴尬局面： SCI收录的期刊也时常刊登有统计学错误的论文 论文的结论经不起时间考验： 调查发现在19902003年间发表在“新英格兰杂志（N Engl J Med)”“美国医学会杂志（JAMA）”“柳叶刀（Lancet）”三大著名医学杂志上的且引用次数在1000次以上的文献，有近1/3的

28、研究没有经受住时间考验。 论文中出现严重的学术造假: 54第54页，共72页，2022年，5月20日，6点19分，星期日二、临床科研中常见的统计问题 1. 统计检验方法选择错误 t 检验误用于多组资料比较 成组t 检验与配对t 检验误用 对于偏态分布的数据采用t 检验或方差分析 四格表的2检验误用、率和构成比误用 55第55页，共72页，2022年，5月20日，6点19分，星期日某科研人员为了研究A、B两种药物的疗效，设计了如下实验。共设立了4个组，每组20只小白鼠，观测的定量指标为血小板、白细胞等。所设的4个组如下，请问这样设计是否合理？例1第一组：空白对照；第二组：单用A药组；第三组：A、

29、B药联合使用组；第四组：第三组的空白对照答案： 不合理，对照不全 56第56页，共72页，2022年，5月20日，6点19分，星期日合理的设计 ：A、B药物疗效比较 A药.B药 用 不用 用不用 （AB）药组 A药组 B药组 空白对照组 22 析因设计 57第57页，共72页，2022年，5月20日，6点19分，星期日肝炎灵联合丹参注射液治疗慢性乙型肝炎60例一文其设计如下：慢性乙型肝炎病人随机分为两组，治疗组60例接受肝炎灵与丹参注射液联合治疗；对照组44例接受肌苷、维生素C治疗。两组在性别、年龄、病程、病情等方面均无显著差异。比较两组肝功能指标恢复正常率，得出结论是两药联合应用治疗慢性乙型

30、肝炎有良好的协同作用。例2 对照组的设立与实验设计的目的不符 试验组：肝炎灵丹参对照组：肝炎灵安慰剂 丹参是否能提高肝炎灵疗效？58第58页，共72页，2022年，5月20日，6点19分，星期日用描述正态分布的统计指标描述偏态分布资料 例3 59第59页，共72页，2022年，5月20日，6点19分，星期日例4 血清肿瘤标志在直肠癌诊断中的作用一文：为研究CEA、CA19-9、CA72-4和CA242共4项肿瘤标志在患者术前、术后及转移复发有无差异，分别检测了58名手术前患者，30名手术后患者及19名转移复发患者，测量其4项指标，并进行t检验，结果见下表。问分析方法是否恰当？表 手术前后4项肿

31、瘤标志检测结果（ s） 不同时期 CEA（g/L） CA199（103U/L） CA724（103U/L） CA242（103U/L） 术前（n=58）术后（n=30）转移复发（n=19）34.079.02.01.2*88.0107.0209.0739.011.010.9*212.0529.07.24.84.32.8*9.83.2111.0179.010.817.5*148.0240.0与术前组相比较，*：P0.05; *: P0.01忽视t 检验、方差分析的条件 60第60页，共72页，2022年，5月20日，6点19分，星期日例5 含结核清和含对氨基水杨酸钠方案治疗耐多药肺结核疗效分析一文

32、：有人研究含结核清（DPC）方案和含对氨基水杨酸钠（p）方案治疗耐多药肺结核，比较静脉炎副作用的发生率，见下表。原作者采用一般2 检验， 2 5.14，P0.05，因而认为两种方案在静脉炎副作用发生率上的差异有统计学意义。表 两组病人静脉炎发生情况 治疗方案 例数 发生静脉炎与否： 发生 未发生 DPCP 0 22 3 11误用2 检验取代Fisher精确概率检验 61第61页，共72页，2022年，5月20日，6点19分，星期日例6 果糖二磷酸钠治疗新生儿缺氧缺血性脑病的疗效观察一文：为了研究果糖二磷酸钠治疗新生儿缺氧缺血性脑病的疗效，随机分为观察组和对照组，观察组用果糖二磷酸钠，对照组用胞

33、二磷胆碱。治疗效果分为无效、有效和显效3个等级，见下表。原作者进行一般2 检验， 2 4.74，P0.05，认为两组疗效之间的差异有统计学意义。表 观察组和对照组疗效比较 组别 疗效 显效 有效 无效 观察组对照组 44 1856 43 35误用2 检验分析单向有序的列联表资料 62第62页，共72页，2022年，5月20日，6点19分，星期日例7 老年患者静脉保护措施应用的临床观察一文：原作者将内科住院的老年患者随机分成对照组和实验组，每组100例。对照组输液操作按照医疗护理技术操作常规密闭式输液术的要求；实验组在此基础上实施系统性静脉保护措施。观察液体外渗、静脉炎及血栓性静脉炎等并发症情况

34、（下表）。结果显示：实验组3项并发症的发生率明显低于对照组，经t检验，t=2.996,P0.005，差异有统计学意义。表 实验组对照组静脉输液并发症发生情况比较 液体外渗 静脉炎 血栓性静脉炎 合计（例） 实验组对照组 2 0 421 28 8 57 误用t 检验处理定性资料 63第63页，共72页，2022年，5月20日，6点19分，星期日例8 丙型肝炎特异性诊断的比较及其意义探讨一文，原作者对四种丙型肝炎特异性诊断方法进行了比较，见下表：表 4种方法对104例静脉药瘾者检测结果 Abbott CP9 GOR PCR 阳性阴性合计 72 67 52 48 32 37 52 56 104 104 104 69.2 64.4 50 46表格不规范，横纵标目不符合一般阅读习惯 64第64页，共72页，2022年，5月20日，6点19分，星期日修改表 4种方法对104例静脉药瘾者检测结果 AbbottCP9GORPCR检测方法 阳性 阴性 合计