乳腺癌内分泌治疗的决策从指南到临床实践

1、乳腺癌内分泌治疗的决策从指南到临床实践第1页，共55页，2022年，5月20日，7点51分，星期日乳腺癌药物治疗目标早期乳腺癌辅助治疗：目标：延长患者无病生存期-治愈治疗依据：循证医学-临床研究结果晚期乳腺癌解救治疗:目标：控制疾病发展，改善生活质量，延长生存期-与肿瘤共存全身性治疗，如化疗和内分泌治疗局部切除或放疗仅用于缓解症状治疗依据：病灶变化.第2页，共55页，2022年，5月20日，7点51分，星期日早期乳腺癌术后辅助内分泌治疗方案的选择第3页，共55页，2022年，5月20日，7点51分，星期日2008年NCCN治疗指南对常见组织学类型的早期乳腺癌患者，首先根据患者对内分泌治疗和曲妥

2、珠单抗的治疗反应（即激素受体状况、HER-2状态）分类。然后再根据解剖和病理特征（即肿瘤大小、肿瘤分级、腋窝淋巴结状态、脉管肿瘤浸润）提示的疾病复发风险进一步分类。要求对所有原发性浸润性乳腺癌确定其雌激素受体和孕激素受体状态。雌激素或孕激素受体阳性的浸润性乳腺癌患者，不论年龄、淋巴结状态或是否应用了辅助化疗，都应考虑辅助内分泌治疗。第4页，共55页，2022年，5月20日，7点51分，星期日2008年NCCN治疗指南激素受体阳性、HER2阳性浸润性乳腺癌的全身辅助治疗组织学类型：导管癌小叶癌混合型癌化生性癌pT1,pT2或pT3；且pN0或pN1mi（腋窝淋巴结转移灶2mm）淋巴结阳性（1个或

3、多个同侧腋窝淋巴结有1个或多个2mm的转移灶肿瘤0.5cm或微浸润或肿瘤0.6-1.0cm，高分化肿瘤0.6-1.0cm，中/低分化或不良预后因素不进行辅助治疗考虑辅助内分泌治疗辅助内分泌治疗辅助化疗(1类)辅助内分泌治疗+ 辅助化疗+ 曲妥单抗(1类)辅助内分泌治疗+ 辅助化疗+ 曲妥单抗(1类)肿瘤1cmpN0pN1mi可考虑内分泌治疗，进一步降低原已很小的复发风险第5页，共55页，2022年，5月20日，7点51分，星期日2008年NCCN治疗指南激素受体阳性、HER2阴性浸润性乳腺癌的全身辅助治疗不进行辅助治疗考虑辅助内分泌治疗pN0pN1mi组织学类型：导管癌小叶癌混合型癌化生性癌淋

4、巴结阳性（1个或多个同侧腋窝淋巴结有1个或多个2mm的转移灶pT1,pT2或pT3；且pN0或pN1mi（腋窝淋巴结转移灶2mm）肿瘤0.5cm或微浸润或肿瘤0.6-1.0cm，高分化，无不良预后因素肿瘤0.6-1.0cm， 中/低分化 或不良预后因素肿瘤1cm辅助内分泌治疗+ 辅助化疗 (2B类)辅助内分泌治疗+ 辅助化疗 (1类)考虑21基因RT-PCR检测(2B类)未进行检测辅助内分泌治疗辅助化疗(2B类)辅助内分泌治疗辅助化疗(1类)低复发评分(18)中复发评分(18-30)高复发评分(18)辅助内分泌治疗(2B类)可考虑内分泌治疗，进一步降低原已很小的复发风险第6页，共55页，202

5、2年，5月20日，7点51分，星期日2008年NCCN治疗指南组织学类型良好的浸润性乳腺癌全身辅助治疗组织学类型：管状癌粘液癌不进行辅助治疗考虑辅助内分泌治疗辅助内分泌治疗3cm2mm的转移灶pT1,pT2或pT3；且pN0或pN1mi（腋窝淋巴结转移灶2mm）ER阳性和/或PR阳性ER阴性和PR阴性pT1,pT2或pT3；且pN0或pN1mi（腋窝淋巴结转移灶2mm）淋巴结阳性（1个或多个同侧腋窝淋巴结有1个或多个2mm的转移灶不进行辅助治疗考虑辅助化疗辅助化治疗辅助化疗辅助内分泌治疗辅助化疗3cm 2cm, Grade 2-3，血管侵袭，HER2(-)，ER和/或PR阴性，年龄4个淋巴结阳

6、性CECECECECCE+TrCE+TrCE+TrCE+TrC+Tr第9页，共55页，2022年，5月20日，7点51分，星期日2007年 St Gallen 共识绝经后患者的内分泌治疗，芳香化酶抑制剂的应用在芳香化酶抑制剂的应用策略方面，委员会明确倾向于他莫昔芬治疗 2-3年后换用芳香化酶抑制剂，少数人同时支持起始就使用芳香化酶抑制剂，几乎没有人倾向于他莫昔芬治疗 5年后换用芳香化酶抑制剂的策略。 对于已经完成 5年他莫昔芬治疗的病人，大部分委员支持在淋巴结阳性的病人中再用一段时间的芳香化酶抑制剂。 对于高危病人或HER2阳性的病人，更多接受起始使用芳香化酶抑制剂。 有过半的委员也支持对于接

7、受SSRI类抗抑郁药的病人起始使用芳香化酶抑制剂 第10页，共55页，2022年，5月20日，7点51分，星期日 ATLAS 研究 11500例TAM 5年患者 试验组继用TAM 5 年 对照组仃止治疗1.服用10年TAM组的复发率，显著低于对照组， 不管ER（+），还是不明；不管年龄大小； 不管淋巴结有无转移； 不论在TAM后 5-9年，还是10-14年2.服用10年TAM组的死亡率较低， 但无显著性差异2007.SABCS第11页，共55页，2022年，5月20日，7点51分，星期日AIs已成为辅助内分泌治疗的一种选择AIs辅助治疗策略 初始全程 （Upfront）方案 中途换药 （Swi

8、tch ）方案 后期扩展 （Extended）方案第12页，共55页，2022年，5月20日，7点51分，星期日AIs Upfront 方案临床研究AIs研究设计病例总数中位随访期（月）ATAC阿那曲唑他莫昔芬5年 vs阿那曲唑5年 vs他莫昔芬+阿那曲唑联合5年936668.0BIG 1-98来曲唑他莫昔芬5年 vs 来曲唑5年 vs 他莫昔芬2年+来曲唑3年序贯vs 来曲唑2年+他莫昔芬3年序贯4922（Upfront)51.0ATAC Trialists Group. Lancet 2005; 69: 6062.Coates AS, et al. J Clin Oncol 2007; p

9、ublished online Jan 2. 第13页，共55页，2022年，5月20日，7点51分，星期日AIs Upfront方案临床研究结果中位随访期（月）DFS5yr DFS differenceOSATAC*68.0HR 0.832.8%HR 0.97 (nsd)BIG 1-98*51.0HR 0.822.9%HR 0.91 (nsd)*HR+患者* 单药治疗患者ATAC Trialists Group. Lancet 2005; 69: 6062.Coates AS, et al. J Clin Oncol 2007; published online Jan 2. * ATAC试

10、验100个月DFS，提高 4.8%第14页，共55页，2022年，5月20日，7点51分，星期日AI的安全性特征与TAM不同二者共有的AEs绝经症状TAM更多见的AEs 血栓栓塞、子宫内膜问题、阴道出血/排液AI 更多见的AEs肌肉关节症状BMD 降低，骨质疏松AI对心血管系统和血脂代谢的影响第15页，共55页，2022年，5月20日，7点51分，星期日热潮红ATAC Trialists Group. Lancet. 2005;365:60; Thrlimann et al. , Thurlimann et al. N Engl J Med.2005;353:2747; Coates. ESM

11、O 2006. At: /public/documents/pdf/trial_18-98_big1-98/BIG1-98_ESMO_2006.pdf;研究中位随访（月）AI对照药物AI vs 对照药物 (%)PATAC68阿那曲唑TAM36 vs 410.0001BIG 1-9826来曲唑TAM34 vs 380.0015132.8 vs 37.4第16页，共55页，2022年，5月20日，7点51分，星期日关节痛研究中位随访（月）AI对照药物AI vs 对照药物 (%)PATAC68阿那曲唑TAM36 vs 290.0001BIG 1-982651来曲唑TAM20 vs 1220 vs 1

12、3.50.001ATAC Trialists Group. Lancet. 2005;365:60; Thrlimann et al. , Thurlimann et al. N Engl J Med.2005;353:2747; Coates. ESMO 2006. At: /public/documents/pdf/trial_18-98_big1-98/BIG1-98_ESMO_2006.pdf;第17页，共55页，2022年，5月20日，7点51分，星期日妇科症状/子宫内膜癌ATAC Trialists Group. Lancet. 2005;365:60; Thrlimann et

13、al. , Thurlimann et al. N Engl J Med.2005;353:2747; Coates. ESMO 2006. At: /public/documents/pdf/trial_18-98_big1-98/BIG1-98_ESMO_2006.pdf; 研究中位随访（月）AI对照药物事件AI vs 对照药物 (%)PATAC68ANATAM 阴道排液3.5 vs 13.20.0001 阴道出血 5.4 vs 10.20.0001 子宫内膜癌0.2 vs 0.80.02BIG 1-9826LETTAM 阴道出血3.3 vs 6.6 (3.8 vs 8.3)0.001 子

14、宫内膜活检1.9 vs 7.2NI 子宫内膜癌 0.2 vs 0.4NI51-mo monotherapy update第18页，共55页，2022年，5月20日，7点51分，星期日血栓栓塞研究中位随访（月）AI对照药物 事件 AI vs 对照药物 (%) PATAC68ANATAM 静脉血栓 深静脉血2.8 vs 4.51.6 vs 2.40.0004 0.02BIG 1-982651LETTAM 血栓栓塞 1.0 vs 2.42.0 vs. 3.80.001ATAC Trialists Group. Lancet. 2005;365:60; Thrlimann et al. , Thurl

15、imann et al. N Engl J Med.2005;353:2747; Coates. ESMO 2006. At: /public/documents/pdf/trial_18-98_big1-98/BIG1-98_ESMO_2006.pdf;第19页，共55页，2022年，5月20日，7点51分，星期日高胆固醇血症 研究F/U 对照 药物事件AI vs 对照药物 (%)风险比 PATAC68TAM高胆固醇血症9 vs 3.52.57NRBIG 1-98*26TAM所有分级Grade 1Grade 243.5 (50.6) vs 19.1 (24.6)35.1 (40.2) vs

16、17.3 (21.9)8.4 (10.3) vs 1.8 (2.6)2.282.034.67NRNRNR51-mo monotherapy updateAs per protocol , patients with baseline values WNL who then had increase 1.5 ULN: 5.4% letrozole vs 1.2% tamoxifen Arimidex (anastrozole) PI;Thrlimann et al. N Engl J Med. 2005;353:2747; . 第20页，共55页，2022年，5月20日，7点51分，星期日心血管

17、事件1. Thrlimann et al. N Engl J Med. 2005;353:2747; 2. Femara EU SPC, March 2006; 3. Coates. ESMO 2006. At: /public/documents/pdf/trial_18-98_big1-98/BIG1-98_ESMO_2006.pdf; 4. Arimidex (anastrozole) PI, 2005; 研究事件PAITamoxifenBIG 1-98心脏事件4.1 (5.5)3.8 (5.0)P=0.6126mo(51mo) 心梗0.60.4NRCVA/TIA1.0 (1.4)1.0

18、 (1.4)P=0.91ATAC缺血性心血管疾病4.13.4P=0.1(68mo)心梗1.21.1NR缺血性脑血管疾病2.02.8P=0.03发生率(%)第21页，共55页，2022年，5月20日，7点51分，星期日骨质疏松/骨折*Patient-reported.Baum et al. Lancet. 2005;365:60; Thrlimann et al. N Engl J Med. 2005;353:2747; Thrlimann et al. N Engl J Med. 2005;353:2747研究F/U(月)AI对照药物事件AI vs 对照药物 (%) PATAC68ANATAM

19、骨折11.0 vs 7.70.0001BIG 1-982651LETTAM骨折5.7 vs 4.0 8.6 vs 5.85mm)的患者，其中有50的子宫内膜转变为正常可显著延长骨折差异的出现 Coombes et al. J Clin Oncol. 2006;24(18S):933s. Abstract LBA527The Intergroup Exemestane Study (IES) group. Lancet. 2007 Feb 17;369(9561):559-70.第30页，共55页，2022年，5月20日，7点51分，星期日骨折发生依西美坦导致骨折发生率与他莫昔芬比，在内分泌治疗

20、7年后才发生显著差异 Coombes et al. J Clin Oncol. 2006;24(18S):933s. Abstract LBA527The Intergroup Exemestane Study (IES) group. Lancet. 2007 Feb 17;369(9561):559-70.A第31页，共55页，2022年，5月20日，7点51分，星期日AIs Switch方案小结IES031研究显示，依西美坦Switch方案显著提高DFS和OS；荟萃分析显示阿那曲唑Switch方案能提高DFS和OSSwitch方案具有良好的安全性对低危至中危患者，Switch方案是很好的

21、选择第32页，共55页，2022年，5月20日，7点51分，星期日AIs Extended方案临床研究AIs研究设计病例总数中位随访 (月)MA17来曲唑他莫昔芬5年序贯 +来曲唑5年vs 他莫昔芬5年序贯+安慰剂518729NSABP B-33依西美坦他莫昔芬5年序贯+依西美坦5年vs 他莫昔芬5年序贯+安慰剂1598/300030ABCSG 6a阿那曲唑他莫昔芬氨鲁米特5年 vs 他莫昔芬氨鲁米特5年序贯+阿那曲唑3年85660* MA17结果公布后，NSABP数据监察委员会决定中止B-33继续招募患者并揭盲，此时共招募53%病例，揭盲后安慰剂组有44%的患者改服依西美坦第33页，共55页

22、，2022年，5月20日，7点51分，星期日AIs Extended方案临床研究结果中位随访 (月)DFSRFSOSMA1729HR 0.57, p=0.00008HR 0.76, p=0.25NSABP B-3330RR 0.68, p=0.07RR 0.44, p=0.004RR 1.20, p=0.63ABCSG 6a60HR 0.64, p=0.047Goss et al. JNCI 2005Mamounas et al. SABCS 2006Jakesz et al. ABCO 2005b第34页，共55页，2022年，5月20日，7点51分，星期日AIs Extended方案临床研

23、究AIs研究设计病例总数中位随访 (月)MA17来曲唑他莫昔芬5年+来曲唑5年序贯 vs 他莫昔芬5年+安慰剂序贯518729NSABP B-33依西美坦他莫昔芬5年+依西美坦5年序贯 vs 他莫昔芬5年+安慰剂序贯1598(3000)30ABCSG 6a阿那曲唑他莫昔芬氨鲁米特5年 vs 他莫昔芬氨鲁米特5年 +阿那曲唑3年序贯85660* MA17结果公布后，NSABP数据监察委员会决定中止B-33继续招募患者并揭盲，此时共招募53%病例，揭盲后安慰剂组有44%的患者改服依西美坦第35页，共55页，2022年，5月20日，7点51分，星期日AIs Extended方案临床研究结果中位随访

24、(月)DFSRFSOSMA1729HR 0.57, p=0.00008HR 0.76, p=0.25NSABP B-3330RR 0.68, p=0.07RR 0.44, p=0.004RR 1.20, p=0.63ABCSG 6a60HR 0.64, p=0.047Goss et al. JNCI 2005Mamounas et al. SABCS 2006Jakesz et al. ABCO 2005b第36页，共55页，2022年，5月20日，7点51分，星期日MA 17研究的安全性不良反应AI vs 安慰剂(%)p值热潮红58 vs 540.003关节痛25 vs 210.001阴道出

25、血6 vs 80.005血栓栓塞0.4 vs 0.2NR高胆固醇血症16 vs 160.79心血管疾病5.8 vs 5.60.76心梗0.3 vs 0.4NR骨折5.3 vs 4.60.25新报告的骨质疏8.1 vs 6.00.003第37页，共55页，2022年，5月20日，7点51分，星期日AIs Extended方案小结MA17、B-33、 ABCSG 6a研究显示，Extended方案能显著降低患者复发风险Extended方案的安全性良好第38页，共55页，2022年，5月20日，7点51分，星期日Switch方案可能更适合我国国情在我国，对于低危/中危的激素受体阳性早期乳腺癌患者，S

26、wtich方案可能是更好的选择我国乳腺癌发病的流行病学特点：发病年龄轻经济状况他莫昔芬的疗效、骨保护和心血管保护作用第39页，共55页，2022年，5月20日，7点51分，星期日其他辅助AIs 策略的应用对高危复发风险患者 先卵巢去势/抑制， 之后初始全程应用AIs对已用TAM 5 年的高危复发风险患者 如卵巢功能已达绝经水平， 或经卵巢去势/抑制之后， 可再后期扩展应用AIs第40页，共55页，2022年，5月20日，7点51分，星期日ER+的晚期乳腺癌解救治疗的选择第41页，共55页，2022年，5月20日，7点51分，星期日2007 年NCCN治疗指南第42页，共55页，2022年，5月

27、20日，7点51分，星期日2008 年NCCN治疗指南对乳腺癌全身复发的治疗可延长生存期、提高生活质量，但不能治愈。因此，应优先选择毒性最小的治疗方案。在可能的情况下，毒性最小的内分泌治疗优于细胞毒治疗。ER+和/或PR+的复发或转移患者适宜开始内分泌治疗。即使激素受体阴性，或者虽然阳性但对内分泌治疗耐药的患者，如果仅有骨或软组织或无症状的内脏转移，也可考虑参加内分泌治疗的临床研究。第43页，共55页，2022年，5月20日，7点51分，星期日宋三泰.乳癌内分泌治疗应该注意的几个问题， 中国实用外科杂志，1997，17（2）：70-2第44页，共55页，2022年，5月20日，7点51分，星期

28、日2008年NCCN治疗指南复发或IV期乳腺癌治疗内脏危象否是全身疾病不考虑进一步化疗，转为姑息治疗存在骨转移仅骨或软组织转移或无症状内脏转移以往用过蒽环类、紫杉烷和曲妥珠单抗治疗：卡培他滨 + 拉帕替尼连续3个治疗方案无应答或ECOG PS 3ER和/或PR阳性，HER2阴性考虑内分泌治疗的临床试验1年内接受过内分泌治疗1年内未接受过内分泌治疗曲妥珠单抗化疗绝经前绝经后卵巢切除或抑制，加内分泌治疗ER和/或PR阳性，HER2阳性ER和PR阴性，或ER和/或PR阳性但对内分泌治疗耐药，HER2阴性ER和/或P阴性，HER2阳性化疗考虑开始化疗内脏危象绝经前绝经后卵巢切除或抑制，加内分泌治疗或抗

29、雌激素治疗加用双磷酸盐考虑开始化疗芳香化酶抑制剂或抗雌激素治疗仅骨或软组织转移或无症状内脏转移是否考虑内分泌治疗的临床试验或化疗连续3个治疗方案无应答或ECOG PS 3见复发或IV期乳腺癌内分泌治疗的后续治疗无骨转移第45页，共55页，2022年，5月20日，7点51分，星期日2008年NCCN治疗指南复发或IV期乳腺癌内分泌治疗的后续治疗继续内分泌治疗直至疾病进展或出现无法接受的毒性作用连续3个内分泌治疗方案后无临床收益或出现有症状的内脏转移病变化疗新的内分泌治疗临床试验疾病进展是否第46页，共55页，2022年，5月20日，7点51分，星期日2008年NCCN治疗指南非甾体类芳香化酶抑制

30、剂（阿那曲唑、来曲唑） 或甾体类芳香化酶灭活剂（依西美坦）氟维司群他莫昔芬或托瑞米芬甲地孕酮，甲孕酮氟甲睾酮，丙酸睾丸酮雌二醇全身疾病的二线或二线以后内分泌治疗第47页，共55页，2022年，5月20日，7点51分，星期日2008年NCCN治疗指南复发或IV期乳腺癌治疗内脏危象否是全身疾病不考虑进一步化疗，转为姑息治疗存在骨转移仅骨或软组织转移或无症状内脏转移以往用过蒽环类、紫杉烷和曲妥珠单抗治疗：卡培他滨 + 拉帕替尼连续3个治疗方案无应答或ECOG PS 3ER和/或PR阳性，HER2阴性考虑内分泌治疗的临床试验1年内接受过内分泌治疗1年内未接受过内分泌治疗曲妥珠单抗化疗绝经前绝经后卵巢切

31、除或抑制，加内分泌治疗ER和/或PR阳性，HER2阳性ER和PR阴性，或ER和/或PR阳性但对内分泌治疗耐药，HER2阴性ER和/或P阴性，HER2阳性化疗考虑开始化疗内脏危象绝经前绝经后卵巢切除或抑制，加内分泌治疗或抗雌激素治疗加用双磷酸盐考虑开始化疗芳香化酶抑制剂或抗雌激素治疗仅骨或软组织转移或无症状内脏转移是否考虑内分泌治疗的临床试验或化疗连续3个治疗方案无应答或ECOG PS 3见复发或IV期乳腺癌内分泌治疗的后续治疗无骨转移第48页，共55页，2022年，5月20日，7点51分，星期日排除“既往”，选择解救用药不用既往辅助治疗用过药物不用既往解救治疗未控的药物不用既往解救一度有效，继用无效药物既往有效，只是因为“非病变进展”原因停药者，尚可考虑再用解救治疗时，首选既往从未用过的药物珍惜每种药物,用足剂量,争取最好疗效第49页，共55页，2022年，5月20日，7点51分，星期日TAM一线内分泌治疗AG二线内分泌治疗J. R. Robertson et al: Eur. J. of Can. V33. No11. 1997CRPR 6月SDPD100 80 60 40 20 00 12 24 36 48 60月生存率(%)P0.00010 12 24 3