绝经前乳腺癌辅助内分泌治疗的现状和展望

1、绝经前乳腺癌辅助内分泌治疗的现状和展望【摘要】三苯氧胺ta服用5年是绝经前受体阳性乳腺癌术后辅助内分泌治疗的标准治疗。卵巢去势可用于对ta有使用禁忌的患者。药物卵巢去势其有效性等同于手术去势，治疗完毕后卵巢功能可能恢复。卵巢去势结合ta可用于年轻的中高危复发患者、化疗不能诱导去势的高危复发患者。卵巢去势结合芳香化酶抑制剂作为临床常规辅助治疗有待于足够的临床研究证据，医生在临床理论中，可讨论用于部分不合适ta治疗和/或有高危复发因素的患者。绝经前乳腺癌术后辅助内分泌治疗还有很多未解决的问题。更多的临床试验结果将为我们的临床理论提供充分的证据。【关键词】乳腺肿瘤手术治疗是可手术乳腺癌的主要治疗方法

2、。已有大量的临床对照研究结果说明，不同的手术术式包括halsted根治术、改进根治术、保乳根治术在生存率上没有差异。早期发现及综合治疗术后辅助治疗是进步可手术乳腺癌术后生存率的两大途径。可手术乳腺癌辅助治疗的目的是以延长患者的无病生存期为重点，同时关注生存质量。治疗原那么是恰如其分的治疗，即最小的有效治疗，尽可能地防止治疗缺乏和治疗过度。循证医学临床研究结果是治疗选择的主要根据。按照以上原那么，在可手术乳腺癌的部分治疗上，我们提倡保乳治疗包括适形调强放疗、差异化个体化腋淋巴结解剖替代腋清，并研究腔镜辅助手术应用的可行性和技术；在全身治疗上要强调化疗、内分泌治疗、生物治疗的综合决策，更多地关注低

3、毒的内分泌治疗。内分泌治疗是受体阳性乳腺癌的主要治疗方法之一。绝经前和绝经后乳腺癌在内分泌治疗的选择上有所不同。历史上最早的乳腺癌内分泌治疗1895年beatsn博士开展的双侧卵巢切除术就是针对绝经前乳腺癌。由于欧美国家绝经后乳腺癌的比例较高，随后的内分泌治疗研究针对绝经后病例的较多。我国乳腺癌发病年龄顶峰在4549岁组，绝经前乳腺癌占2/3以上，虽然绝经前乳腺癌激素受体阳性的比例低一些，但合适内分泌治疗的病例绝对数仍多于绝经后。绝经前乳腺癌术后辅助内分泌治疗可供选择的方案有：三苯氧胺ta；卵巢去势；卵巢去势结合ta；卵巢去势结合芳香化酶抑制剂ai。对于围绝经期患者，还可以选择ta序贯ai23

4、年后用依西美坦或阿那曲唑，5年后用来曲唑卵巢去势。1以ta为代表的选择性雌激素受体调节剂根据现有的临床试验结果，在ta辅助治疗上已达成以下根本共识：ta辅助内分泌治疗的决定因素为激素受体状况ebtg荟萃分析1、stkhl试验、sbg试验等，雌激素受体er阳性者效果最好，部分er阴性但孕激素受体pr阳性的患者也可以使用ta；ta适宜的服药时间为5年sbg试验、ebtg荟萃分析1，再延长用药时间不能进步疗效nsabp-b14试验、sttish试验、eg试验：est5181、est4181，有待于atlas及att试验进一步证实；ta的疗效与患者的年龄关系不大，绝经前后均可使用ebtg荟萃分析1；服

5、用ta能显著降低受体阳性患者对侧乳腺癌的发生风险ebtg荟萃分析1；长期服用ta将明显增加罹患子宫内膜癌的风险sbg试验；er阳性患者化疗后加ta，比单用化疗或单用ta效果好ebtg荟萃分析1，且化疗后序贯合用ta的效果优于同时合用int-0100试验。目前的总结论是：ta服用5年是绝经前受体阳性乳腺癌术后辅助内分泌治疗的标准治疗。2卵巢去势手术去势双侧卵巢切除术是最古老的内分泌治疗方法，仍沿用至今。放射去势的缺点是显效时间较长，一般需要810周，还存在去势不完全的可能性。sttish试验是比拟卵巢去势手术或放射和环磷酰胺、氨甲喋呤、氟尿嘧啶结合化疗f68个周期的临床试验，选择淋巴结ln阳性的

6、患者。共有332例入组。12年随访结果：无病生存率dfs及总生存率s无显著性差异。分层分析提示er浓度影响两组的疗效差异。sandinavian试验是比拟卵巢去势手术或放射和f9个周期的临床试验，选择ln阳性或肿瘤5的患者。共有732例入组。68个月随访结果：5年dfs(67%和66%)及s78%和82%比拟差异无显著性。药物去势的作用机制：成年女性下丘脑以小脉冲的形式释放黄体生成激素释放激素lhrh，与部分垂体细胞膜上相应受体结合，使垂体释放lh和卵泡刺激素(fsh)，从而作用于卵巢产生雌激素。戈舍瑞林(gserelin)是目前应用最广的lhrh类似物lhrha冲动剂，能与所有垂体lhrh受

7、体形成强而持久的结合，在垂体短暂的lh、fsh释放顶峰后进入不应期，从而抑制卵巢产生雌激素，使绝经前妇女体内雌激素到达绝经后程度。已有大量的临床试验显示戈舍瑞林在治疗绝经前晚期乳腺癌中，其有效性等同于手术切除卵巢或卵巢放射去势，等同于ta。对绝经前各年龄段患者都有效，使用方便，耐受性好，治疗完毕后卵巢功能可能恢复。还有资料显示，戈舍瑞林与辅助化疗同时早期使用可更好地保护生育功能。zebra试验2是比拟病症，治疗完毕后，由于月经恢复其停经病症显著减轻。结论认为：对于er阴性患者戈舍瑞林不应作为标准治疗，而对于er阳性患者戈舍瑞林显示出与化疗相当的效果。卵巢抑制可能是那些想要保存生育功能er阳性年

8、轻患者的首选方案。table试验是比拟亮丙瑞林2年和f6个周期的临床研究。选择ln阳性，er阳性或未知的患者。共有526例入组。亮丙瑞林组2年dfs高于化疗组83.0%和80.9%，p0.0002，s无显著性差异。fasg试验是比拟化疗和化疗结合卵巢去势放疗45%，曲普瑞林55%的临床试验。926例入组，选择ln阳性90%或组织学分化差的患者，er阳性63%，77%化疗为蒽环类。中位随访9.5年示10年dfs及s无显著性差异。分层分析示40岁er阳性结合组复发率低(p=0.001)。ibsgviii试验是比拟f6个周期、戈舍瑞林2年、f6个周期序贯戈舍瑞林18个月及空白对照组进展过程中取消的临

9、床试验。19901999年入组1063例，选择ln阴性的患者，er阳性占68%，阴性占30%。中位随访7年的结果显示，3个治疗组5年dfs无显著性差异。这项试验的一个缺乏是没有一个组使用ta，因为在试验设计阶段，人们认为ta对小于50岁的患者没有好处。目前对卵巢去势的结论是：卵巢去势可用于对ta使用禁忌的患者。3卵巢去势结合ta31与单用卵巢去势或ta的疗效比拟临床试验zipp试验结合分析3：a组戈舍瑞林2年结合ta2年，b组戈舍瑞林2年，组ta2年，d组不用内分泌治疗。共2710例入组。ln56%阳性，43%行化疗。66个月中位随访结果：b组的dfsp0.001及sp=0.04高于d组；a组

10、的dfs高于组。int-0101(e5188)试验4：比拟戈舍瑞林5年结合ta5年、戈舍瑞林5年及不用内分泌治疗的临床试验这项试验的一个缺陷是没有设立ta组：如今认为是标准治疗。选择er阳性、ln阳性的患者，环磷酰胺、阿霉素、氟尿嘧啶结合化疗af6个周期辅助化疗后，入组1504例。中位随访9.6年，戈舍瑞林结合ta组在减少复发上显示hr=0.73(p0.01)，戈舍瑞林组较不用组未显示出优势(hr=0.93，p=0.25)，3组间的s无显著性差异。回忆性分层分析显示，戈舍瑞林组较不用组对年龄40岁，化疗后未闭经或仍处于绝经前激素程度的患者有益。32与化疗比拟的临床试验结果absg05试验5是比

11、拟戈舍瑞林3年结合ta5年和f6个周期化疗的临床试验。19901999年入组。中位随访6年，er阳性患者，5年dfs分别为78.1%和73.7%p=0.045，且副作用校结论认为：对于绝经前激素敏感的早期乳腺癌患者，戈舍瑞林加ta是较f更为有效和容易耐受的辅助治疗。grta02试验是比拟化疗(f6个周期)和卵巢抑制lhrha2年70%，手术或放疗去势30%结合ta5年的临床试验。244例er阳性患者入组，中位随访63年，两组间的dfsp=0.8和sp=0.3差异均无显著性。结论认为：戈舍瑞林结合ta对er阳性患者是平安和有效的。a-1gs试验：a组f，b组阿霉素序贯f，组f结合戈舍瑞林及ta，

12、d组阿霉素序贯f结合戈舍瑞林及ta。入组446例，选择ln阳性。中位随访5年，比拟a+组与b+d组，dfs(hr=0.86，p=0.42)及s(hr=0.79，p=0.31)均没有差异。a+b组与+d组间的dfs比拟有显著性差异(hr=0.71，p=0.04)而s无显著性差异(hr=0.86，p=0.52)。结论：对于ln+患者，化疗结合内分泌治疗的dfs较单纯化疗为优，但是s那么无显著性差异。目前的总体结论：卵巢去势结合ta可用于年轻的中高危复发患者、化疗不能诱导去势的高危复发患者没有发生化疗相关性闭经的患者可能获得更好的dfs。2022年st.gallen会议强调了内分泌治疗的作用，认为对

13、于绝经前激素敏感的乳腺癌中危复发患者，卵巢抑制结合ta可以代替标准辅助化疗加ta的治疗。4卵巢去势+ai有3项临床试验正在进展中6。sft试验是比拟卵巢去势手术或曲普瑞林5年结合伊西美坦5年、卵巢去势手术或曲普瑞林5年结合ta5年及ta5年的临床试验。text试验是比拟卵巢去势曲普瑞林结合伊西美坦与卵巢去势曲普瑞林结合ta的临床试验。perhe试验是比拟化疗结合卵巢去势及伊西美坦或ta和卵巢去势结合伊西美坦或ta的临床试验。药物性卵巢去势结合ai作为辅助治疗的研究正在进展，目前尚无足够证据作为临床常规使用；基于ai在绝经后辅助治疗中疗效的优势，以及卵巢去势结合ai在绝经前晚期乳腺癌治疗中的疗效

14、，医生在临床理论中，可以根据患者的详细情况，讨论使用此方案。建议可用于部分不合适用ta治疗或有高危复发转移因素的患者。对于围绝经期患者，还可以选择ta序贯ai23年后用依西美坦或阿那曲唑，5年后用来曲唑卵巢去势参考ies031试验；absg、arn和ita研究的结合分析；a-17试验的结果。5研究方向绝经前乳腺癌术后辅助内分泌治疗还有很多未解决的问题。可以预见的将来几个研究方向包括：ta适宜的服药时间，延长用药时间能否进步疗效，期待atlas及att试验的结果。鉴于ta诱发血栓形成及子宫内膜癌等重要的副作用，还有必要研究怎样减轻ta的副作用。目前卵巢去势只有与化疗疗效比拟的结果，应进一步研究与

15、被认为是标准治疗的ta的直接疗效比拟。药物卵巢去势的用药持续时间没有定论。药物卵巢去势初始使用一周左右时间的fsh一过性上升现象是否需要应对处理及其方法。卵巢去势结合ta与ta的比拟，特别在辅助化疗后的患者，缺乏足够的研究结果，研究重点在于获益人群的挑选7。卵巢去势结合ai与卵巢去势结合ta的比拟：疗效及副作用，替代化疗的可能性及合适人群。期待sft等三项试验的结果。可能更需要年龄段等的分层研究。对受体阴性患者挖掘其它的内分泌治疗靶点。更多的临床试验结果将为我们的临床理论提供充分的证据。【参考文献】1earlybreastanertrialistsllabrativegrup(ebtg).ef

16、fetsfhetherapyandhrnaltherapyfrearlybreastanernreurreneand15-yearsurvival:anvervieftherandisedtrialsj.lanet,2022,365(9472):1687-1717.2kaufann,jnat,blaeyr,etal.survivalanalysisfrthezebrastudy:gserelin(zladex)versusfinpreenpausalenithnde-psitivebreastanerj.eurjaner,2022,39(12):1711-1717.3bau,hakshaa,h

17、ughtnj,etal.adjuvantgserelininpre-enpausalpatientsithearlybreastaner:resultsfrthezippstudyj.eurjaner,2022,42(7):895-904.4davidsnne,neilla,vukva,etal.heendrinetherapyfrpreenpausalenithaxillarylyphnde-psitive,steridhrnereeptr-psitivebreastaner:resultsfrint0101(e5188)j.jlinnl,2022,23(25):5973-5982.5jak

18、eszr,hausaningerh,kubistae,etal.randizedadjuvanttrialftxifenandgserelinversusylphsphaide,ethtrexate,andflururail:evidenefrthesuperirityftreatentithendrineblkadeinpreenpausalpatientsithhrne-respnsivebreastaneraustrianbreastandlretalanerstudygruptrial5j.jlinnl,2002,20(24):4621-4627.6franisp,fleingg,nasil,etal.tailredtreatentinvestigatinsfrpreenpausalenithendrinerespnsive(er+and/rpgr+)breastaner:thesft,text,andperhetrialsj.br