遗传第五章单基因病

1、(monogenic disorders)第五章 单基因病是指某种疾病的发生主要受一对等位基因控制，它们的传递方式遵循孟德尔分离律。单基因遗传病根据致病基因所在染色体的不同（常染色体或性染色体）及性质不同（显性或隐性），可分为：常染色体显性遗传病常染色体隐性遗传病性连锁遗传病X连锁显性遗传病X连锁隐性遗传病Y连锁遗传病线粒体遗传病掌握每种遗传方式的系谱特点、常见病例和复发风险的估计！第一节 系谱与系谱分析法是判断某种遗传病遗传方式最常用的方法。系谱分析法(pedigree analysis)是指从先证者(proband)入手，追溯调查其所有家庭成员（直系和旁系亲属）的数目、亲属关系及某种遗传病

2、（或性状）的分布等资料，并按一定格式将这些资料绘制成的一个图解。先证者是指某个家族中第一个被医生或遗传研究者发现的罹患某种遗传病的患者或具有某种性状的成员。系谱(pedigree)形态大小相同、结构相似、一条来自父方一条来自母方，上面载有等位基因的一对染色体。同源染色体(homologous chromosome)等位基因生物的性状是由基因决定的，并且通常是成对基因决定的，这成对的基因位于成对的同源染色体的相同位置上。基因在染色体上的位置称为基因座位(locus) 。位于同源染色体上相同基因座位的一对基因称等位基因。(allele)性状与相对性状性状(character)是指生物所具有的形态、

3、机能或生化特点。同一性状中的不同状态叫相对性状(relative character) ，相对性状是相互排斥的性状，一个个体非此即彼，不能同时兼有两种性状。如豌豆的颜色，人的血型等。杂合子与纯合子同源染色体上控制某一性状形成的一对基因彼此不同，称该个体为这一性状的杂合子。如彼此相同，则称为纯合子（显性纯合子/隐性纯合子）。基因的显隐性在杂合子中，表现出性状的基因称为显性基因(dominant gene) ，用大写字母表示，如A；未表现性状的基因称为隐性基因(recessive gene) ，用小写字母表示，如a。显性基因控制的性状称为显性性状(dominant character) ；隐性基因

4、控制的性状称隐性性状(recessive character) 。基因型与表型控制性状形成的一对基因组成称为基因型(genotype) ，如AA，基因型表现出来的性状称为表现型或表型(phenotype) 。如黄色、红色。第二节 常染色体显性遗传病一种遗传性状或遗传病有关的基因位于常染色体上，其性质是显性的，这种遗传方式称为常染色体显性（autosomal dominant，AD）遗传。由这种致病基因导致的疾病称为AD遗传病，现已知有4458种，占绝大多数。概念人类耳垂 AA、Aa:有耳垂； aa:无耳垂举 例常染色体显性基因的遗传软骨发育不全症一、完全显性遗传(complete domina

5、nce)是指杂合子Aa与显性纯合子AA的表型完全相同。如：短 指 症家族性结肠息肉并 指 症如：短 指 症并 指 症短指症为一种较常见的手足部畸形，由于指骨或掌骨变短，或指骨缺如，致使手指变短。首先理解为什么实际上大多数患者的基因型为Aa ？婚配类型和子代发病风险的估计 例:短指症 假设短指的基因为显性基因B，正常指为隐性基因b，则患者基因型应为BB或Bb。但实际上绝大多数短指症的基因型为Bb。原因: 只有当父母都是短指症患者时，才有可能生出BB型子女，而这种婚配机会在实际生活中很少。 AD致病基因在群体中的频率(p)很低，约为1/1001/1 000; BB的频率(p2)则更低。显性纯合子致

6、死。故绝大多数短指症患者为Bb。 AaAaaaaAa患者aa正常aAa患者aa正常患者亲代正常亲代若AD杂合子患者与正常人婚配，其子女发病风险为：子代表现型概率概率比患者正常1/21/21:1AaAaAaAAA患者Aa患者aAa患者aa正常患者亲代患者亲代子代表现型概率概率比严重患者，致死？正常1/42/41 : 2 : 1患者1/43若AD杂合子患者相互婚配，其子女发病风险为：常染色体完全显性遗传的遗传特征由于致病基因位于常染色体上，所以致病基因的遗传与性别无关，即男女患病的机会均等。患者的双亲中必有一个为患者，但绝大多数为杂合子，患者的同胞中约有1/2的可能性也为患者。系谱中，可见本病的连

7、续传递，即通常连续几代都可以看到患者。双亲无病时，子女一般不会患病（除非发生新的基因突变）。不完全显性也称半显性(semidominance)，是指杂合子Aa的表现介于显性纯合子AA和隐性纯合子aa的表现型之间。如：尝味能力-地中海贫血0为致病基因， 0/ 0为病情严重患者， 0/ A则病情较轻，而A/ A者无症状。( plete dominance)不规则显性杂合子(Aa)在不同的条件下，有的表现显性性状，也有的表现隐性性状，或虽均表现显性性状，但表现程度不同，使显性性状的传递不规则。如：多 趾 症Marfan综合征(irregular dominance)成骨不全症结缔组织遗传病，原纤维蛋

8、白基因（FBN1）是致病基因。罹患器官为皮肤、骨骼、心血管系统和眼睛患者身体瘦高、肢长，蜘蛛脚样指患者60% -80% 有心血管疾病眼部典型损害为晶状体脱位Marfan SyndromeMarfan Syndrome图注：青春期后发病。骨质疏松致脆性增加而易反复发生骨折而引起多处畸形，蓝色巩膜，传导性耳聋。牙生长不良、畸形。 成骨不全症一定基因型的个体在特定的环境中形成相应的表型的比例。用百分率（）表示。外显率等于100%时为完全外显，低于100%时则为外显不全或不完全外显。外显率(penetrance)由于外显不完全，在一些显性遗传病的系谱中，可以出现隔代遗传的现象。 表现度(express

9、ivity)一定基因型的个体形成相应表型的明显程度。例如：Marfan综合征是一种AD遗传病,杂合子患者可以同时有眼、骨骼和心、血管系统受损，也可只有其中一种或两种表现。 为什么会出现不规则显性呢？共显性是指一对等位基因之间，没有显性和隐性的区别，在杂合体时，两种基因的作用都完全表现出来。如：(codominance)人类的血型人类的血型人类的ABO血型人类ABO血型决定于一组复等位基因。是指一对基因座位上在群体中有三个或三个以上的等位基因，而每个个体只有其中的任何两个，是基因突变多向性的表现。ABO血型的基因已定位于9q34，在这一座位上，由IA、IB、i组成复等位基因，其中IA、IB对i为

10、显性。由IA、IB和i组成的基因型如下：IAIA、IAiA型IBIB、IBiB型iiO型IAIBAB型根据孟德尔分离律的原理，已知双亲血型，就可以估计出子女中可能出现的血型和不可能出现的血型，这在法医学上的亲子鉴定中有一定的意义。试举一例说明：父亲为A型血，母亲为AB型血，其子女中可能出现的血型是？不可能出现的血型？延迟显性带有致病基因的杂合子个体在出生时未表现出疾病状态，待到一定年龄阶段才发病，称延迟显性。如遗传性小脑共济失调此病致病基因位于6p21-25，杂合子（Aa）在30岁以前，一般并无临床症状，35-40岁以后才逐渐发病。(delayed dominant inheritance)1

11、2118125663421123564753121091247891011131415一例慢性进行性舞蹈病的系谱50岁外显率- 50%70岁外显率-100%从性显性遗传在AD遗传中，有时可见性别对表型的影响，即杂合子（Aa）显示出男女性分布比例上的差异或基因表达程度上的差异。如人类的秃顶(sex-influenced dominant inheritance)秃顶基因能否表达要受到雄性激素的影响。第三节 常染色体隐性遗传（AR）常染色体隐性（autosomal recessive，AR）遗传病是指常染色体上隐性致病基因控制的疾病。只有aa才发病，Aa表型与正常人相同，但却可以将致病基因遗传给子

12、代。这种表型正常而带有致病基因的杂合子，称为携带者 。白化病(一) 常染色体隐性遗传病举例先天性高度近视先天性聋哑(二)婚配类型和子代发病风险AaAaAaAAA正常Aa携带者aAa携带者aa患者杂合子亲代杂合子亲代子代表现型概率概率比正常携带者1/42/41 : 2 : 1患者1/43在AR遗传病家系中最常见的是两个杂合子(AaAa)的婚配AaAaAAAAA正常Aa携带者AAA正常Aa携带者杂合子亲代正常亲代子代表现型概率概率比正常携带者1/21/21:1在实际人群中最常见的是杂合子和正常人(AAaa)的婚配常染色体隐性遗传的遗传特征由于致病基因位于常染色体上，所以致病基因的遗传与性别无关，即

13、男女患病的机会均等。系谱中患者的分布往往是散发的，通常看不到连续传递现象，呈隔代传递，有时在整个系谱中甚至只有先证者一个患者。患者的双亲表型往往正常，但都是致病基因的携带者，此时出生患儿的可能性约占1/4，患儿的正常同胞中有2/3 的可能性为携带者。近亲婚配时，子女中隐性遗传病的发病率要比非近亲婚配者高得多，这是由于他们来自共同的祖先，往往具有某种共同的基因亲缘系数和近亲婚配亲缘系数是有共同祖先的两个人在某一位点上具有同一基因的概率。近亲婚配是指两个配偶在几代之内曾有共同祖先的婚配， 一般追溯到3-4代，即在曾（或外曾）祖父母以下有共同祖先均视为近亲婚配。其后果是使子女同一基因纯合概率增加，从

14、而导致隐性遗传病发病率增高。(consanguineous marriage)(coefficient of relationship)亲级与亲缘系数与先证者的亲缘关系亲缘系数一卵双生1一级亲（父母、同胞、子女）1/2二级亲（祖父母/外祖父母、叔姑/舅姨、半同胞、侄/甥、孙子女/外孙子女）1/4三级亲（曾祖父母/外曾祖父母、曾孙子女/外曾孙子女、一级表亲）1/8苯丙酮尿症兄弟，其父母为表兄妹近亲婚配， 因而生出患儿的风险明显增加。近亲婚配发病风险增高计算半乳糖血症在人群中杂合子携带者频率为：1/150。随机婚配 1/150 X 1/150 X 1/4=1/90000表兄妹近亲婚配 1/150

15、X 1/8 X 1/4= 1/4800表兄妹结婚比随机婚配高出约19倍！ 第四节 性连锁遗传男性的致病基因只能从母亲传来，将来也只能传给女儿，不存在男性到男性的传递，X染色体在两性之间的这种传递称为交叉遗传。(criss-cross inheritance)X伴性遗传与常染色体遗传区别：由于男性只有1条X染色体，只有成对等位基因中的一个，即男性X染色体上的基因不是成对存在的，称为半合子。一、X连锁显性（X-linked dominant，XD）遗传病由于致病基因是显性，故不论男性或女性，只要有一个致病基因XA就会发病。与AD不同：XD发病率女性是男性的2倍，但病情男重于女。此类疾病目前已知不足

16、20种。即低磷酸盐血症。肾小管对磷的重吸收降低引起，使血磷降低，尿磷增加。一周岁发病，开始为型腿表现 男性严重，下肢出现畸形，女性骨骼畸形多不严重 大剂量VitD不能纠正发育异常。抗维生素D佝偻病抗维生素D佝偻病婚配类型和子代发病风险XaYXaYXAXaXAXAXa患者XAY患者XaXaXa正常XaY正常正常男性杂合子女性患者子代表现型概率概率比正常女性杂合女性患者1/41 : 1 : 1 : 1半合子男性患者1/4杂合子女性和正常男性婚配正常男性1/41/4XAYXAYXaXaXaXAXa患者XaY正常XaXAXa患者XaY正常半合子男性患者正常女性子代表现型概率概率比杂合女性患者1 : 1

17、半合子男性患者和正常女性婚配正常男性2/42/4X伴性显性遗传的遗传特征人群中女性患者比男性约多一倍,前者病情常较轻；患者的双亲中必有一名是该病患者；男性患者的女儿全部都为患者，儿子全部正常；女性患者（杂合子）的子女中各有的可能性是该病的患者；系谱中常可看到连续传递现象，这点与AD遗传一致。二、X伴性隐性（X-linked recessive，XR）遗传病(一) X伴性隐性遗传病举例Duchenne 型肌营养不良症红绿色盲血友病图注：腓肠肌假性肥大，下肢无力，上楼梯和起立困难，走路摇幌，呈鸭行步状态，易摔跤。仰卧位起立出现Gower征，即患儿从仰卧位站起时需先转身俯卧，然后双手必须支撑腿、膝等

18、部位才能站起。(二)婚配类型和子代发病风险XAYXAYXAXaXAXAXA正常XAY正常XaXAXa携带者XaY患者正常男性杂合子携带者女性子代表现型概率概率比正常女性携带者女性1/41 : 1 : 1 : 1半合子男性患者1/4在伴性遗传家系中最常见的是表现型正常的杂合子携带者女性（XdX)和正常男性婚配：正常男性1/41/4XaYXaYXAXAXAXAXa携带者XAY正常XAXAXa携带者XAY正常半合子男性患者正常女性子代表现型概率概率比携带者女性1 : 1半合子男性患者和正常女性婚配正常男性2/42/4X伴性隐性遗传的遗传特征人群中男性患者远较女性患者多，系谱中往往只有男性患者；双亲无

19、病时，儿子可能发病，女儿则不会发病；儿子如果发病，母亲肯定是一个携带者，女儿也有1/2可能为携带者；男性患者的兄弟、外祖父、舅父、姨表兄弟、外甥、外孙等也可能是患者；如果女性是一患者，其父亲一定也是患者，母亲一定是携带者。三、连锁遗传是指致病基因位于Y染色体上，并随着Y染色体而传递,称为Y连锁遗传.只有男性才出现症状，父传子，子传孙，又称全男性遗传。人类的耳道长毛症外耳道多毛症的系谱第六节 影响单基因遗传病分析的几个问题基因的多效性是指一个基因可以决定或影响多个性状。如半乳糖血症(pleiotropy)先天性智力发育障碍肝硬化白内障基因产物（蛋白质或酶）机体基因连锁反应初级效应次级效应又如：镰

20、状细胞贫血症，由于异常血红蛋白引起红细胞镰变，这是初级效应，红细胞镰变后使血液粘滞度增加，局部血流滞，各种组织器官的血管梗塞、组织坏死，引起各种临床表现，这些临床表现都是初级效应后引起的次级效应。遗传异质性是指一种性状可以由多个不同的基因控制。如半乳糖血症基因苯丙酮尿症的基因黑矇性痴呆基因(genetic heterogeneity)智力发育不全两个先天聋哑患者婚配，后代生出并不聋哑的孩子，原因是由于父母的聋哑基因并不在同一基因座位所致。P aaBB X AAbb 聋哑 聋哑F1 AaBb 正常同是先天聋哑，由不同基因所致，可见先天聋哑具有高度异质性。例如：拟表型由于环境因素的作用使个体的表型恰好与某一特定基因所产生的表型相同或相似，这种由环境因素引起的表型称为拟表型。如先天性聋哑常染色体隐性遗传的先天性聋哑药物（链霉素等）引起的聋哑(phenocopy)遗传早现是有些遗传病在世代传递过程中，发病年龄提前而且病情严重程度增加的现象。如遗传性小脑性共济失调综合征(genet