PK-PD与抗菌药物的合理使用课件

1、PK/PD与抗菌药物的合理使用南京医科大学第一附属医院江 苏 省 人 民 医 院罗 璨1细菌耐药现状2PK/PD概述3各类抗菌药物的PK/PD研究4主要内容2总结感染变化 耐药菌感染增加 G- : 肠杆菌科ESBLs增加，葡萄糖非发酵菌耐药增加 (铜绿、不动、产碱) G: MRSA / MRSE，PISP，肠球菌 混合感染多 真菌感染增加MSSA(1495株)与MRSA(1916株)的耐药率（%）中国CHINET（2008）产ESBLs菌大问题中国产ESBLs菌耐药问题形式严峻，尤以大肠埃希菌与肺炎克雷伯菌为重对第1、2、3代头孢菌素均耐药导致的是医院难治性感染，以肺部、泌尿系、腹盆腔感染多见

2、 导致的原因是大量使用对-内酰胺酶不稳定的头孢类 铜绿假单胞菌20062008年耐药趋势中国CHINET选择哪种抗菌药物 感染部位的常见病原学 选择能够覆盖病原体的抗感染药物 -抗菌谱/组织穿透性/耐药性/安全性/费用优化药代动力学/药效动力学(PK/PD)考虑病人生理和病理生理状态 高龄/儿童/孕妇/哺乳 肾功能不全/肝功能不全/肝肾功能联合不全其它因素 杀菌和抑菌/单药和联合/静脉和口服/疗程 经验性抗感染治疗合理使用药物169.5 9.5 9.5 8.5 8.5 8.5 7.5 7.5 7.5 6.5 6.5 6.5 Control1/4MICMIC4MIC16MIC64MIC5.5 5

3、.5 5.5 4.5 4.5 4.5 3.5 3.5 3.5 2.5 2.5 2.5 1.5 0 2 4 61.5 0 2 4 61.5 0 2 4 6 8TobramycinCiprofloxacinTicarcillinTime (h)Log10cfu /ml不同MIC妥布霉素、环丙沙星及替卡西林对铜绿假单胞菌的杀菌曲线Zhanel GG, et al. A Critical review of the Fluoroquinolones focus on Respiratory tract infections J. Drugs, 2002, 62(1)13-59PK/PD体外研究W.A.

4、 Craing. Diag Microbiol Infect 199518杀菌作用特 性主要参数抗菌药物时间依赖性(短PAE) TMIC杀菌效果取决于有效抑菌时间青霉素类、头孢菌素类、氨曲南、红霉素、林可霉素类、噁唑烷酮类时间依赖性(长PAE)AUC0-24hr /MIC阿奇霉素、碳青霉烯类、糖肽类、唑类抗真菌药、替加环素浓度依赖性Cmax /MICAUC0-24hr /MIC杀菌效果取决于峰浓度氨基苷类、氟喹诺酮类、甲硝唑类、两性霉素B、酮内酯类、达托霉素抗菌药物的P K/P D分类1细菌耐药现状2PK/PD概述3各类抗菌药物的PK/PD研究4主要内容总结Kashuba et al. Ant

5、imicrob Agents Chemother 1999;43:623629Probability of resolution (%)First Cmax:MIC 10 gives 90% probability of WBC and temperature resolutionProbability of temperature resolution by Day 7 Probability of white blood cell (WBC) count resolutionby Day 7002040608010051025301520First Cmax:MIC氨基糖苷: Cmax/M

6、IC 与CAP治疗反应Once-daily regimenConventional (three-times daily regimen)Nicolau et al. Antimicrob Agents Chemother 1995;39:650655Concentration (mg/L)0814461012Time (hours)012242048162氨基糖苷: QD与TID给药MIC0AUC/MICConcentrationTime (hours)MICAUC = Area under the concentrationtime curve二、喹诺酮类：AUC/MICForrest e

7、t al. Antimicrob Agents Chemother 1993;37:10731081Patients cured (%)020406080100062.562.5125125250250500500AUC/MICClinicalMicrobiological氟喹诺酮: AUC/MIC 与CAP治疗反应氟喹诺酮最佳AUIC（AUC/MIC）30125G+G-Baquero & Negri. BioEssays 1997; 19: 731-6 Drlica K. ASM News 2001; 67:27-33Cantn et al. Inter J Antimicrob Chemo

8、ther 2006 (in press)Concentration (g/ml)Time post administration (h)CmaxMPCTmax MICWindow of selectionMICMPC(MIC of mutants)Resistant mutantSusceptible bacteriaGrant & Nicolau. Antibiotics for Clinicians 1999;3(Suppl. 1):2128AUC/MIC010020030040018837765212241492044Ciprofloxacin750 mgLevofloxacin500

9、mgGatifloxacin400 mgMoxifloxacin400 mg不同氟喹诺酮对肺炎球菌 AUC/MIC氟喹诺酮给药方案优化提高疗效：推荐每日一次给药Cmax/MIC 8-1024-h AUC/MIC(AUIC) G-: AUIC 100-125 G+: AUIC 30-40防止耐药Cmax MPC争取较高的 AUIC三、-内酰胺类：TMIC0TMICConcentrationTime (hours)MICWalker et al. ICAAC 1994 Abstr. A-91 Change in log10 CFU/thigh over 24 h-3-22-101Escherich

10、ia coliPseudomonas aeruginosa080TMIC (% of 24-h period)604020080604020Carbapenem pharmacodynamics:relationship between TMIC and efficacyRequired %TMIC for cidal: 40% for carbapenems 50% for penicillins 70% for cephalosporinsDrusano GL. Clin Infect Dis. 2003;36(suppl 1):S42-S50. Required %TMIC for st

11、atic 20% for carbapenems 30% for penicillins 40% for cephalosporins -lactam:optimal TMIC?Kuti et al. Am J Health Syst Pharm 2002;59:22092215Concentration (g/mL)00.11101004862Time (hours)MIC = 2 g/mL; 60% TMICMIC = 4 g/mL; 46% TMIC1 g tid给药的蒙特卡罗模拟MIC = 8 g/mL; MIC-内酰胺类属于时间依赖性抗菌药物，其杀菌能力与TMIC密切相关，要求TMI

12、C至少达到40-50%多数半衰期仅1h左右的-内酰胺类，对重症患者或耐药菌感染，Q12h/Q8h的给药方式不能获得40-50%的TMIC优化-内酰胺类的给药方式加大剂量：受肾功能限制可能需要调整剂量增加给药次数：Q8h转为Q6h采用持续静脉滴注/延长滴注时间S. aureusMIC0.11010010001Concentration (g/mL)01224204816Time (hours)2 g ceftazidime1 g ceftazidime头孢他啶：1 g / 2 g tid的比较指南推荐用法 (2011 NCCN)指南推荐用法 (2005 ATS HAP/VAP/HCAP)HAP指

13、南推荐用法(2008加拿大指南 HAP/VAP)VAP Dandekar PK et al. Pharmacotherapy. 2003;23:988-991.Meropenem 500 mg Administered as a 0.5 h or 3 h InfusionMIC024680.11.010.0100.0Concentration(mcg/mL)Time (h)Rapid Infusion (30 min)Extended Infusion (3 h)美罗培南：延长滴注时间治疗多耐洋葱伯克霍尔德菌Meropenem 2 g infused over 3 hours q 8 hTim

14、e (h)Concentration (mcg/mL)08162432400.1110100MIC = 16 mcg/mLTMIC exposure was 40% of the dosing interval at the MIC of16 mcg/mLKuti JL et al. Pharmacotherapy. 2004;24:1641-1645Aryun Kim et al., Optimal Dosing of Piperacillin-Tazobactam for the treatment of Pseudomonas aeruginosa Continuous Infusion

15、? PHARMACOTHERAPY Volume 27, Number 11, 2007美国康涅狄格州Hartford医院的研究结果背景：针对470株铜绿假单胞菌，比较哌拉西林他唑巴坦各种给药方式的效果目的：计算达到50%TMIC *的可能性，研究最佳给药方式31.6%12.2%14天死亡率%P=0.04间断输注组：特治星3.375g q4h或q6h 30分钟输注N=41延长输注组：特治星3.375g q8h 4h输注N=38Thomas P. Lodise, Jr et al., Piperacillin-Tazobactam for Pseudomonas aeruginosa infec

16、tion: Clinical Implications of an Extended-infusion Dosing Strategy, Clinical Infectious Diseases 2007;44:357-63美国纽约Albany医学中心的研究结果降低重症患者死亡率192例铜绿假单胞菌感染患者四、大环内酯类4种大环内酯类药物对肺炎链球菌的杀菌曲线结果表明2种酮内酯类药物Telithromycin和ABT-773呈浓度依赖性大环内酯类为时间依赖性，但其中的酮内酯类属浓度依赖性。五、糖肽类(a)在万古霉素2,4,8,16,和64倍MIC对 S.aureusATCC29213的KCs.

17、 (b)在万古霉素2,4,8,16和64倍MIC对 S.epidermidisATCC29886的KCs 结果提示万古霉素属于时间依赖性抗菌药物 。图：LINEZOLID治疗大鼠股部肺炎链球菌感染PK/PD参数与细菌学疗效关系可见LINEZOLID TMIC与细菌学疗效相关系数最高为84，当TMIC为40即可达到良好的细菌学疗效。六、利奈唑胺新型甘氨酰四环素：增强了体外抗菌活性和抗菌谱(G+/G-/非典型病原体/厌氧菌)避免了四环素类的耐药机制在9 位上增加甘氨酰氨基1、产品说明书。2、Zhanel GG et al. Expert Rev. Anti Infect. Ther. 2006;4(1):9-25.七、替加环素替加环素药代动力学特性抗生素后效应(PAE)替加环素为时间依赖性抗菌药物，并具有中至长时间的PAE，因此，AUC/MIC也可作为其PK/PD的次要评价参数 43Dilip Nathwani。 Int J of Antimicrobial Agents 25 (2005) 185192 对肺炎链球菌PAE为8.9h1、体外试验显示，替加环素对各种金葡菌的PAE可持续3.4-4h，对大肠埃希菌(包括带有特定抗药性决定因子的菌株)可持续1.8-2.9h2、一项嗜中性白血球缺乏症小鼠大腿局部感染模型研