NSAIDs类药物的合理应-0417课件

1、NSAIDs类药物的合理应用目录NSAIDs类药物简介NSAID类药物临床应用及安全性对COX同工酶的再认识NSAIDs安全用药总结NSAID的百年发展非甾体抗炎药（NSAIDs）的发展简史1860年Rev.Edmond Stone观察到柳树皮有明显止痛效果水杨酸合成1863年1899年1960年阿司匹林上市上百种的NSAIDs逐步发展和上市1971年1991-1995年2002年环氧化酶两种异构体COX-1和COX-2的发现和COX概念形成发现COX-3John Vane 提出NSAIDs作用机理：抑制前列腺素合成酶的学说COX的发现与对其初步认识Williams CS et al. Am

2、J Physiol, 1996;270(1):G393G400 Williams CS et al. Gastroenterology, 1996;111(4):11341140Sano H et al. Cancer Res, 1995; 55(17):37853789 Jan M Schwab et al. Lancet, 2003, 361:981-982COX分类、功能及与NSAIDs的关系COXCOX-1：分布广泛维持机体重要生理功能NSAIDs类抑制该酶引起一系列不良反应，如胃肠道损伤等COX-2：生理状态下也少量存在炎症过程中大量合成NSAIDs类抑制该酶，发挥抗炎、止痛、解热的

3、药理作用COX-3：具体不明，可能与对乙酰氨基酚的独特作用机制相关藉此而分类COX-2抑制剂昔布类塞来昔布罗非昔布传统NSAIDs水杨酸类阿司匹林苯胺类非那西林 有机酸类奈基烷酸奈丁美酮吲哚类消炎痛舒林酸 昔康类美洛昔康丙酸.苯乙酸奈普生布洛芬氟比洛芬双氯芬酸COX-2抑制剂：特异性COX-2抑制剂传统NSAIDs：非选择性COX-2抑制剂NSAIDs类药物目录NSAIDs类药物简介NSAID类药物临床应用及安全性对COX同工酶的再认识NSAIDs安全用药总结常见NASIDs药物药效比较氟比洛芬的疗效亦在荟萃分析得到证实Int J Clin Pract, August 2007, 61, 8,

4、 13961406关节肿胀关节僵硬关节疼痛胃肠道不良反应传统NSAIDs主要不良反应Clinical Therapeutics,Volume 21, Issue 6,June 1999,Pages 992-1003胃肠道不良反应是传统NSAIDs主要不良反应，发生率可达20%新的设想 20世纪90年代初，医学对COX尤其COX2有了新的认识。于是，人们设想是否可以特异性抑制COX-2，以最大限度地降低胃肠道不良反应？确有研究证实：COX-2抑制剂可减少胃肠道不良反应塞来昔布和非选择性NSAIDs导致的上消化道不良事件比较Arthritis Research & Therapy 2005, 7:

5、 R644-R66531项研究（纳入患者39,605例，平均用药时间7个月）的荟萃分析显示：优于非选择性NSAIDs劣于非选择性NSAIDs0.71 (0.550.91)0.70 (0.600.80)0.01.00.35 (0.220.56)症状性溃疡/胃肠道出血1.250.750.500.25血红蛋白减少20g/L因胃肠道不耐受而停药 相对风险 (95% CI)注：塞来昔布剂量为：200-400mg/dJAMA. 2000;284:1247-1255塞来昔布与NASID消化性溃疡并发症发生率对比也有不同的声音：昔布类降低胃肠道不良反应方面与传统NSAID无差异CLASS研究：塞来昔布治疗关节

6、炎长期安全性研究P = 0.09消化性溃疡并发症发生率（%）降低了胃肠道不良反应，那么SCOX-2i的疗效又如何？塞来昔布疗效并不强于双氯芬酸RA患者接受双氯芬酸150 mg与塞来昔布400 mg疗效对比Lancet 1999; 354: 210611组间比较均无差异除第16周，组间比较均无差异关节肿胀数关节疼痛数对655例RA患者分别接受双氯芬酸150 mg或塞来昔布400 mg治疗。塞来昔布双氯芬酸帕瑞昔布的镇痛效果亦不优于酮咯酸酮咯酸组: n=25； 帕瑞希布: n=25MINERVA ANESTESIOL 2008;74:475-9 帕瑞昔布鼻内镜手术术后镇痛效果与NSCOXI的比较

7、P 0.05 SCOX-2I疗效未超越非选择性NSAIDs！SUCCESS-1研究SUCCESS-1研究结果The American Journal of Medicine (2006) 119, 255-266COX-2I（塞来昔布）与非选择性NSAIDs（萘普生和双氯芬酸）对髋、膝和手的骨关节炎具有相同的疗效SUCCESS-1研究：迄今为止最大样本的骨关节炎临床研究。共入选患者13274例罗非昔布显著增加心血管血栓性事件VICTOR 研究N Engl J Med 2007;357:360-9.罗非昔布与安慰剂相比心血管血栓性事件显著增高罗非昔布与萘普生相比心血管血栓性事件显著增高罗非昔布的

8、心血管血栓性事件的相对危险性是2.38VIGOR研究JAMA2001;286:954-9发表在NEJM杂志的一项VIGOR试验中，8076例类风湿关节炎患者服用罗非昔布（50mg/d）或萘普生（1000mg/d），所有患者均未服用阿司匹林。心血管血栓性事件（MI、不稳定心绞痛、心脏血栓、猝死等）伐地昔布、帕瑞昔布增加CABG术后患者心血管事件N Engl J Med. 2005;352:1081-91.伐地昔布、帕瑞昔布增加CABG术后心血管事件发生风险荟萃分析：SCOX-2I类药物整体增加心血管风险高达42%！BMJ.2006; 332:1302-8增加42%纳入45373例特异性服用COX

9、-2抑制剂及传统NSAIDs患者，比较各组心肌梗死、卒中、血管死亡等严重心血管发生风险，其中SCOX-2I使严重心血管事件相对增加SCOX-2I 还会增加肾脏相关事件发生风险JAMA.2006;296(13):1653-1656.SCOX-2I包括：罗非昔布，塞来昔布， 伐地昔布，帕瑞昔布，依托昔布等 肾性并发症: 外周水肿，高血压，肾功能异常114 RCTs ，116094名参与者 (用药组：10126 Vs 对照组：10174)越来越多COX-2抑制剂的不良反应2004年9月，罗非昔布（万络）因心血管副反应退市2005年4月，伐地昔布因心血管及皮肤副反应严重撤市2005年4月，FDA要求塞

10、来昔布说明书中增加黑框以示警告 2006年9月20日FDA拒绝帕瑞昔布钠（特耐）美国上市申请2009年3月“鲁本事件”伪造21篇关于昔布类药物论文目录NSAIDs类药物简介NSAID类药物临床应用及安全性对COX同工酶的再认识NSAIDs安全用药总结很有必要重新审视COX抑制作用及机理似乎SCOX-2I也不像预期的那么完美，因此，很有必要重新审视COX抑制作用及机理，从根源上再次做以分析我们要追究两个问题：为何SCOX-2I疗效相对于传统NSAIDs无优势？为何SCOX-2I会显著增加心血管事件风险？研究表明：COX-1参与炎症与疼痛已经有研究表明：COX-1和COX-2同时存在于类风湿性关节

11、炎患者的滑膜组织及体外培养的类风湿滑膜细胞（巨噬、纤维母、内皮及单核） COX-1参与病理过程证据动物实验性关节痛在第5天达到顶峰，以后保持稳定状态各组 n=8Physiol. Res. 2009, 58: 419-25 右腿（处理）左腿（未处理）对照COX-1参与病理过程疼痛在第5天达到顶峰，以后保持稳定状态；COX-2 在第5天时mRNA和蛋白表达最高； COX-1 mRNA和蛋白表达一直在增加，在31天达到峰值；提示COX-1和痛觉维持密切相关 COX-1与实验性关节痛维持密切相关 蛋白相对含量 mRNA 相对含量 各组 n=8, 实验组 Vs 对照组 *P 0.05 ，*P 0.01，

12、*P 0.001Physiol. Res. 58: 419-425, 2009 COX-1参与病理过程特异性COX-1抑制剂能有效抑制术后疼痛敏化和维持Anesth Analg 2005;100:13903SCOX-1抑制剂有效抑制术后疼痛；SCOX-2抑制剂镇痛效果不明显，提示COX-1在大鼠术后疼痛中起了关键性作用。 各组n=6 治疗组 Vs 安慰剂组*P 0.05, *P 0.001安慰剂特异性COX-2抑制剂特异性COX-1抑制剂撤足阈值：疼痛指标，其值越低，疼痛越明显基础研究新发现COX-1参与病理过程 COX-1倾向性抑制剂能有效抑制外周神经疼痛 COX-1倾向性抑制剂能有效缓解外

13、周神经损伤引发的神经痛，时间长达1周。 而COX-2倾向性抑制剂镇痛效果只能维持24h；提示COX-1和神经痛觉维持有关； COX-1倾向性抑制剂能有效缓解疼痛；Brain Research 937 (2002) 949PSNL:部分坐骨神经结扎 各组 n=6, 与基线值比较 *p 25 mg其它 NSAIDs消炎痛双氯芬酸校正后比值比 (95% 可信区间)1.00(对照)0.86 (0.69-1.07)1.09 (0.99-1.21)1.18 (1.04-1.35)3.15 (1.14-8.75)1.16 (1.04-1.30)1.33 (1.09-1.63)1.69 (0.97-2.93)

14、罗非昔布25 mg1.29(0.93-1.79)AMI=急性心梗; SCD=心源性猝死.对年龄、性别、健康计划区域、病史、吸烟情况和医疗措施应用校正。Graham DJ, Campen D, Hui R, et al. Lancet. 2005.但是，SCOX-2I的心血管风险尤其高！BMJ 2011;342:c7086NSAIDs对心梗的风险入选31项研究，受试者达到116429例患者，115000多例患者随访了数年可能的作用机制选择性COX-2抑制剂抑制前列腺素但不抑制血栓素，因此会导致凝血机制中促血栓和抗血栓作用的失衡，出现促凝现象；由于减少了具有扩张作用的PGI2的产生，COX-2选择

15、性抑制剂使得平衡向促血栓倾斜，可能增加心血管系统血栓事件的发生。从“Fitzgerald Hypothesis”说起血栓素（TxA2）前列环素（PGI2）COX-1COX-2Proc Natl Acad Sci USA 96: 272-277, 1999.促进血小板聚集抑制血小板聚集特异性抑制COX-2会使平衡被破坏血栓素前列环素COX-1COX-2促进血小板聚集抑制血小板聚集传统NSAIDs血栓素前列环素COX-1COX-2促进血小板聚集抑制血小板聚集SCOX-2IProc Natl Acad Sci USA 96: 272-277, 1999.传统NSAIDs作用机制SCOX-2I 作用机

16、制这就能解释为何SCOX-2I会增加血栓性事件VIGOR研究中罗非昔布的获益和危险实际上，特异性阻断COX-2可致多种不良反应发生SCOX-2I在阻断炎症部位COX-2的同时，也抑制全身各个器官COX-2的作用，机体正常生理功能受到影响，不良反应随之出现N Engl J Med, 2001, 345（6）；433-42 COX同功酶新认识的总结SCOX-2I导致全身多个器官发生不良反应（心梗、中风、栓塞发生风险增加） COX-2不仅限于病理过程，还具备多项生理机能NSCOXI镇痛效果可能优于SCOX-2ICOX-1不仅限于生理功能，还参与病理（炎症与疼痛）过程目录NSAIDs类药物简介NSAID类药物临床应用及安全性对COX同工酶的再认识NSAIDs安全用药总结非选择性NSAIDs类药物依旧是临床用药的最佳选择非选择性NSAIDs类药物疗效未被超越SCOX-2I会显著增加心血管事件风险SCOX-2I还会增加其他多个方面的风险正视NSAIDs类