初级药师专业知识全讲义

1、第五单元 胆碱受体激动药和作用于胆碱酯酶药一、胆碱受体激动药胆碱受体激动药是一类选择性地与胆碱受体结合，激动胆碱受体，产生与递质乙酰胆碱相似作用的药物。按其对胆碱受体亚型选择性的不同，又分为三类：M、N 胆碱受体激动药；M 胆碱受体激动药；N 胆碱受体激动药。（一）M、N 胆碱受体激动药乙酰胆碱为胆碱能神经末梢的递质。在水溶液中极不稳定，作用过于广泛，引起较多毒副作用，故无临床意义。目前仅作为实验研究的工具药。【药理作用】Ach 可直接激动 M 受体和 N 受体，产生 M 和 N 样作用。（二）M 胆碱受体激动药碱（匹罗卡品）【药理作用】直接激动 M 胆碱受体，产生 M 样作用，对眼和腺体的选

2、择性作用最明显。滴眼后易透过角膜，0.5h 达，维持数小时甚至一天。1.眼（1）缩瞳；降低眼压；调节痉挛。2.腺体 使腺体增加，其中汗腺和唾液腺最为显著。3.平滑肌 激动消化道平滑肌 M 受体后可增加其收缩力和张力，大剂量可致痉挛。激动呼吸道平滑肌M 受体，可引起气管或支气管收缩。【临床应用】全身用药不良反应较多，除作为阿托品类抗胆碱药的解用于眼科。青光眼虹膜炎与扩瞳药交替应用，可防止虹膜与晶状体粘连。外，一般不作全身给药，常【不良反应和】全身给药或滴眼吸收入血后可引起汗腺、流涎、哮喘、视力模糊、头痛等，阿托品可拮抗之。滴眼时应（三）N 胆碱受体激动药内眦，避免药液经鼻泪管流入鼻腔吸收而产生副

3、作用。是烟叶的主要成分之一，为无色、挥发油样液体。小剂量激动神经节，大剂量阻断。还能通理学意义，过血-脑脊液屏障进入中枢，在中枢神经系统内产生激动作用。无临床应用价值。的作用广泛而复杂，仅二、作用于胆碱酯酶药（一）易逆性抗胆碱酯酶药1.新斯的明 为人工的二甲氨基甲酸酯类化合物。【作用机制】新斯的明分子中的季铵阳离子通过静电引力与胆碱酯酶的阴离子部位结合，分子中的羰基碳与酶酯解部位丝氨酸的羟基形成共价键结合，生成胆碱酯酶新斯的明复合物。此复合物进一步裂解成3-羟基苯胺和二甲胺基甲酰化胆碱酯酶。后者水解速度较慢，胆碱酯酶较长时间受抑制，造成内源性乙酰胆碱大量积聚而产生明显的乙酰胆碱的生物学效应。因

4、此，新斯的明的作用时间较长。二甲胺基甲酰化胆碱酯酶经水解后脱掉二甲胺乙酰基，并使胆碱酯酶活性得以恢复。【药理作用】新斯的明可逆性地抑制胆碱酯酶活性，减少乙酰胆碱的灭活而乙酰胆碱的 M、N样作用。对心、腺体、眼和支气管平滑肌的作用较弱，对胃肠道和平滑肌的兴奋作用较强，能促进胃、小肠和大肠的蠕动。对骨骼肌的兴奋作用最强，这一作用除了与其抑制胆碱酯酶作用有关，还与其促进运动神经末梢N2 受体有关。【临床应用】乙酰胆碱以及直接兴奋重症肌无力；手术后腹气涨和尿潴留；阵发性室上性心动过速；（4）肌松药过量的：用于非去极化型骨骼肌松弛药如筒箭毒碱过量。的。注意不能用于去极化型骨骼肌松弛药的、腹痛、腹泻，甚至

5、“胆碱能危象”。口服过【不良反应】治疗量不良反应较轻。过量可产生量时应洗胃，及早维持呼吸功能。为迅速控制胆碱症状，应立即静脉注射阿托品，必要时可重复肌内注射阿托品，直至症状缓解。禁用于机械性肠梗阻，梗塞和支气管哮喘患者。2.毒扁豆碱又名依色林（eserine）。毒扁豆碱脂溶性高，口服、注射和黏膜给药均易吸收，也易透过血-脑脊液屏障进入中枢神经系统，小剂量引起中枢兴奋，大剂量抑制，量引起呼吸麻痹，甚至。主要局部应用治疗青光眼。其作用较缩而引起头痛、眼痛和视物模糊等作用。碱强而持久，但刺激性也较碱强。因睫状肌收（二）难逆性抗胆碱酯酶药有机磷酸酯类有机磷酸酯类是一类人工的具有持久作用的难逆性抗胆碱酯

6、酶药，对人畜和昆虫产生毒性反应，用作农业或环境卫生杀虫剂及军事化学毒剂。【体内过程】有机磷酸酯类药物脂溶性高，可由胃肠道和呼吸道黏膜吸收，甚至可透过皮肤吸收而引起。多数有机磷酸酯类在高温环境中容易挥发，所以在农业生产过程中多数患者是经皮肤和呼吸道黏膜吸收而。吸收后 612h 血中浓度达屏障。，并分布全身许多，肝中含量最高，也可透过血-脑脊液【急性机制】有机磷酸酯类进入机体后，其含磷基团中亲电性的磷与胆碱酶酯解部位丝氨酸羟基中的亲核性氧进行共价键结合，生成磷酰化胆碱酯酶复合物。该复合物结合牢固而持久，不易水解，胆碱酯酶活性难以恢复，从而导致乙酰胆碱在突触间隙内大量积聚，产生一系列症状。早期用胆碱

7、酯酶复活药可部分恢复胆碱酯酶的活性，若抢救不当或时间过长，磷酰化胆碱酯酶磷酰基团的一个烷基或一个烷氧基断裂，生成更加稳定的单烷基或单烷氧基磷酰化胆碱酯酶，此过程称为老化。胆碱酯酶一旦老化，再用胆碱酯酶药也难以奏效，必须待新生的胆碱酯酶出现才能水解乙酰胆碱，此过程需要 530 天。因此一旦，必须迅速抢救并尽早使用胆碱酯酶药。【急性症状】急性有机磷酸酯类症状表现多样，临床表现有 M 样症状、N 样症状及中枢症状等面。轻度以 M 样症状为主，中度表现为 M 样和 N 样症状，重度除 M 和 N 样症状外，可发生在 5 分钟至 24 小时内，取决于摄入体内的毒物种类、剂量、还出现中枢神经系统症状。急性

8、途径及其他等，严重者最后因循环衰竭和呼吸中枢麻痹而。表现为支气管痉挛、肺水肿、呼吸以及循环衰竭。【防治】1.预防 对生产和使用有机磷酸酯类的应采取必要的防护措施，以减少从呼吸道吸入，同时严格加强管理及安全知识教育，防止接触性吸收及误服大量有机磷酸酯类而引起的急性。2.急性的治疗（1）清除毒物避免继续吸收。（2）对症治疗减轻复地注射阿托品以缓解症状：除一般对症治疗如吸氧、人工呼吸、补液等处理外，须及早、足量、反症状。对 N2 受体样作用如肌肉震颤及呼吸肌麻痹无效，需尽早合用胆碱酯酶复活药。3.慢性多发生于长期生产和使用的工人或农民，应加强劳动保护，防止接触性吸入等预防措要进行定期测定血中胆碱酯酶

9、活性，当该酶下降达正常值 50%以下施。对长期接触有机磷酸酯的时，应脱离相关工作岗位，避免接触，防止继续。（三）胆碱酯酶药胆碱酯酶药在化学结构上属于肟类（=NOH）化合物，结构中含有两个不同的功能基团：肟基和季铵基。当肟类化合物（氯磷定和碘解磷定）进入机体后，其带正电荷的季铵阳离子能与磷酰化胆碱酯酶的阴离子部位以静电引力相结合，而其肟基部位与磷酰化胆碱酯酶的磷酰基团的磷原子进行共价键结合，形成肟类（碘解磷定或氯磷定）磷酰化胆碱酯酶复合物。后者再经裂解，生成磷酰化肟类复合物，并使胆碱酯酶游离出来而恢复其水解乙酰胆碱的活性。但对已经老化的酶，解毒效果较差。故在有机磷酸酯类中毒时，应及早使用胆碱酯酶

10、剂。另一方面胆碱酯酶剂也能与体内游离的有机磷酸酯类直接结合，形成无毒的磷酰化肟，然后由尿排出，从而有机磷酸酯类继续与胆碱酯酶结合，避免继续发展。碘解磷定（碘化醛肟吡胺，）。【临床应用】静脉注射碘解磷定可在几分钟内迅速消除所致的肌束颤动，但对 M 样症状作用较弱。碘解磷定不易透过血-脑脊液屏障，解除中枢症状作用不明显，但对中枢神经系统的有一定改善作用，可使患者迅速苏醒，停止。由于碘解磷定对 M 样症状无直接对抗作用，因此，必须合用阿托品，以便及时控制症状。碘解磷定用于治疗内吸磷、马拉和对疗效较好，百虫、疗效较差.对乐果无效。已经老化的胆碱酯酶几乎无作用，故早期应用疗效较佳。【不良反应】较少见。但静脉注射速度过快可引起轻度乏力、视觉模糊、复视、眩晕、头痛、和心动过速等。剂量过大时，碘解磷定本身也能抑制胆碱酯酶，