早期乳腺癌化疗方案的进展和优化讲义

1、早期乳腺癌化疗方案的进展和优化1970s1980s1990s2000s乳腺癌辅助化疗的进展 非蒽环类的联合化疗CMF, CMFVP含蒽环类方案联合化疗: AC, FAC, AVCMF, FEC, CEF续贯和替代治疗 (Milan A & B)剂量强度,剂量密度, HDCT紫杉类 (紫杉醇/多西他赛)续贯治疗: A T C or AC T 联合化疗: TC, TA，TAC生物反应调节剂 (曲妥珠单抗)与化疗策略结合蒽环类辅助化疗的重要临床研究1. Fisher B, et al. J Clin Oncol, 1990; 8:1483-1496.2. Fisher B, et al. J Nat

2、l Cancer Inst Monogr 2001; 62-66.3. Ganz PA, et al. Breast Cancer Res Treat 2002; (S1):A-10.4. Levine MN, et al. J Clin Oncol 2005; 23:5166-5170. 研究患者例数研究组对照组NSABP B-151N+/ER-21944AC6CMF主要结果：DFS/OS；AC治疗时间短，易耐受NSABP B-232N-/ER-20084ACTAM6CMFTAM主要结果：DFS/OS； AC治疗时间短，易耐受SWOG 88973N-/ER26906CAF6CMF主要结果：6

3、CAF较6CMF提高OS 2%MA. 54N+/ER7106CE60F6CMF主要结果：6CEF较6CMF显著提高DFS与OS部分含或不含紫杉类药物辅助化疗方案研究患者例数研究组对照组CALGB 93441N+31214AC-4T1754AC主要结果：4AC-4T175的DFS与OS显著优于4ACNSABP B-282N+30604AC-4T2254AC主要结果： 4AC-4T225的DFS显著优于4AC，OS也有优势BCIRG 0013N+14916TAC6FAC主要结果：6TAC较6FAC显著改善DFS与OSPACS 014N+19993FEC-3D6FEC主要结果：FEC-D组较FEC显

4、著降低死亡风险与复发风险1. Henderson IC, et al. J Clin Oncol 2003; 21:976-983.2. Mamounas EP, et al. Proc Am Society Clin Oncol 2003; 22:12a.3. Buzdar AU, et al. Clin Cancer Res 2002; 8:1073-1079.4. Roche H, et al. J Clin Oncol 2006; 5665-5671.历次EBCTCG关于化疗荟萃不化疗化疗联合化疗蒽环为基石化疗蒽环联合紫杉/纯蒽环的扩展方案联合化疗降低死亡风险%确定无论年龄、淋巴结状态

5、、HR均从化疗中获益联合化疗显著降低十年16%死亡风险确立蒽环为核心的化疗方案是乳腺癌治疗的标准方案，显著降低死亡风险1、蒽环为基础的方案联合紫杉降低14%患者死亡风险2、纯蒽环的扩展方案与蒽环联合紫杉无差异。16%25%11%38%20%14%第一次NEJM1988第二次Lancet1992第三次Lancet1998第四次Lancet2005第五次Lancet2011单纯手术，早期乳腺癌复发风险达70%以上仅考虑化疗部分治疗降低的死亡风险，未考虑放疗和内分泌治疗全体患者50岁50-69岁色块表示降低死亡风险%ESMO2012 &NCCN2013 BC指南ESMO2012 &NCCN2013

6、BC指南推荐方案中超过85%方案含有蒽环指南中不含蒽环的方案：CMFTCTCHFEC CEFAT AC w PDD AC wP/2wpFEC P wk AC TTAC FEC T A T CMF TCarboH TCSorlie,et al. PNAS 2001乳腺癌的分子分型推进治疗进入分类治疗时代 早期乳腺癌辅助化疗 - 分类治疗时代近年来St. Gallen会议中全球专家对早期乳腺癌辅助治疗的理念发生了重大变革：因人而异*Annals of Oncology 2005; modified from Piccart, M. PSABCS 2005.1990-2005危险敏感性2005-.*

7、敏感性 (寻找靶点)评估风险以平衡疗效与安全性2011年 St. Gallen全球专家共识根据不同的乳腺癌亚型推荐不同的治疗方法Goldhirsch A, et al. Ann Oncol 2011; 22:1736-1747.亚型治疗类型注意Luminal A仅内分泌治疗很少需要化疗 (如淋巴结数量多或存在其他危险因素)Luminal B(HER2-)化疗+内分泌治疗使用化疗及化疗的类型依赖于内分泌表达水平，危险度评估与患者意愿Luminal B (HER2+)化疗+抗HER2内分泌治疗没有数据支持在该组患者中不使用化疗HER2过表达(非luminal)化疗+抗HER2极低危患者可不接受治疗

8、，而只需观察三阴性 (导管)化疗“特殊组织学类型”内分泌敏感型内分泌不敏感型内分泌治疗化疗髓状与顶浆分泌腺癌可能不需要任何辅助化疗(如淋巴结阴性)2015年 St. Gallen分子亚型 + 危险度早期乳腺癌个体化辅助化疗策略早期乳腺癌个体化辅助化疗策略Luminal AER+/HER2-/Ki67-ER+/HER2-Luminal B(HER2-) ER+/HER2-/Ki67+Luminal B(HER2+) ER+/HER2+HER2+HER2+ER-/HER2+TNBCER-/HER2-TNBCEBCTCG 2011荟萃分析ER+，他莫昔芬化疗EBCTCG. Lancet 2011;

9、378:771-784.00510 年102030405000510 年1020304050所有患者接受化疗淋巴结阴性，ER+ (n=1662)10.6%24.6%18.0%22.9%34.9%48.1%36.1%所有患者接受化疗淋巴结阳性，ER+ (n=3772)复发 (%)RR=0.74 (95%CI=0.60-0.92)Log-rank 2p=0.00510年绝对获益 6.6% (SE 2.1)RR=0.66 (95%CI=0.60-0.74)Log-rank 2p0.0000110年绝对获益 12.0% (SE 2.1)无化疗化疗无化疗化疗2011 EBCTCG荟萃分析：紫杉类+蒽环类

10、 vs. 蒽环类HR+/HER2-亚组，联合紫杉类降低复发风险年事件发生率紫杉类非紫杉类ORSE风险乳腺癌死亡率5.9%(273/4613)6.4%(296/4656)0.920.08 8%早期复发(1-5年)3.0%(510/16780)3.4%(579/16890)0.880.06 12%所有复发3.0%(558/18751)3.4%(635/18806)0.870.06 13%EBCTCG. Lancet 2012; 379:432-444.US 9735研究ER +/HER2-，低危，腋结阳性患者早期乳腺癌个体化辅助化疗策略：ER+/HER2-ER+早期乳腺癌患者，无论淋巴结状态如何，

11、在他莫昔芬基础上联合化疗可显著降低复发率。问题？Oncotype DX 21-GeneRecurrence Score (RS) AssayPROLIFERATIONKi-67STK15SurvivinCyclin B1MYBL2ESTROGENERPRBcl2SCUBE2INVASIONStromelysin 3Cathepsin L2HER2GRB7HER2BAG1GSTM1REFERENCEBeta-actinGAPDHRPLPOGUSTFRCCD6816 Cancer and 5 Reference Genes From 3 StudiesCategoryRS (0-100)Low r

12、iskRS 18Int riskRS 18 and 31High riskRS 31Paik et al. N Engl J Med. 2004;351:2817-2826.RS =+ 0.47 x HER2 Group Score - 0.34 x ER Group Score + 1.04 x Proliferation Group Score+ 0.10 x Invasion Group Score + 0.05 x CD68- 0.08 x GSTM1- 0.07 x BAG1 Standardized Quantitative Oncotype DX Assay: Node -, E

13、R + 1) Paik et al NEJM 2004, 2) Habel et al Breast Cancer Research 2006 3) Paik et al JCO 2006, 4) Gianni et al JCO 2005 Lower RSsLower likelihood of recurrenceGreater magnitude of TAM benefitMinimal, if any, chemotherapy benefit Higher RSsGreater likelihood of recurrenceLower magnitude of TAM benef

14、itClear chemotherapy benefit338 pts149 pts181 ptsB14-ResultsDRFSLow, Intermediate, High RS GroupsLuminal A患者中哪些人需要化疗？ 专家组投票： 对淋巴结转移N4个的患者，91%的人同意应该给予化疗； 对N1-3阳性，或T较大，或有脉管瘤栓等单一因素的情况下， 多数人不赞成辅助化疗。 除了淋巴结转移数目4个、核分级级、21基因或70基因检测评分高等高危险因素的患者需要化疗以外， 一般建议可单用内分泌药物治疗。Luminal B（Her2-）患者中那些人不需要化疗？ 专家组投票 对多基因检测低

15、风险人群不需要化疗。 化疗适 用有高危因素的人群。 在化疗方案选择上，多数人赞成蒽环，紫杉类 方案， 但不一定都需要6周期；高危患者优选剂量密集方案并G-CSF 支持。 2015年St Gallen 共识 早期乳腺癌个体化辅助化疗策略：ER+/HER2-早期乳腺癌个体化辅助化疗策略Luminal AER+/HER2-/Ki67-ER+/HER2-Luminal B(HER2-) ER+/HER2-/Ki67+Luminal B(HER2+) ER+/HER2+HER2+HER2+ER-/HER2+TNBCER-/HER2-TNBC蒽环类辅助化疗的疗效与HER2状态相关时间 (年)0204060

16、801002468100RFS (%)CMF (n=228)CEF (n=237)CEF vs. CMFHR=0.9195%CI=0.71-1.18P=0.49HER2-时间 (年)0204060801002468100RFS (%)CMF (n=88)CEF (n=75)CEF vs. CMFHR=0.5295%CI=0.34-0.80P=0.003HER2+未经调整的交互检验 HR=1.79 (1.08-2.96); P=0.02经过调整的交互检验 HR=1.96 (1.15-3.36); P=0.01Pritchard KI, et al. NEJM 2006; 354:2103-201

17、1.CALGB 9344：ER+/HER2+亚组，在蒽环类基础上联合紫杉类后DFS有临界性显著改善Hayes DF, et al. NEJM 2007; 357:1496-1506.ER+/HER2+P=0.058时间 (年)036912020406080100无病生存概率 (%)AC-TACBCIRG 001：ER+/HER2+Ki67+亚组，在蒽环类基础上联合紫杉类后显著延长DFS无病生存概率 (%)010406080100202345时间 (年)TAC (n=408)FAC (n=397)P=0.025Hugh J, et al. J Clin Oncol 2009; 27:1168-1

18、176.荟萃分析：ER+/HER2+在蒽环类基础上增加紫杉类可显著获益Ellis P, et al. Lancet 2009; 373:1681-1692.0.51.01.5紫杉类更好对照组更好HR (95%CI)HR (95%CI)小计0.80(0.67-0.95)TACT (仅N+)0.97(0.70-1.35)GEICAM 99060.78(0.38-1.60)CALGB 93440.79(0.62-1.01)BCIRG 0010.54(0.33-0.89)早期乳腺癌个体化辅助化疗策略Luminal AER+/HER2-/Ki67-ER+/HER2-Luminal B(HER2-) ER

19、+/HER2-/Ki67+Luminal B(HER2+) ER+/HER2+HER2+HER2+ER-/HER2+TNBCER-/HER2-TNBCHER2+早期乳腺癌曲妥珠单抗辅助治疗的临床研究NSABP B-31H 52NCCTG 9831H 52H52FinHerH 9H 9PACS 04H 52无治疗HERA标准化疗H 1年H 2年无治疗BCIRG 006H 52H 52阿霉素环磷酰胺紫杉醇多西他赛卡铂表柔比星长春瑞滨氟尿嘧啶H 曲妥珠单抗Morris et al. ASCO Educational Book; 2009:11-18. N9831N9831研究序贯组 (B组)* vs

20、AC T H同时组 (C组)AC T+H H 疗效结果 *审查基于暂时关闭的C组 和符合交叉入组标准的患者 数据截至2009年11月3日3025495-10N9831序贯组 (B组) vs 联合治疗组 (C组) 无病生存率无病生存率 (%)100AC T+H H( 138 事件数)90807060Logrank p=0.019089.1%85.7%AC T H(174 事件数)84.2%79.8%50949954837830788766740705676641456418风险患者数40012345随机化时间3025495-13BCIRG 006：相比AC-T，AC-TH的DFS绝对获益较TCH

21、更大绝对获益：AC-TH vs. AC-T = 9%绝对获益：TCH vs. AC-T = 6%1.00.90.80.70.60.50.4012243648607284%81%75%AC-T (n=1073)TCH (n=1075)AC-TH (n=884)AC-TH vs. AC-T: HR=0.6495%CI=0.53-0.78P0.001TCH vs. AC-T: HR=0.7595%CI=0.63-0.90P=0.04无病生存概率 (%)时间 (月)Slamon, et al. SABCS 2009.CALGB 9344：ER-/HER2+亚组，在蒽环类基础上联合紫杉类后显著改善DFS

22、Hayes DF, et al. NEJM 2007; 357:1496-1506.ER-/HER2+时间 (年)无病生存概率 (%)P=0.0019630020406080100AC-TACBCIRG 001：ER-/HER2+亚组，在蒽环类基础上联合紫杉类后DFS有临界性显著性改善Hugh J, et al. J Clin Oncol 2009; 27:1168-1176.012345102030405060708090100P=0.068TAC (n=56)FAC (n=57)时间 (年)DFS (%)荟萃分析：ER-/HER2+在蒽环类基础上增加紫杉类可显著获益Ellis P, et

23、al. Lancet 2009; 373:1681-1692.紫杉类更好对照组更好HR (95%CI)HR (95%CI)小计TACT (仅N+)GEICAM 9906CALGB 9344BCIRG 0010.51.01.50.80(0.67-0.95)0.97(0.70-1.35)0.78(0.38-1.60)0.79(0.62-1.01)0.54(0.33-0.89)从2011年不推荐在pT1aN0使用抗HER2治疗到2013年部分专家认为应该在肿瘤任何大小都使用抗HER2治疗2015St.Gallen: Assuming HER2 positivity is determined acc

24、ording to ASCO/CAP guidelines: Do the large marge majority of patients with HER2 positive stage 1 disease require anti-HER2 therapy:With T1a disease? With T1c disease?With T1b disease? 辅助治疗小肿瘤：改变 pN0 “考虑辅助内分泌治疗”“考虑辅助内分泌治疗 辅助化疗和曲妥珠单抗治疗”2015 NCCN V1全身辅助治疗-小肿瘤HR阳性或阴性、HER2阳性Key Message:T1a患者 Her2+易漏筛，复发

25、风险增高，应根据复发率考虑抗HER2治疗。APT试验：紫杉醇联合曲妥珠单抗用于辅助治疗HER2阳性、淋巴结阴性乳腺癌的II期临床试验实验设计HER2+ER+或ER-淋巴结阴性肿瘤小于等于3cm计划入组400例入组P 80mg/m2T 2mg/kg12周期 单周方案T 6mg/kg*13周期 三周方案*剂量可调整为2mg/kg IV 单周 持续40周*完成紫杉醇化疗后可开始放疗及内分泌治疗病人特征N%年龄 704110原发肿瘤大小 T1a 0.5cm7719 T1b 0.5- 1.0cm12431 T1c 1.0- 2.0cm16942 T2 2.0- 3.0cm369组织学分级 I高分化441

26、1 II中分化13132 III低分化22856HR状态 （ER和/或PR） 阳性27267 阴性13433不同肿瘤大小DFS不同HR状态DFS T1b-cN0的小肿瘤患者，仍然推荐曲妥珠单抗辅助治疗； 化疗方案的选择上可采用紫杉醇联合曲妥珠单抗方案，其3年DFS达 98.7% 这类患者虽有复发风险，但要区别对待，避免过度治疗。 2015年St Gallen 共识早期乳腺癌个体化辅助化疗策略：HER2+多西他赛+环磷酰胺联合曲妥珠单抗辅助治疗HER2-扩增早期乳腺癌：一项单组、开放性II期研究研究背景既往结果表明与多柔比星联合环磷酰胺相比，多西他赛联合环磷酰胺能够改善早期乳腺癌患者的DFS以及

27、OS研究目的评估在非蒽环类治疗方案 (多西他赛+环磷酰胺)中增加1年曲妥珠单抗，用于治疗HER2-扩增的早期乳腺癌患者的疗效，并评估是否该方案在TOP2A-扩增和TOP2A-非扩增疾病中是否等效主要终点在TOP2A-扩增和TOP2A-非扩增患者中的2年DFS率在意向治疗人群中进行分析Jones SE, et al. Lancet Oncol Published online Sep 3, 2013 /10.1016/S1470-2045(13)70384-X HER2-扩增的可手术、组织学确认的浸润性早期乳腺癌 年龄18-75岁 ECOG PS 1N=4934 x q21d多西他赛 75 mg

28、/m2，iv 环磷酰胺 600 mg/m2，iv曲妥珠单抗 4 mg/kg (负荷剂量) d1，2 mg/kg d1，8和15，iv 曲妥珠单抗 6 mg/kg q3w，持续1年结果：数据以% (95% CI)表示2年DFS3年DFS2年OS3年OS所有患者 (n=493)97.8% (96.0-98.8)96.9% (94.8-98.1)99.2% (97.8-99.7)98.7% (97.1-99.4)淋巴结状态 淋巴结阳性 (n=102)96.9% (90.7-99.0)93.5% (86.2-97.1)100%97.7% (91.3-99.4) 淋巴结阴性 (n=391)98.1% (

29、96.0-99.1)97.8% (95.6-98.9)98.9% (97.2-99.6)98.9% (97.2-99.6) 1.0 cm淋巴结阴性 (n=95)100%100%100%100%肿瘤大小 1.0 cm (n=107)100%100%100%100% 1.1-2.0 cm (n=224)98.1% (95.0-99.3)96.5% (92.8-98.3)99.5% (96.8-99.9)99.5% (96.8-99.9) 2.0 cm (n=162)96.0% (91.3-98.2)95.2% (90.2-97.7)98.1% (94.1-99.4)96.6% (92.0-98.6

30、)基因拷贝数 TOP2A扩增 (n=190)97.8% (94.2-99.2)97.2% (93.4-98.8)99.5% (96.2-99.9)98.9% (95.6-99.7) TOP2A非扩增 (n=248)97.9% (94.9-99.1)96.4% (92.9-98.2)98.8% (96.2-99.6)98.3% (95.4-99.3) cMYC扩增 (n=99)96.8% (90.4-99.0)96.8% (90.4-99.0)99.0% (93.0-99.9)99.0% (93.0-99.9) cMYC扩增 (n=337)98.1% (95.8-99.1)97.1% (94.4

31、-98.5)99.1% (97.2-99.7)98.8% (96.7-99.5)Jones SE, et al. Lancet Oncol Published online Sep 3, 2013 /10.1016/S1470-2045(13)70384-X 不良反应：1级2级3级4级非血液学关节痛37 (7.6%)25 (5.1%)4 (0.8%)0疼痛40 (8.2%)20 (4.1%)4 (0.8%)0粘膜炎56 (11.5%)31 (6.4%)3 (0.6%)0厌食47 (9.7%)8 (1.6%)1 (0.2%)0头痛36 (7.4%)14 (2.9%)5 (1.0%)0潮热34 (

32、7.0%)15 (3.1%)1 (0.2%)0发热37 (7.6%)4 (0.8%)2 (0.4%)3 (0.6%)呕吐31 (6.4%)12 (2.5%)3 (0.6%)0气短32 (6.6%)3 (0.6%)5 (1.0%)1 (0.2%)心功能紊乱12 (2.5%)15 (3.1%)2 (0.4%)0N中位 (范围)基线48664.0% (49.0-89.0)1-3个月45563.0% (40.0-85.0)4-6个月43062.0% (40.0-85.0)7-9个月41662.8% (36.0-89.0)10个月37262.0% (40.0-89.0)续上表根据月数的左室射血分数的变化

33、Jones SE, et al. Lancet Oncol Published online Sep 3, 2013 /10.1016/S1470-2045(13)70384-X 结论：4周期多西他赛和环磷酰胺联合曲妥珠单抗可作为HER2-扩增低风险早期乳腺癌患者的辅助治疗方法，不论其TOP2A状态如何仅供内部商业人员学习使用2015NCCN V2：新辅助/辅助治疗其他方案：TC+H早期乳腺癌个体化辅助化疗策略Luminal AER+/HER2-/Ki67-ER+/HER2-Luminal B(HER2-) ER+/HER2-/Ki67+Luminal B(HER2+) ER+/HER2+HE

34、R2+HER2+ER-/HER2+TNBCER-/HER2-TNBCCALGB 9344：ER-/HER2-亚组，蒽环类基础上联合紫杉类化疗后DFS有显著改善Hayes DF, et al. NEJM 2007; 357:1496-1506.ER-/HER2-时间 (年)无病生存概率 (%)P=0.002129630020406080100AC-TACBCIRG 001：TNBC亚组在蒽环类基础上增加紫杉类延长DFSER-/PR-/HER2- (TNBC)10080604020012345时间 (年)无病生存概率 (%)FAC (n=90)TAC (n=99)HR=0.5095%CI=0.29

35、-1.00P=0.05173.560.0Hugh J, et al. J Clin Oncol 2009; 27:1168-1176.PACS 01：ER-/PR-亚组，在蒽环类基础上增加紫杉类的DFS更有利进一步分析显示，基底样肿瘤较Luminal型肿瘤从蒽环类联合紫杉类的辅助化疗方案中获益更多 (HR=0.65; P=0.009)2所有患者激素受体 ER+/PR+ ER+/PR- ER-/PR+ ER-/PR-激素受体 阳性 (ER 和/或 PR) 阴性 (ER 和 PR)HR (95%CI)患者数0.83 (0.69-0.99)FEC-D更佳FEC更佳0.82 (0.63-1.07)0.

36、97 (0.64-1.49)0.32 (0.14-0.75)0.79 (0.57-1.11)0.81 (0.65-1.00)0.79 (0.57-1.11)199911782811034141562414风险降低0.20.61.01.41.82.22.61. Roche H, et al. J Clin Oncol 2006; 24:5664-5671. 2. Dawood S. Drugs 2010; 70(17):2247-2258.荟萃分析：ER-/HER2-蒽环类基础上增加紫杉类可显著获益Ellis P, et al. Lancet 2009; 373:1681-1692.紫杉类更好对

37、照组更好HR (95%CI)HR (95%CI)小计TACT (仅N+)GEICAM 9906CALGB 9344BCIRG 0010.77(0.66-0.90)0.98(0.73-1.32)0.56(0.34-0.91)0.72(0.58-0.89)0.76(0.46-1.24)0.51.01.5ECOG1199 研究设计Sparano JA, Wang M, Martino S, et al. Weekly Paclitaxel in the Adjuvant Treatment of Breast Cancer. N Engl J Med. 2008;358(16):1663-71.接受

38、手术后的腋窝淋巴结阳性或高危的腋窝淋巴结阴性的乳腺癌患者(n=4950)AC方案多柔比星 ：60mg/m2环磷酰胺 ：600mg/m2q3w 4紫杉醇 175 mg/m2 i.v 3h q3w 4紫杉醇 80 mg/m2 i.v 1h qw 12多西他赛100 mg/m2 i.v 1h q3w 4多西他赛35 mg/m2 i.v 1h ; qw 12R主要终点：DFS研究背景在可手术的乳腺癌患者中，辅助化疗可大幅度地降低复发和死亡的风险在包含蒽环类的化疗方案中加入紫杉类药物可进一步降低复发的风险但对于最佳疗效的紫杉类药物和紫杉类药物的最佳方案仍存在疑问5310年随访结果报告P3-紫杉醇每3周方案；P1：紫杉醇每周方案；D3-多西他赛每3周方案；D1：多西他赛每周方案SABCS. 2014.511.5OSP1/P3DFSP1/P30.76(0.59-0.96)0.79(0.65-0.95)HR(95%CI)中位随访5.3年.511.5OSP1/P3DFSD3/P30.87(0.75-1.02)0.84(0.73-0.96)HR(95%CI)中位随访12.1年OSD3/P30.88(0.70-1.12)DFSD3/P30.81(0.67-0.98)OSD3/P3DFSP1/P30