探寻胰岛素抵抗的奥秘12-38-66-已成功上传付费文档

1、 探寻胰岛素抵抗的奥秘PP-HI-CN-3127胰岛素抵抗的研究一直是糖尿病领域的热点Perry et al. Cell 2018. Perry et al. Cell Met 2018. Perry et al. Cell Met 2017. Li Pingping, et al. Cell 2016 2018年班廷奖胰岛素抵抗机制：肥胖、脂肪代谢障碍与2型糖尿病的启示Gerald I. Shulman2型糖尿病与胰岛素抵抗1脂质在肌肉与肝脏胰岛素抵抗中的作用2脂代谢与改善胰岛素抵抗新思路3糖尿病全球负担与日俱增International Diabetes Federation. IDF D

2、iabetes Atlas, 8th ed.正常的餐后胰岛素反应葡萄糖摄入葡萄糖生成下降胰岛素分泌增加葡萄糖摄取增加2型糖尿病高血糖的机制葡萄糖摄入葡萄糖生成增多胰岛素分泌受损葡萄糖摄取减少胰岛素抵抗胰岛素抵抗2型糖尿病患者肌糖原合成受损正常人高血糖高胰岛素钳夹试验肌肉糖原（左图）以及正常人（）和糖尿病患者（）肌肉糖原水平的变化的比较餐后肌肉糖原合成随进餐时间的增加而增加2型糖尿病患者胰岛素刺激的肌糖原显著减少schulman et al. NEJM.1990在5例非胰岛素依赖的糖尿病个体和6例匹配的健康个体重进行了高血糖-高胰岛素钳夹试验以及碳13核磁共振试验。通过核磁共振波谱分析发现，在正

3、常人进餐后，肌糖原合成随进餐时间的增加而增加，但2型糖尿病患者的肌糖原合成过程受损，胰岛素刺激的肌糖原显著减少。T2DM患者胰岛素刺激的肌糖原合成减少GLUT4糖原血糖正常糖原合成的过程GLUT4糖原血糖UPD-葡萄糖G-6-P葡萄糖己糖激酶糖原合成葡萄糖向细胞内转运是2型糖尿病患者肌糖原合成限速步骤GLUT4糖原UPD-葡萄糖G-6-P葡萄糖己糖激酶糖原合成血糖2型糖尿病与胰岛素抵抗1脂质在肌肉与肝脏胰岛素抵抗中的作用2脂代谢与改善胰岛素抵抗新思路3肌细胞内脂质与胰岛素抵抗有关Krssak et al.Diabetologia.1999比目鱼肌局部质子NMR波谱胰岛素抵抗与肌内脂质含量相关研

4、究纳入了23例正常体重的非糖尿病患者（年龄292岁，BMI=24.10.5）。胰岛素敏感性通过2小时高胰岛素-正葡萄糖钳夹试验来评估肌细胞外脂质浓度（EMCL）肌细胞内脂质浓度（IMCL）脂质诱导的肌肉胰岛素抵抗机制丙酮酸G-6-P葡萄糖血糖GLUT4HKPFKPDH脂肪酸乙酰辅酶ACOANADHNAD柠檬酸Shulman. JCI 2000脂肪酸诱导的胰岛素抵抗的机制丙酮酸G-6-P葡萄糖血糖GLUT4HKFPKPDH脂肪酸乙酰辅酶ADresner et al. JCI1996骨骼肌中胰岛素的作用胰岛素IRSPI3KGLUT4葡萄糖血糖脂肪酸抑制胰岛素刺激血糖转换的潜在通路胰岛素GLUT4葡

5、萄糖血糖脂肪酸脂肪酸代谢脂肪酸代谢Shulman JCI 2000我们对胰岛素抵抗的认知不断的完善DAG-PKC假说Griffin et al. Diabetes 1999, Yu et al.JBC 2002，Szendroedi et al. PNAS 2014，Shulman NEJM 2014脂肪酸胰岛素葡萄糖肌肉胰岛素抵抗是否通过改变摄入碳水化合物后糖原至脂肪的转换从而促进致粥样硬化的脂代谢异常和NAFLD？肌肉胰岛素抵抗在代谢综合征发病机理中的地位胰岛素抵抗 vs 胰岛素敏感肌糖原合成能力下降60%肝脏脂质新生和肝甘油三酯合成能力升高2倍血浆甘油三酯水平增加60%高密度脂蛋白下降约

6、20%Petersen, et al. PNAS 2007肌糖原合成受损与脂质代谢葡萄糖糖原糖原脂质新生糖原甘油三酯HDLNAFLDPetersen, et al. PNAS 2007胰岛素敏感胰岛素抵抗单次运动也可逆转胰岛素抵抗个体的碳水化合物异常储存模式葡萄糖脂质新生糖原糖原肝TGRabl et al PNAS.2011肝脏葡萄糖代谢的胰岛素信号通路Perry et al. Nature 2014胰岛素血糖生成DAG-PKC介导肝脏胰岛素抵抗的发生周围脂肪组织和肝脏中的脂肪分解导致肝脏二酰基甘油含量，通过作用于胰岛素信号通路，导致肝脏胰岛素抵抗和糖异生率增加。Perry et al. Na

7、ture 2014人体中肝脏DAG和PKC活性与胰岛素抵抗的相关性Kumashiro et al.PNAS.2000 总DAG与胰岛素抵抗胞内脂滴中DAG与胰岛素抵抗胞内脂滴中DAG与PKC一项研究纳入了37例肥胖的非糖尿病个体，财通快速冰冻肝活检标本全面评估了每个通路。并将关键的肝脏及血清炎症标记物、ER应激力和脂质与胰岛素抵抗指数相关联。研究发现，肝脏二酰基甘油胰岛素抵抗密切相关，胞质脂滴内DAG含量预测价值最显著（r=0.80，P0.001）DAG的含量也与PKC显著相关（影响胰岛素信号传导）。脂肪与胰岛素抵抗Kim et al. JBC 2000血糖灌注率和全身葡萄糖摄取骨骼肌与肝脏P

8、I3K活性骨骼肌与肝脏甘油三酯含量骨骼肌葡萄糖转运与肝脏葡萄糖产物抑制瘦素治疗改善患者胰岛素抵抗Petersen et al. JCI. 2002胰岛素抵抗改善细胞内甘油三酯水平下降治疗后治疗前胰岛素抵抗减重对胰岛素抵抗的影响葡萄糖生成改变肝甘油三酯的改变Petersen et al. Diabetes. 2005胰岛素抵抗的改变对照对照对照T2D减重前T2D减重后T2D减重前T2D减重后T2D减重前T2D减重后研究纳入8例肥胖的2型糖尿病患者，进行适合的低卡路里低脂饮食。在减重前肥胖的患者与对照组先比，存在明显的肝脏和肌肉胰岛素抵抗。而这与肝内和肌内脂质增加显著相关。患者平均减重8kg，结果

9、显示患者的空腹血糖明显降低，胰岛素抵抗情况改善，肝内甘油三酯含量降低肝脏和肌肉脂质异位沉积的细胞机理热量摄入脂质异位沉积脂肪代谢异常脂类异位沉积对肝脏和肌肉线粒体功能的影响TCA线粒体氧化能力2型糖尿病与胰岛素抵抗1脂质在肌肉与肝脏胰岛素抵抗中的作用2脂代谢与改善胰岛素抵抗新思路3肝脏葡萄糖代谢的胰岛素信号通路胰岛素血糖生成Perry et al. Nature 2014 Perry et al. Cell Met 2015糖异生乙酰辅酶A对肝脏糖异生的调节对照HFD高胰岛素正葡萄糖钳夹EtomoxirAtglistatin高胰岛素正葡萄糖钳夹+醋酸T1DT2DT2D+热量限制肝乙酰辅酶A（n

10、mol/g）糖异生mol/(kgmin)05101520253035050100150200Perry et al. Cell 2015. Perry et al. Cell Met 2017. Perry et al. Cell Met 2018. Perry et al. Cell 2018胰岛素对肝糖原的直接作用和对糖异生的间接作用Samuel et al. JCI 2006. Perry et al Cell 2015. Perry et al. Nat Med 2016.Perry et al. Cell 2018.2型糖尿病患者肝血糖调节异常机制Perry et al.Cell Met 2013, Perry et al. Science 2015.Perry et al. Cell 2015. Samuel and Shulman JCI 2016. Abulizi et al. FASEB J 2017 肝靶向线粒体解偶联改善胰岛素抵抗肝胰岛素敏感性肝糖异