康复辽宁中医学习ratchford jn

1、一项针对多发性硬化能性电刺激踏车的试验性研究John N. Ratchforda, Wendy Shoreb, Edward R. Hammonda, J. Gregory Roseb, Robert Rifkina,ting Niea, Kevana,d, Megan E. Quigga,e, Barbara J. de Lateura and Douglas A. Kerra,c,f,*aDepartment of Neurology, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, MD, USAbDepartment of

2、 Physical Medicine and RehabiliMedicine,Baltimore,MD, USAion, Johns Hopkins University School ofcDepartment of Molecular Microbiology and Immunology, Johns Hopkins University School ofMedicine,Baltimore, MD, USAdDepartment of Neurology, National Neuroscience Institute, Singapore eDepartment of Neuro

3、logy, University of Texas, Southwestern, Dallas, TXs, USA fBiogen-IDEC, Cambridge, MA, USA摘要。背景：功能性电刺激（FES）踏车应用于脊髓损伤患者以促进神经恢复，同时也可能对于多发性硬化患者有用。目的：评估多发性硬化中家庭 FES 踏车的安全性和初级有效性，并探索其如何改变脑脊髓液细胞活素的水平。方法：5 位患有初级或次级 多发性硬化的患者进行为期 6 个月的 FES 踏车。主要成果测试有：两分钟行走测试，25 码计时行走，计时站立行走测试，腿部力量，扩展残疾状态量表（EDSS）分数，以及多发性硬化功能混

4、合（MSFC）分数。使用 Short-Form 36（SF-36）测量生活质量。在 FES 踏车前后分别测量 CSF 中细胞活素和生长因子水平。结果：两分钟行走测试，25 码计时行走，计时站立行走测试的结果有所改善。FES 踏车中刺激的肌肉的力量有所改善，但这一改善并没有出现在其他肌肉中。EDSS 分数没有变化，而 MSFC 分数有所改善。生理和心理健康的小分数以及 SF-36 的总分有所改善。结论：FES 踏车可被 多发性硬化患者很好的接受，并能促进行走和生活质量的改善。研究提示可能需进行关于MS 的 FES 踏车的更大研究。：多发性硬化，电刺激，康复，脑脊髓液，生理疗法模式1. 介绍在过去

5、的 20 年中，复发-缓和多发性硬化的治疗有了很大的进步。然而，治疗 MS 的类型，初级MS（PPMS）和二级MS（SPMS），的尝试却令人失望。确定能够改善这些残疾和次级神经修复的治疗方法仍是非常必要的。功能性电刺激（FES）是一项基于活动的康复模式，它利用经由皮肤的电极片刺激腿部或手臂肌肉。FES 设备已经被用于足下垂的治疗和脊髓损伤（SCI）的康复中。作为一种康复模式， FES 可以被用于刺激腿部肌肉以蹬踏踏车或使得部分负重行走成为可能。这提供给 SCI 患者锻炼的益处包括增加的肌肉群，改善的血液循环，增加的骨密度，和增加的大肠和 功能2,12,19,23,24。据，FES 踏车可暂时改

6、善 SCI 和 MS 患者的肌肉强直。累计的显示，FES 踏车可能会促进自发的后恢复。动物研究显示小鼠主动滚轮奔跑10和跑步训练18后 SCI 恢复有所改善。锻炼提高大脑中由大脑生成的神经营养水平21，并增加海马体中神经形成11。此外，在 SCI 的动物模型中，FES 产生的活动增加脊髓中新细胞的增值。这些发现显示，基于活动的 FES 康复治疗能潜在的刺激神经恢复。PPMS 和 SPMS 的患者通常会出现的脊髓病，造成行走，感觉丧失，以及大肠和膀胱的机能。假设这也同样在 SCI 患者身上出现。FES 踏车可能减少残疾并改善MS的功能。 另外猜测减少的 CNS和/或修复系统的刺激可能部分造成了

7、FES测量了 CSF 生长因子和细胞活素（免疫细中观察到的有利结果。为了评估这一可能性，胞的分子）水平。计划在两个阶段内测试这些假设。第一阶段是一个试验性测试，以评估 FES 踏车在此人群中的安全性，生成初级有效性数据，并进行 FES 对 CSF 生长因子和细胞活素影响的探索性 CSF 分析。第二阶段将会是一个较大的研究，以确定在治疗MS方面，FES 踏车是否比常规康复治疗更佳。此篇了第一阶段的研究结果：一个持续6 个月的，在小范围MS 患者中进行的使用家庭 FES 踏车治疗预期试验性测试。测水平。量了神经功能，生活质量，以及 FES 踏车前后 CSF 细胞活素，趋化因子，和生长此次研究的数据

8、将被用于计算较大对比性有效性试验的样本容量。方法患者患有 SPMS 和 PPMS 的参与者由 Johns Hopkins MS 中心募集。此研究获得地方评审的同意，所有的参与者都签署了协议。选择标准是 18-75 岁间，扩展残疾状态量表分数在5.0 至 7.0 间的患者。进行慢性免疫调制治疗或者患有心疾病，充血性心衰，不被控制的血压，癫痫，佩戴起搏器或植入性除颤仪，或不稳定的骨折患者不在选择范围内。四位完成研究患者的成对的 FES 前-后 CSF 样本被评估。另外，5 位不参与研究的 SPMS 患者的 CSF 数据与四位完成者的前 FES CSF 数据组合，此组治疗的 MS 患者于 7 位患有

9、以下非性疾病的患者作对比：头疼（n=3），脑积水（n=2），脑病（n=1），以及脊髓中风（n=1）。2.2 FES 踏车在等级参加此次研究并通过基准测试后，参与者接收使用 FES 踏车（RT300, Restorative Therapies Inc., Baltimore, Maryland, USA; 图 1）的训练。此踏车被安装在他们的家中。初始设置为：波形对称两阶段，相位持续 250 微秒随机25%，脉冲率 33 至 45 脉冲每秒。FES选择了股四头肌，绳肌腱，和臀肌。参与者被要求进行每周至少 3 次每次 1 小时的训练。2.3 神经学测试神经学测试在基准测试，第 3 个月和第 6

10、个月进行。提前确定的神经学结果是利用 3 个测试测量的行走能力：1）两分钟行走测试（测量两分钟内行走距离）6，2）25 码计时测试7和 3）起立行走计时测试（测量由椅子上起立，行走 3 米，回到椅子并坐下所用的时间）6,22以下次级神经测量结果也被测量：- EDSS 分数15。这是 MS 研究中常规的评定残疾水平的测量。分数由神经学测试得出，值在 0（没有残疾）到 10（MS 造成）多发性硬化功能混合（MSFC）分数是 3 个测试的组合：计时 25 码行走，9 孔 peg 测试，和听觉连续加法测试（PASAT）。MSFC 的混合 Z 分数使用基准线的人群计算。腿部力量使用手持测力计（Micro

11、FET 2, Hoggan Health Industries, West Jordan, Utah, USA）进试5。对以下运动测试两次，取平均值：臀部屈曲和舒展；膝盖屈曲和伸展，足背屈。- 在脚上进行定量振动觉测试。使用 Vibration II 设备( Physitemap Instruments, Clifton,NewJersey, USA)进行两种交换受迫选择步骤1。- 在基准测试和 6 个月时，使用下肢强直测量系统进行肌肉紧张性测试16。在这个测试中，参与者每次将一只脚放入特制的靴子中。设备用不同的频率振动靴子，同时肉紧张性。脚踝的肌- 在基准测试和 6 个月时，使用 GAITR

12、ite Portable Walkway 和Gaitysis System（CIR System,Inc., Havertown, Pennsylvania, USA）评估步法。该装置使用一个 3.66的垫子。此垫子能够自动空间的和事件的步法参数，包括自选行走速度，双支持时间（两只脚同时接触地面的时间），以及步长变化系数（显示步法失常）20。- 在基准测试和 6 个月时，使用 Short-Form36（SF-36）测量生活质量26，使用 Symptom Checklist-90（SCL-90）测量精神功能8。2.4 CSF 分析在基准测试和进行 FES 踏车训练 3 个月时进行腰椎穿刺以获得

13、CSF。使用定量 ELISA 微阵列测量 120 细胞活素，趋化因子，和生长的 CSF 浓度。每一个 CSF 样品在一个bodyHuman Cytokine Antibody Array 2000 Kit（RayBiotech, Norcross, Geia, USA）槽中依照生产者的规定测量。测量一下的样品：四位完成研究患者 FES 前后的样品，五位其他 SPMS 患者和七位非 MS 对照。样品玻片使用 Genx 4200A 01 Autoloader machine(激发：532mm) 和, Sunnyvale, California, USA)扫描。 RayBiotech 提供Gen的

14、Genx Pro 6.1.0.4(Molecular Devix Array List 文件用于收集图像发散的冷光数据，RayBIO ARayBiotech）yzer用于将这些数据转换为浓度。2.5 统计学分析此次试验性研究为了评估多发性硬化中家庭 FES 踏车的安全性和初级有效性。收集神经学结果以估算干预的有效度，但之前并没有进行针对这些数据的统计学测试，因为这项研究不用于示范临床有效性。对于 CSF 数据，对以下组的每一个 CSF 中测量的细胞活素进行不对等变量的配对双尾学生 t测试：没有接受 FES 踏车治疗的SM 患者（n=9，包括四位研究完成者的治疗前， 和 5位未参与研究的 SPM

15、S 患者，以及没有神经炎症的患者（n=7）。配对双尾学生 t 测试用于比较 4 位完成研究者 FES 前后的样品的每一细胞活素。没有进行多次比较的矫正，因为这些数据被认为是探索性的。统计学分析使用 Excel XP（, Seattle, Washington, USA）。3. 结果5 位患者（3 位，2 位女性）开始研究。3 位患者患有 SPMS，2 位患有 PPMS。平均为 50 岁（范围 46-60 岁），平均患病时间为 13 年（范围 6-21 年）。平均MS 复发为 3（范围 0-10）。在基准测试时，平均 EDSS 分数为 6.5（6.0-6.5），这表示使用单边或双边辅助性工具。选

16、择此种残疾水平的患者是因为他们可以骑固定踏车，然而普遍不能完全参与标准的日常规定锻炼。在研究两个月时，一位患者因为与研究无关的原因摔倒，造成肩部脱臼。他无法继续参与研究。这位患者的数据包含在安全性分析中，但不包含在 CFS 有效性分析中。3.1 FES 踏车使用研究参与者被要求在研究期间至少每周 3 次每次一小时使用家庭 FES 踏车，持续 6 个月。踏车捕捉使用数据并传输至一个网络数据库。每周的平均训练次数为 3.8（范围 3.1-5.1）。在使用踏车的前两周，平均每次的距离为 9.9 英里，平均输出功率为 3.2 瓦每次。在最后两周，平均每次的距离为 10.6 英里，平均输出功率为 4.6

17、 瓦每次。3.2 安全分析没有严重有害事件的。在研究有 3 起有害事件。如上文所述，一位患者在与研究无关的一次摔倒中造成肩部脱臼，因为一只手被固定在悬带上，用另一只手防止电极很困难，这位患者无法继续参与研究。一位患者增加的僵硬，需要增加巴氯芬剂量。一位患有应激性大肠症患者有间歇性的大便失禁。在脊髓损伤使用 FES 踏车的患者中观察到对神经系统和大肠功能的影响。参与者的大便失禁在持续使用踏车，计划的排泄和排便时间的调整后有所改善。3.3 神经学成果神经学的主要成果是 3 个行动能力的测试：两分钟行走测试，计时 25 码行走测试，计时起立行走测试（表 1）。在两分钟行走测试中，平均行走距离改善了

18、13%（从 35.4 米SD 20.4至 39.9 米SD 10.4）。在计时 25 码行走测试中，平均行走时间改善了 36%（从 27.3 秒SD 13.8至 17.4 秒SD 20.4）。计时起立行走测试，平均时间改善了 22%（从 36.5 秒SD 20.4至 28.4秒SD 11.9）EDSS 平均值在研究中并没有改变。使用手持测力计测量的腿部力量在被 FES 电极刺激的肌肉（膝屈肌、膝伸肌和臀伸肌）中有所增加，但肌肉力量在没有电极刺激的肌肉中有所降低（臀屈肌和足部脊屈肌）。观察到 GAITRite 测量的三个行动能力变量的平均增加：自选行走速度，双支持时间，步长系数变量。 LLSMS

19、 在僵直水平上没有明确的趋势。振动感受的阈值在足部大拇指上定量测量，在 6 个月训练后比基准测试有 12%的改善。3.4 生活质量测量SF-36 被用于测试生活质量。生理健康小分增加 20%， 心理健康小分增加 12%，SF-36 总分增加 13%（表 1）。使用 SCL-90 问卷测量精神功能。SCL-90 全面严重性指数分数并没有明显改变。3.5 CSF 结果CSF 中 120 细胞活素、趋化因子和生长因子的浓度在以下人群中被测量 1）有完整数据参与者（n=4）的 FES 使用前后，2）未参与研究的 SPMS 患者（n=5），3）未患有神经炎症的患者（n=7）。此次试验性研究的目的是比较

20、MS 和非 MS 参与者，FES 踏车前后的细胞活素特征。促炎症反应细胞活素的降低可能表示 FES 踏车可能会对MS 患者的免疫表型有好的作用。与之类似，重要神经相关生长因子的增加可能表示对 CNS 修复机能的刺激。CSF 的发现在表 2 和表 3 中体现。比起未患有神经炎症的患者，没有接受 FES 踏车治疗的MS 患者有升高的 CSF 白细胞介素-8（IL-8， p=0.02）水平，巨噬细胞炎症蛋白-1 alpha（MIP-1，p=0.02），干扰素-gamma（IFN，p=0.03）, 以及神经胶质细胞衍生神经营养因子（GDNF，p=0.04）。单核细胞趋药性蛋白-1（MCP-1）在 FE

21、S 踏车后降低（p=0.03）。此次小型研究中 CSF 特征的变化太小而不能得出 FES 可能对 CNS 炎症和生长因子有影像的确定结论。然而这些初步的数据会用于未来研究中 CSF 分析的计划。表 1临床结果。突出了改善部分。N/A=不适用，MSFC=多发性硬化功能混合，PASAT=听觉连续加法测试，EDSS=扩展残疾状态量表，LLSMS=下肢僵直测量系统，SF-36=Short Form-36，SCL-90 = 症状-90变量基准平均（SD）3 个月平均（SD）基准至 3 个月变化基准至 3 个月%变化6 个月平均（SD）基准至 6个月变化基准至 6 个月c%变化2 分钟行走，米35.4（2

22、0.4）38.4（20.1）3.058.6%39.9（10.4）4.5713%计时起立行走，秒36.5（20.4）28.0（11.6）-8.5-23%28.4（11.9）-8.1-22%MSFC计时 25 码行走，秒27.3（13.8）23.5（11.5）-3.8-14%17.4（5.24）-9 9-36%9 孔peg 测试，常用手，秒39.4（19.4）32.2（8.5）-7.2-18%32.3（7.2）-7.1-18%9 孔peg 测试，非常用手，秒32.8（3,1）31.9（6.2）-0.9-2.7%32.0（3.2）-0 8-2.4%PASAT，#更正48.3（11.5）50.5（8.

23、4）2.24.6%52.5（7.5）4.28.7%Z 分数0.00（0.67）0.34（0.66）0.34N/A0.50（0.50）0.50N/A动力测定，磅臀部收缩14.4（12.7）8.4（7.8）-6-42%10.1（7.0）-4 3-30%臀部舒张8.3（16.5）4.9（9.9）-3.4-41%11.1（9.3）2.834%膝部舒张40.8（18.7）47.5（17.1）6.716%46.9（16.6）6.115%膝部收缩22.7（15.3）26.7（13.8）418%27.1（16.3）4.419%足部屈24.8（27.4）16.9（15.3）-7.9-32%20.2（18.2）-

24、4 6-19%DESS 分数6.375（0.25）6.375（0 25）00%6.375（0.25）00%振动阈值，振动11.8（6.2）-10.4（2.8）-1.4-12%GAITRite自选行走速度，米/秒15（3.8）-20.3(7.2)5.335%双支持时间，秒1.74（0.45）1.41(0.60)-0 33-19%步长系数变量%11.8（4.0）8.9(4.1)-2 9-25%LLSMS，牛-米/弧度117(136)137(133)2017%SF-36生理健康28.8（16.1）-34.6（13.7）5.820%心理健康小分48.8（16.4）-54.8（12.1）6.012%总分

25、41.8（14.8）-47.3（10.0）5.513%SCL-90，全面严重性指数60.8（4.2）-61.5（2.5）0.81.2%表 2比较 120 细胞活素 ELISA 微阵列，非MS 患者（n=7）和 MS 患者(n=9，包括 4 位 FES 研究参与者的基准测试) 的平均 CSF 细胞活素浓度。神经患的平均CSF浓度(pg/ml)细胞活素无 神 经 炎 症（n=7）MS 患者（n=9）倍数差异P 值CTACK1.0 1021.0 1021.00.97EGF R4.6 1036.8 1032.00.33FGF-76.2 1001.2 1012.00.05GDNF1.5 1002.8 1

26、001.90.04*HCC-41.1 1039.4 1020.80.54IFN-1.8 1052.2 1001.2 1050.03*IL-313.6 1023.0 1020.80.84IL-52.5 1011.1 1004.20.14IL-72.4 1012.0 1008.30.08IL-82.9 1015.1 1011.80.02*IP-104.8 1029.4 1022.00.07MCP-11.7 1031.8 1031.00.51MIP-19.3 1001.0 102110.02*MIP-31.8 1032.0 1031.10.65NT-41.9 1011.2 1010.60.39PAR

27、C3.1 1031.7 1030.60.08PIGF7.7 1015.8 1010.80.29TGF-2.7 1022.7 1021.00.99TGF-39.4 1002.3 1000.20.35VEGF R27.2 1021.1 1031.50.15P 值使用非配对学生 t 测试获得；*说明 p0.05表 34.对于MS 患者治疗和康复策略的发展仍然是一个大的的医学需求。在此次试验性研究中，测试了MS 患者对 FES 踏车的使用，以确定对于此类患者人群的相对安全性和初步有效性。车影响。也进行了试验性的 CSF 分析，以鉴别哪一些 CSF 因子会受到 FES 踏在的研究组中，没有出现任何未预期

28、的有害事件。患者的神经功能没有显示任何下降。相反的，参与者的行走速度，行走距离和受 FES 刺激的肌肉力量有所提高。SF-26 生活质量总分，包括生理和心理健康小分，都有所改善。这项研究意在测试家庭 FES 对MS 的安全性和可行性，并估计神经功能和 CSF 细胞活素水平的影响度。此次研究不是为了证明 FES踏车比传统的物理治疗更好，而这些数据会被用于估算更大的 FES 对照试验的样品数量。虽然不能示范这一新康复的有效性，但事实上每项预期改善的测试都有所改善。这显示了此种可能对此种针对 MS 患者的技术应用有效，并能支持进一步针对此技术的研究。研究参与者（n=4）FES 踏车治疗前后的 CSF

29、 选择细胞活素的平均值研究参与者的平均 CSF 浓度(pg/ml)细胞活素FES 前（n=4）FES 后（n=4）倍数差异P 值CTACK2.2 1022.4 1021.10.82EGF R1.2 1041.2 1041.00.75FGF-71.8 1011.9 1011.10.81GDNF2.6 1003.2 1001.20.49HCC-46.3 1027.5 1021.20.10IFN-3.6 1001.2 1000.30.07IL-316.7 1027.6 1021.10.77IL-52.4 1001.2 1000.50.14IL-74.5 1003.6 1000.80.49IL-86.0 1016.2 1011.00.69IP-107.8 1027.1 1020.90.68MCP-11.7 1031.6 1030.90.03*MIP-16.6 1016.2 1010.90.74MIP-31.6 1032.1 1031.40.06NT-45.9 1001.5 1012.60.15PARC1.2 1031.