国家药监局高级研修院 体外诊断试剂培训7.体外诊断试剂临床试验基本要求和常见问题

1、法规依据体外诊断试剂注册管理办法体外诊断试剂临床试验技术指导原则2法规依据临 床 评 价第二十八条 体外诊断试剂临床评价是指申请人或备案人通过临床文献资料、临床经验数据、临床试验等信息对产品是否满足使用要求或者预期用途进行确认的过程。法规依据临 床 试 验第二十九条 体外诊断试剂临床试验（包括与已上市产品进行的比较研究试验）是指在相应的临床环境中，对体外诊断试剂的临床性能进行的系统性研究。三大原则依法原则伦理原则科学原则主要内容临床试验基本要求临床试验设计临床试验资料要求常见问题分析临床试验基本要求伦理要求 符合伦理学准则，保护受试者权益、安全、健康、隐私。获得临床机构伦理委员会同意。 样本获

2、得带来的风险、试验结果带来的风险 提交伦理委员会审查意见及知情同意书，或经审查免于知情同意。临床试验基本要求机构和人员 三类3家；二类2家。 机构要求： 机构资质 省级卫生医疗机构（药物临床试验机构可以）。 特殊使用目的产品：符合要求的市级以上疾病控制中心、专科医院或检验检疫所、戒毒中心等。（144号文） 能力匹配（专业人员、设施设备） 资质认定2019年备案管理（680号令）临床试验基本要求方案要求 统一方案 机构选择、试验设计等。 制定SOP并严格执行 注意：与产品说明书的一致性 培训和质控要求 方案修订的规定临床试验基本要求管理要求 各方职责 试验前管理：试验用试剂（生产条件、注册检验）

3、、书面协议/合同、管理部门备案、培训和预实验等 样本管理：溯源 试剂、设备管理 记录的管理：完整可追溯、不得随意改动、各项资料与原始记录一致 方案修订管理 文件管理主要内容临床试验的基本要求临床试验设计临床试验资料要求常见问题分析临床试验设计试验方法新研制产 同类产品已上市参照系统选择品同步设盲注册变更 进口产品受试者入组、排除和剔除临床试验样本量数据统计分析方法患者自测产品参考IVD产品指导原则要求临床试验设计-新研制产品试 验 方 法 比较研究比较研究：试验用IVD产品 vs. 诊断该疾病的“金标准”；病例随访：早期诊断、疗效监测、预后判断。证明产品临床性能参 照 系 统 选 择“金标准“

4、指现有条件下，公认的、可靠的、权威的诊断方法。如组织病理检查、影像学、病原体分离培养鉴定、长期随访等。临床试验设计举例参 照 系 统 选 择肿瘤标志物指导原则：用于治疗监测的新标志物：完成至少100例随访药物滥用类指导原则：无同类试剂批准的品种，与参考方法（气相色谱-质谱法、高效液相色谱法等）进行比较研究试验。临床试验设计-新研制产品同 步 盲 法 同步检测、盲法比较 偏倚的控制保证结果客观、真实、可靠受 试 者 选 择根据预期用途、适用人群确定入组、排除标准病例组：“金标准”确定有某病，包括症状典型和非典型，病程早、中、晚期，病情轻、中、重型，不同性别、年龄等；对照组：“金标准”确定无该病患

5、者，包括易混淆疾病病例。临床试验设计举例受 试 者 选 择例：肿瘤标志物目标器官/组织恶性疾病病例其他器官/组织恶性疾病病例相关良性疾病病例可能产生阳性结果的其他受试者群体（如孕妇等）正常健康人群（例数限制）干扰样本临床试验设计-新研制产品样本量 基本原则： 符合统计学要求，根据产品预期用途及相关疾病发病率等指标，选择科学合理的样本量估算方法； 符合最低样本量要求（IVD临床指导原则）； 罕见病及用于突发公共卫生事件的产品：酌情减少样本量，但需有充分的理由，并满足评价要求； 符合药品监督管理局制定发布的IVD产品指导原则要求。满足临床性能评价的需要临床试验设计-新研制产品样本量 最低样本量要求

6、（产品注册）：三类：1000 其中核酸扩增方法检测病原体：500麻醉、精神、医用毒性药物检测：500流式试剂：500组化试剂（治疗用药相关、新的临床意义）：1000组化试剂（多指标综合诊治的标志物之一，与辅助诊断、鉴别诊断、病情监测、预后相关）：500血型检测：3000二类：200新研制IVD产品：1000临床试验设计-新研制产品统 计 方 法方法： 参数估计；假设检验要求：方案中明确统计方法及接受标准 不一致样本的处理和原因分析参考IVD产品指导原则要求临床试验设计-已有同品种上市试 验 方 法 对比试验对比试验：试验用IVD产品 vs. 已上市产品；证明两者等效参 照 系 统 选 择 对比

7、试剂已上市同类产品；临床普遍认为质量较好的产品具有可比性的产品：方法学、预期用途、性能指标、校准品量值溯源、推荐的阳性判断值/参考区间、样本类型等。临床试验设计举例参 照 系 统 选 择 病原体IgM、TORCH 类指导原则： 除同类产品对比试验外，还应对急性期患者样本进行考核试剂与参考方法的一致性研究，不少于30例，或采用血清转化盘验证。 药物滥用类指导原则： 除同类产品对比试验外，还需完成至少30例参考方法对比试验。 流感病毒核酸检测： 除同类产品对比试验外，还需完成不少于30例病毒培养阳性样本验证。临床试验设计-已有同品种上市同 步 盲 法同与“金标准”比较研究试验受 试 者 选 择同与

8、“金标准”比较研究试验样本量 同与“金标准”比较研究试验统 计 方 法 同与“金标准”比较研究试验临床试验设计举例样本量 HIV临床指导原则：方法例数阳性样本干扰第三代发光类试剂至少1000HIV-1 400例类风湿因子（RF+）,HIV相关病毒，孕妇样本等。对于我国流行的主要基因型（至少3种）每种不少于10例。经过全面验证的阳转血清至少5套。第四代发光类试剂至少1000HIV-1 400例类风湿因子（RF+）, HIV相关病毒，孕妇样本等。对于我国流行的主要基因型（至少3种）每种不少于10例。经过全面验证的阳转血清盘至少10套。至少10份单独抗原阳性样本。核酸检测(NAT)（定量）至少500

9、至少500至少1000HIV-1 450例抗病毒治疗药物、HIV相关病毒。对于我国流行的主要基因型（至少3种）每种不少于30例，应具有统计学意义。核酸检测(NAT)（定性）HIV-1 300例抗病毒治疗药物、HIV相关病毒。对于我国流行的主要基因型（至少3种）每种不少于30例，应具有统计学意义。胶体金类HIV-1 400例类风湿因子（RF+）, 相关病毒，孕妇样本等。对于我国流行的主要基因型（至少3种）每种不少于10例。基因耐药突 至少500变HIV-1 450例抗病毒治疗药物、相关病毒。对于我国流行的主要基因型（至少3种）每种不少于30例，应具有统计学意义。蛋白酶基因区存在典型的耐药突变的样

10、本至少100例。逆转录酶基因区存在典型的耐药突变的样本至少300例。2临床试验设计-举例统 计 方 法 定性检测（与“金标准”对比）金标准被考核试剂阳性阳性阴性b（假阳性）d（真阴性）b+d合计a+ba（真阳性）c（假阴性）a+cc+d阴性n（a+b+c+d）合计评价指标：灵敏度、特异度、预测值（报告95%置信区间）假设检验： Kappa一致性检验等临床试验设计-举例统 计 方 法 定性检测（与同类产品对比）对比试剂被考核试剂阳性阳性a阴性b合计a+bcdc+d阴性a+cb+dn（a+b+c+d）合计评价指标：阳性/阴性符合率、总符合率（报告95%置信区间）假设检验： Kappa一致性检验等临

11、床试验设计-举例统 计 方 法 定量检测 回归分析（ 最小二乘法、Passing-Bablok 、Deming等） Bland-Altman分析 简单相关性分析（Pearson、 Spearman 等）应依据数据特征等选择回归分析等适宜的统计分析方法。如有必要，建议应考虑到在不同的样本浓度区间试剂性能可能存在的差异，对总体浓度范围进行区间分层统计。实验数据离群点的剔除应有依据临床试验设计-注册变更试 验 方 法 对比试验对比试验：变更后产品 vs. 变更前产品/ 已上市同类产品；证明两者等效样本量 最低样本量要求： 检测条件优化、增加与原样本类型具有可比性的其他样本类型等：三类至少200例，二

12、类至少100例。（至少两家机构） 抗原、抗体等主要原材料供应商变更、阳性判断值或参考区间变化、增加临床适应症：根据具体情况，酌情增加总样本数。（至少两家机构）临床试验设计-进口产品临 床 试 验 关 注 流行病学背景不同带来的差异人种和地域差异可能造成阳性判断值/参考区间的差异 其他影响因素临床试验设计-患者自测产品临 床 试 验 关 注 临床试验应包含：无医学背景的消费者对产品说明书认知能力的评价。参考相关产品指导原则主要内容临床试验的基本要求临床试验设计临床试验资料要求常见问题分析临床试验资料要求伦理方案报告 伦理委员会审查意见（包括修订案批准） 签名、签章 签名、签章符合指导原则要求 主

13、要研究者、试验机构 分报告、总报告 批准的方案版本 统计学负责人 内容、格式符合号（及日期）及单位要求 有关知情同意的认定结论及知情同意书版本 申请人 版本号、日期 各机构方案一致 知情同意书（如有）临床试验资料要求临 床 试 验 方 案 1.一般信息（产品信息、临床试验开展时间和人员、申请人信息） 2.临床试验的背景资料 3.试验目的 4.试验设计 5.评价方法 6.统计方法 7.对临床试验方案修正的规定 8.临床试验涉及的伦理问题和说明，知情同意书文本（如有）； 9.数据处理与记录保存 10.其他需要说明的内容临床试验资料要求临 床 试 验 报 告 （一）首篇 1.封面标题； 2.目录 3

14、.研究摘要 4.试验研究人员 5.缩略语临床试验资料要求临 床 试 验 报 告（二）正文内容和报告格式1.基本内容1.1 引言1.2 研究目的1.3 试验管理1.4 试验设计1.4.1 试验总体设计及方案的描述1.4.2 试验设计及试验方法选择（1）样本量及样本量确定的依据。（2）样本选择依据、入选标准、排除标准和剔除标准。（3）样本采集、保存、运输方法等。（4）“金标准”或对比试剂的确立。（5）临床试验用所有产品的名称、规格、来源、批号、效期及保存条件，对比试剂的注册情况。（6）质量控制方法。对质量控制方法进行简要的阐述。（7）临床试验数据的统计分析方法。（8）试验过程中方案的修改。1.5

15、临床试验结果及分析1.6 讨论和结论2.有关临床试验中特别情况的说明临床试验资料要求临 床 试 验 报 告3.附件3.1 临床试验中所采用的其他试验方法或其他诊断试剂产品的基本信息，如试验方法、诊断试剂产品来源、产品说明书及注册批准情况。3.2 临床试验中的所有试验数据，需由临床试验操作者、复核者签字，临床试验机构盖章（封面盖章和骑缝章）。3.3主要参考文献。3.4 主要研究者简历。3.5 申请人需要说明的其他情况等。临床试验资料要求临 床 试 验 报 告其他附件举例：测序试验（作为对比试剂）的相关资料：1. 测序方法原理、测序仪型号、测序试剂及消耗品的相关信息。2. 测序方法所用引物相关信息

16、，如基因区段选择，分子量、纯度、功能性实验等资料。引物设计应合理涵盖考核试剂扩增的靶核酸区段、位点等。3. 对所选测序方法的分析性能进行合理验证，尤其是最低检测限的确认，建议将所选测序方法与申报试剂的相关性能进行适当比对分析。4. 测序方法应建立合理的阳性质控品和阴性质控品对临床样本的检测结果进行质量控制。5. 提交有代表性的样本测序图谱及结果分析资料。*如为委托测序：应提交医疗机构的委托协议/合同临床试验资料要求临 床 试 验 报 告关键点：1. 样本入选、排除、剔除标准2. 样本量计算方法3. 同步盲法4. 试验操作严格执行说明书要求，从原始样本开始5. 数据统计和假设检验6. 方案有否修

17、订7. 结论和讨论： 临床试验结果能否证明产品的临床性能满足临床需求，或与对比方法等效。 不符结果产生的原因，采取的措施（是否采用金标准或其他合理方法进行复核等。具体产品具体分析，不要流于形式主要内容临床试验的基本要求临床试验设计临床试验资料要求常见问题分析常见问题分析临 床 试 验 目 的 通过考察产品的临床性能是否满足使用要求或预期用途，确认产品的风险/受益比是否可接受，并确定产品的适用人群及适应症。 对于多项联检产品、多位点基因突变检测的产品，应能充分验证各项待测物、各突变位点检测的临床性能，以及联合检测的临床意义。常见问题分析不一致 各临床试验机构的方案不一致； 临床试验所用说明书与产

18、品说明书中相关内容前后描述不一致； 临床试验部分，临床方案和报告本身的内容前后不一致，如对比试剂的注册证号、生产企业等信息； 原始数据样本量、统计表中样本量等前后不一致。常见问题分析适 用 人 群 采用目标人群进行临床试验辅助诊断？用药指导？耐药基因检测？ 满足具体产品指导原则的要求常见问题分析临 床 样 本 样本唯一且可溯源 原始样本？原始样本的临床培养物？ 不同样本类型 阳性样本不满足统计学要求 缺少交叉干扰样本常见问题分析对 比 试 剂 预期用途与考核试剂是否一致？ 样本类型与考核试剂是否一致？ 样本保存条件是否满足要求？ 试剂性能是否与考核试剂具有可比性？常见问题分析配 套 仪 器试剂临床试验时如其配套仪器尚未上市,可以作为试验用配套仪器一同进行临床试验。但同步开展试验应注意试剂和仪器注册申报临床评价资料要求和临床试验具体要求的差异。常见问题分析数 据 统 计 分 析不同样本类型分别统计多项联检、多基因型联检，不同检测项目/基因型分别统计检测范围较宽时分段统计（如必要）不同人群分层统计（如必要）常见问题分析试 剂 批 次临床试验中试验用体外诊断试剂与注册检测用体外诊断试剂可以为不同批次；整个临床试验过程中试验用体