Z-注射用奥马珠单抗 审评报告

1、 /28注射用奥马珠单抗(JXSS1400005）巾请上市技术审评报告国家食品药品监督管理总局药品审评中心2017年10月精品资料目录TOC o 1-5 h z HYPERLINK l bookmark12 、基本信息4 HYPERLINK l bookmark14 1申请人信息4 HYPERLINK l bookmark16 2原料药及制剂基本情况4 HYPERLINK l bookmark18 3审评经过5 HYPERLINK l bookmark20 二、核查与检验等情况5 HYPERLINK l bookmark22 1研制现场核查情况52样品检验情况6 HYPERLINK l boo

2、kmark24 3申请人获得申报剂型的GMP证书情况6 HYPERLINK l bookmark26 三、综合审评意见6 HYPERLINK l bookmark28 1适应症6 HYPERLINK l bookmark30 2药理毒理评价7 HYPERLINK l bookmark32 4支持上市申请的关键性临床数据及评价16 HYPERLINK l bookmark34 （1）临床药理学评价：16 HYPERLINK l bookmark36 （2）有效性评价18 HYPERLINK l bookmark38 （3）安全性评价数据21 HYPERLINK l bookmark40 （4）风

3、险分析与控制24 HYPERLINK l bookmark42 （5）获益与风险评估26 HYPERLINK l bookmark44 四、技术审评意见27 HYPERLINK l bookmark46 1技术结论27 HYPERLINK l bookmark48 2上市后要求27 HYPERLINK l bookmark50 3上市后风险控制282/282精品资料3/28 4提请注册司关注的相关问题28批准日期：2017年8月24日批准文号：S20170042注射用奥马珠单抗(JXSS1400005)申请上市技术审评报告、基本信息1申请人信息名称地址企业名称NovartisEuropharm

4、LimitedWimblehurstRoad,Horsham,WestSussexRH125AB,UnitedKingdom生产企业NovartisPharmaSteinAGSchaffhauserstrasse4332Stein，Switzerland2原料药及制剂基本情况通用名注射用奥马珠单抗英文名OmalizumabforInjection化学名活性成份为奥马珠单抗化学结构奥马珠单抗由两条450-或451个氨基酸残基组成的重链和两个218个氨基酸残基组成的轻链构成。两条重链都含有连接在蛋白骨架的Asn301低聚糖链。分子式/分子量约为150,000道尔顿结构特征新化学实体已有化合物的成盐

5、或酯等回其他：药理学分类新作用机制/靶点：回已有作用机制/靶点：其他：剂型及规格注射剂150mg/瓶适应症/功能主治注射用奥马珠单抗仅适用于治疗确诊为IgE(免疫球蛋白E）介导的哮喘患者。本品适用于成人和青少年（12岁及以上）患者，用于经吸入型糖皮质激素和长效吸入型P2-肾上腺素受体激动剂治疗后，仍不能有效控制症状的中至重度持续性过敏性哮喘。本品能降低这些患者的哮喘加重率。用法用量根据基线IgE和体重，确定本品合适的给药剂量和给药频率。每次给药剂量为75-600mg，按照需要分1-4次注射。受理的注册分类治疗用生物制品注册分类7类完成的临床试验内容回I期口期回皿期其他：临床试验的合规性临床试验

6、批件号：2008L02067伦理审查批件：回有无知情同意书：回有无特殊审批是回否优先审评是回否3审评经过总局受理日期：2014.5.14药审中心承办日期：2014.5.19召开会议情况：序号:会议名称会议时间1专家咨询会2016.11.16补充资料时间：2016年12月9日；2017年4月12日二、核查与检验等情况1研制现场核查情况不适用。精品资料准。中检院对质量标准和检测方法未提出复核意见。未看到对注射用水的复核检定结果，考虑到本品已经完成检验，故要求申办人在规程中纳入该标准，进口注册检验时予以要求。同时将聚山梨酯20含量检测纳入制剂中。申请人补充资料后，在中检院拟定进口注册标准基础上对其进

7、行了进一步的完善，增加了稀释液注射用水的注册标准，替换了清晰的图谱，调整了部分格式。3申请人获得申报剂型的GMP证书情况NovartisPharmaSteinAG，地址Schaffhauserstrasse4332Stein，Switzerland。三、综合审评意见1适应症注射用奥马珠单抗仅适用于治疗确诊为IgE（免疫球蛋白E）介导的哮喘患者。本品适用于成人和青少年（12岁及以上）患者，用于经吸入型糖皮质激素和长效吸入型2肾上腺素受体激动剂治疗后，仍不能有效控制症状的中至重度持续性过敏性哮喘。本品能降低这些患者的哮喘加重率。哮喘是一种呼吸道的炎症性疾病，免疫球蛋白E（IgE）在炎症中起到了重要

8、作用。哮喘发病机制研究提示，血清中总IgE水平和特异性IgE水平的增高是哮喘患者的主要特点，是引起哮喘发病的主要环节之一。研究表明在哮喘患者中，降低游离IgE可降低抗原应答的起始反应。6/286精品资料3/28 根据全球哮喘防治创议(GINA)指南，哮喘推荐阶梯治疗，并指出对于接受中等或高剂量吸入型皮质激素(ICS)加长效卩激动剂(LABA)治疗的患者如果不能达到哮喘控制，则建议增加其他哮喘控制剂。在阶梯治疗的第5阶段中考虑增加的治疗包括抗IgE药物。奥马珠单抗(OmAlizumab)是人源化的小鼠抗IgE重组单克隆抗体，能够特异性地结合并中和血清中游离的IgE，抑制IgE与肥大细胞和嗜碱性粒

9、细胞表面高亲和力的IgE受体(FcsRI)的结合，从而抑制过敏原诱导的早/晚期相超敏反应，同时，也可能阻止过敏原的递呈，降低因Th2细胞活化而引起的炎症反应。故从目前哮喘治疗现状及本品作用机制分析，研发本品用于由皮质激素吸入无法控制症状的中至重度持续性哮喘有一定依据。本品由美国Genentech公司研发，2003年获得FDA批准在美国上市，商品名为Xolair，剂型为冻干粉末，规格150mg，适应症为使用吸入型糖皮质激素不能有效控制症状的中至重度哮喘患者，用法用量为每2周或4周给药次，根据患者血清总IgE水平皮下注射150-375mgo2009年获得EMA批准在欧盟上市，适用于确诊IgE介导的

10、哮喘患者，可作为附加治疗改善重度持续性哮喘患者的哮喘控制，用法用量为每2周给药一次，根据患者血清IgE水平皮下注射75-600mgo2014年，欧盟和美国批准奥马珠单抗用于治疗慢性自发性荨麻疹(CSU)和慢性特发性荨麻疹(CIU)o目前国内有同类产品申报临床。2药理毒理评价1主要药效学研究1.1与临床治疗作用相关的药效学1.1.1与人IgE的结合试验奥马珠单抗与IgE的结合亲和力Kd,文献报道为0.06nM,0.2nM或7.7nM。出现不一致的数值反映了奥马珠单抗与IgE结合的复杂性。因为两者的分子都是双价的，在研究采用的试验条件下对奥马珠单抗或IgE进行滴定时，双价和单价结合都是可能的，因此

11、表观Kd是单价和双价结合的混合值。1.1.2与食蟹猴IgE的结合通过使用表面等离子共振技术（SPR），评价奥马珠单抗与食蟹猴IgE的结合。结果：奥马珠单抗对食蟹猴IgE的亲和力与人类相近，两者的亲和力分别为0.19nM和0.06nMo1.1.3体外抑制IgE与FcsRI相互作用采用已稳定转染的中国仓鼠卵巢细胞（CHO），将FceRI的a亚单位细胞外功能区结合到IL-2受体的跨膜和细胞功能区构建成的产物。在奥马珠单抗的浓度升高时，kd也?,但最大结合率仍保持不变，属于竞争抑制，抑制常数Ki为0.97nMo奥马珠单抗竞争性地抑制了IgE结合到高亲和力受体上，而对已结合到人嗜碱性细胞上的IgE,奥马

12、珠单抗无法识别。除阻止IgE结合到FcsRI外，奥马珠单抗能抑制人嗜碱性粒细胞，以及豚草诱发的特异性IgE致敏的RBL-48细胞释放组胺。奥马珠单抗能阻断被豚草诱发的特异性IgE致敏的人和食蟹猴肺释放组胺和收缩。1.1.4下调体内和体外嗜碱性细胞FcsRI的表达根据文献资料，IgE水平调节肥大细胞和嗜碱性细胞中FcsRI的表达。高亲和力受体FcsRI被IgE占有后，其降解速度受到明显抑制，导致降解半衰期延长，细胞表面表达的受体数增加。奥马珠单抗通过诱捕IgE,降低与FcsRI结合的IgE数量。在I期临床研究接受奥马珠单抗治疗的过敏性鼻炎病人中，接受奥马珠单抗治疗后，嗜碱性细胞表面的高亲和力受体

13、数减少，当撤消使用奥马珠单抗后，嗜碱性细胞的受体数量和应答性开始恢复，游离精品资料IgE浓度回复到基础水平，结果表明：奥马珠单抗可以通过减少体内受体的表达，降低对过敏原的敏感性。1丄5体内药效学试验-对豚草致敏的食蟹猴的皮试敏感性由于奥马珠单抗的交叉反应只限于灵长类IgE，因此皮试反应的造模采用豚草致敏食蟹猴的方法。对豚草过敏原的皮试反应是检查IgE应答和过敏性的指标。奥马珠单抗显著降低了对豚草抗原的皮肤测试反应。没有对奥马珠单抗在实验性哮喘模型动物身上进行研究，因当时无合适的灵长类哮喘模型。未用啮齿类哮喘模型，因为奥马珠单抗的种属特异性，以及没有恰当的非过敏原性替代抗体可用于啮齿类模型的评价

14、。1.2与临床治疗作用无关的药效学121非过敏原抗体的特性奥马珠单抗不能(1)与已结合到人嗜碱性细胞的IgE结合，或(2)引起被豚草诱发的特异性IgE致敏的人嗜碱性细胞的组胺释放。1.2.2奥马珠单抗：IgE复合物的特性奥马珠单抗：IgE复合物不会产生沉积和激活补体，它通过复合物清除途径而被排除。1.2.3抑制体外IgE的合成临床研究中，患常年过敏性鼻炎的病人先接受高剂量的奥马珠单抗治疗6个月后，随后剂量减少3-20倍，进行一年的研究，血清总IgE水平未受到明显影响，没有观察到鼻冲洗标本中B细胞的IgEmRNA合成受抑制，并且分泌的IgE的B细胞没有减少。2安全药理学研究未进行独立的安全药理研

15、究。在猴子4周和6个月的毒性研究进行了相关参数的测定，如血压、心电图、心率和呼吸频率，未见到相关的毒性反应。大、小鼠、犬不会只对IgE结合的奥马珠单抗发生反应。9/289精品资料精品资料11/28 /2810毒理研究中，未对奥马珠单抗进行免疫功能作用的研究。在临床试验中未见到免疫功能受到影响的的治疗。3药代动力学试验资料除游离IgE的分析采用荧光激活细胞筛选法外，对奥马珠单抗、总IgE和抗奥马珠单抗抗体的定量分析采用ELISA法。皮下给药时，奥马珠单抗的下述小鼠生物利用度90%,猴子的为64-104%，人体平均生物利用度估计为53-71%。食蟹猴IV或SC给予奥马珠单抗，因形成奥马珠单抗:Ig

16、E复合物，从而导致食蟹猴内游离的IgE浓度减少，总IgE浓度升高。食蟹猴给予25mg/kg奥马珠单抗后，在2.81.89天时，奥马珠单抗达最高浓度，tl/2为17.71.89天，总IgE浓度升高到约为基值7倍的水平，游离IgE降低到可测量水平以下。食蟹猴给予125I-奥马珠单抗，研究了组织分布，结果：不存在特异性组织摄取，与血细胞间也不存在相互作用。没有观察到很大（分子量100万）或沉淀物的免疫复合物。奥马珠单抗和奥马珠单抗：IgE复合物都从血清中消除。无论分子量大小，奥马珠单抗：IgE复合物都通过含Fey受体的肝窦状隙内皮细胞和网状内皮系统消除。3.1毒代动力学在所有毒理学试验中，都出现了总

17、IgE浓度升高，游离IgE浓度降低。重复给药剂量给药后，总IgE升高的程度与单剂量相似，说明总IgE浓度达到了稳态水平，不会随着时间的推移而升高。在毒理学研究中的高剂量动物，游离IgE的浓度被降低到检测不到的水平。生殖毒性研究中，脐带血、羊水、母乳和新生猴中的奥马珠单抗水平分别为母体血清中的28.3-34.85%、4.05-8.00%、0.154%和33.2%。抗体也可以通过母乳转运给新生猴和幼猴。在胚胎胎仔毒性试验中，观察到平均奥马珠单抗母体血清浓度与剂量成比例升高，观察到的血清总IgE升高以及游离IgE降低大致与其它奥马珠单抗重复剂量未孕雌性食蟹猴毒性研究相一致这表明怀孕不会影响母体中奥马

18、珠单抗的暴露量。3.2比较药代动力学采用食蟹猴和小鼠作为评价奥马珠单抗药代动力学和药效学的试验动物模型。奥马珠单抗对灵长类具有特异性，它对食蟹猴和人具有相似的亲和力，但不能识别非灵长类的IgE。4毒性研究4.1单剂量毒性小鼠静脉注射奥马珠单抗100mg/kg，没有发现任何毒性反应症状。猴静脉和皮下给予奥马珠单抗50mg/kg，未发现毒性反应。小鼠1000mg/kg，猴50mg/kg没有出现因肥大细胞脱颗粒引起的全身过敏反应。4.2重复给药毒性研究小鼠每周给药一次，静脉推注50mg/kg的奥马珠单抗，给药4周，恢复期4周，结果小鼠能耐受。在给药期、恢复期，未检测到抗体滴度。食蟹猴静脉或皮下推注奥

19、马珠单抗5mg/kg，给药4周，恢复期为4周，结果动物能耐受，没有出现与奥马珠单抗相关的明显临床症状。在猴子的4周给药试验中，对3/20的动物（低、中、高剂量组各一只动物）进行了抗体形成情况的检测。由于分析体系的限制，有些动物血清因免疫复合物的干扰，不能对他们进行分析。因此，要全面分析奥马珠大抗的抗原性是困难的。食蟹猴每周3次，静脉或皮下推注奥马珠单抗5mg/kg，给药6个月，单个注射部位共注射80次，食蟹猴能耐受此剂量。动物的体重、摄食、体格检查、血压、ECG、眼底检查和临床病理等没有出现与奥马珠单抗相关的毒性精品资料作用。同时，对肌酐清除率、以及补体因子C3a和C5a的分析也显示，不存在奥

20、马珠单抗相关的影响。在高剂量组雌性动物的皮下注射部位出现坚硬红斑区域。动物皮下给药，出现剂量相关的急性出血，和以皮下注射部位、肉芽组织中心形成的嗜酸性细胞滤过的炎症，还观察到嗜酸性细胞滤过相关的肥大细胞的发生率升高，这些组织病理学与重复皮下注射异种蛋白引起的局部免疫反应一致。中剂量由有1/8只动物，高剂量组有2/10只动物，及间歇性给药的高剂量组有4/8只动物，检测到了抗奥马珠单抗抗体。在所有猴子中都出现了奥马珠单抗：IgE免疫复合物，但未出现显示免疫复合物介导的毒性反应，尤其是没有观察到出现肾毒性的临床和组织病理学现象。4.3生殖毒性食蟹猴给予奥马珠单抗，进行包括雄性和雌性生育力、胚胎毒性/

21、畸胎试验，及后期妊娠/胎盘运输在内的生殖功能综合评价。4.3.1对生育力影响雄性食蟹猴皮下注射3、15、75mg/kg的奥马珠单抗，每周一次，持续给药6周，结果食蟹猴能耐受，没有出现生殖毒性。雌性猴皮下注射3、15、75mg/kg的奥马珠单抗，每周一次，持续给药13周（3个月经周期），给药期包括了交配前、交配期和怀孕早期，在每周75mg/kg的剂量下，每个月经周期黄体酮和170雌二醇正常分泌，奥马珠单抗对月经周期的正常出现、卵泡发育、排卵和黄体功能都没有影响，继续给药也不影响随后的受精和着床。4.3.2胚胎和围产期毒性胚胎毒性：怀孕食蟹猴在器官形成期给予3、15和75mg/kg剂量的奥马珠单抗

22、，在怀孕的第20-22天，每天一次，以后每周一次，到怀孕第50天停12/2812精品资料11/28 止给药，没有出现母体毒性、胚胎毒性和致畸性。本试验测定了抗奥马珠单抗抗体的水平。3mg/kg剂量组中有一只母鼠在怀孕的第1032天出现了可测量的抗Fab抗体，其滴度值为2.8这是唯只在脐带血血清中存在抗Fab抗体（滴度值为2.2）的母鼠，3mg/kg剂量组的其它母鼠（10/11）都不存在可测量的抗Fab抗体滴度。在所有组的所有母鼠中都没有测量到抗Fc抗体。脐带血血清中奥马珠单抗浓度约为母体血清中的35%，在羊水中约为1.4%，脐带血血清中的测量值表明奥马珠单抗能通过胎盘转运。脐带血和羊水中都不存

23、在可测量的IgE,即不论是游离IgE，还是IgE复合物，都不会有显著量的IgE通过胎盘。围产期毒性：雌性食蟹猴75mg/kg皮下注射给予奥马珠单抗（一组为剖腹产，一组为自然分娩，N二8）。在怀孕第120-122天，作为负荷剂量，每天一次注射奥马珠单抗，以后每周一次，剖腹产组到怀孕的第150天给药结束，自然分娩组给药到出生后第28天。除两只动物存在极不明显的抗奥马珠单抗抗体滴度外，其它动物中都没有出现怀孕后期母体毒性和子代毒性，以及抗奥马珠单抗抗体的形成。在羊水（约为母体血清中的3.3%）、母乳（约为0.154%）、以及胎仔（约33%）和新生猴子（约33%）血清中都检测到了奥马珠单抗，母体、胎仔

24、和新生猴血清中观测到的奥马珠单抗水平与报道的IgG类免疫球蛋白经胎盘的转运和分布的资料相一致。5致突变试验使用5000ug/ml浓度的奥马珠单抗进行Ames试验，结果奥马珠单抗不是个致突变剂。6局部安全性刺激性：家兔单剂量皮下或静脉注射给予1ml蛋白浓度为5mg/ml到125mg/ml的奥马珠单抗时，没有观察到肉眼和显微镜下的刺激症状。每天一次，连续14天皮下注射给予家兔浓度为5、20或40mg/ml的奥马珠单抗，结果：与同样给药的溶剂组或生理盐水组相比，给药组动物注射部位周围皮下炎症的发生率轻微升高，炎症反应以嗜酸性细胞升高为特征。溶血试验：体外研究结果显示，浓度范围为5100mg/ml的奥

25、马珠单抗溶液，当它与等体积的全血、血清或血浆混合时，未引起人和食蟹猴红细胞溶血。7免疫毒理研究-特殊毒性研究7.1接触豚草过敏原食蟹猴的先行性研究在接触过敏原的食蟹猴中，进行了血清IgE浓度，以及奥马珠单抗安全性和药代动力学的先行性评价。在试验的第1、29、50和71天各一次，然后两周一次肌内注射豚草提取物40ug/kg与明矶的1:1混合物20mg/ml致敏食蟹猴，皮试结果表明豚草能致敏食蟹猴，但豚草致敏作用不会显著升高奥马珠单抗给药前的血清IgE基础水平，在注射豚草后，在第71、85、99和127天皮下注射5和10mg/kg剂量的奥马珠单抗，或静脉注射10mg/kg的奥马珠单抗，为了确保每只

26、动物血清中奥马珠单抗的浓度超过总IgE的水平，在第169和190无对4/6动物静脉注射剂量已增加到50mg/kg的奥马珠单抗，这些剂量足以减少循环中游离IgE的水平和升高总IgE的水平，结果显示，所有剂量组动物都没有出现毒性反应。7.2组织交叉反应研究使用将奥马珠单抗与生物素结合的免疫组织化学技术，评价奥马珠单抗对食蟹猴和正常人组织冰冻切片的组织特异性。MaE11,个与奥马珠单抗在IgE上具有同样抗原决定簇的鼠单克隆抗体。奥马珠单抗和MaE11中都观察到了对食蟹猴组织的特异性染色，两个抗体都能与淋巴结生发中心和大肠Peyers集合淋巴结发生反应，认为此反应可能是淋巴细胞合成IgE引起的，没有见

27、到肥大细胞胞膜的着色。食蟹猴组织的特异性分析结果显示，对于两种抗体，在淋巴细胞中见到的与IgE的特异性结合是有限的，既然奥马珠单抗和MaEll只能与未结合到肥大细胞或嗜碱性细胞的IgE结合，那么出现这种反应性也是可以预见的。未见到与其它组织的特异性结合。在奥马珠单抗中没有观察到对人组织的特异性染色，但在MaEll中见到了对人组织的特异性染色。结合组织特异性反应数据和药效学数据可以得出以下结论：奥马珠单抗不会诱导人类肥大细胞脱颗粒。本品说明书中【药理毒理】内容为：药理作用药物治疗学呼吸道阻塞疾病治疗药物、呼吸道阻塞疾病的其它全身性用药，ATC编码：R03DX05本品是重组DNA来源的人源化单克隆

28、抗体，可与人免疫球蛋白E（IgE）发生选择性结合。该抗体为IgGl-K，由人源框架区以及与IgE结合的鼠源抗体互补决定区组成。作用机制本品与IgE结合，从而防止IgE与嗜碱性粒细胞和肥大细胞的FCwRI（高亲和力IgE受体）结合，降低可导致过敏级联反应的游离IgE水平。本品治疗过敏性体质受试者时，导致嗜碱性细胞上FcsRI受体显著下调。药效学效应本品治疗受试者在接受过敏原刺激后，其嗜碱性细胞的体外组胺释放量与治疗前相比下降约90%。过敏性哮喘患者的临床研究中，首次给药后一小时内血清中游离IgE水平呈剂量依赖性下降，两次给药之间维持该水平。应用本品治疗终止一年后，IgE水平恢复至治疗前水平，本药

29、洗脱后未发现IgE水平反弹。毒理研究长期毒性研究因本品与食蟹猴和人IgE的亲和力相似，因此在食蟹猴中研究本品的安全性。一些食蟹猴在接受重复皮下或静脉给药后，检出了抗奥马珠单抗抗体，并未发现表观毒性，如免疫复合物介导的疾病或补体依赖性细胞毒作用。在食蟹猴中无因肥大细胞脱颗粒引起过敏反应的证据。非人类灵长类动物（成年和幼年动物）长期接受多达250mg/kg（至少14倍最高推荐临床剂量，以mg/kg计）本品治疗时，除血小板计数呈剂量相关和年龄相关下降外（幼年动物中更为敏感），药物具有良好的耐受性。成年食蟹猴中导致血小板计数相对基线下降50%的药物血清浓度约为4-20倍的预期最大临床血清浓度。另外，在

30、食蟹猴注射部位观察到急性出血和炎症。致癌性研究尚未对本品进行正式的致癌性研究。生殖毒性研究食蟹猴生殖研究表明，在胚胎器官形成期间每周皮下注射本品达75mg/kg（4周时间内为临床最大剂量的至少8倍按mg/kg计），不会引起母体毒性、胚胎毒性或致畸性；在孕晚期、分娩和哺乳期间给药时，未引起关于胎儿或新生儿生长的不良反应。食蟹猴研究显示，本品能分泌到乳汁中。本品在乳汁中水平为母体血清浓度的0.15%。4支持上市申请的关键性临床数据及评价（1）临床药理学评价：1、临床药理在过敏性哮喘患者中研究了奥马珠单抗的药代动力学。吸收皮下给药后，奥马珠单抗被吸收，平均绝对生物利用度为62%。成年和青少年哮喘患者

31、单次皮下给药后，奥马珠单抗缓慢吸收，在平均78天后，血清浓度到达峰值。当剂量高于0.5mg/kg时，奥马珠单抗的药代动力学呈线性。多次给药奥马珠单抗后，血清浓度-时间曲线下面积（稳态时第0天到第14天）为首次给药后的6倍。分布体外，奥马珠单抗与限制分子量的IgE形成复合物。体外或体内没有观察到分子量大于一百万道尔顿的沉淀复合物和复合物。皮下给药后，患者的表观分布容积为78土32ml/kg。消除奥马珠单抗的清除包括与其目标配体IgE的特异性结合和复合物的形成，并涉及IgG的清除过程。IgG的肝脏消除包括在网状内皮系统（RES）和内皮细胞中降解。原型IgG也经胆汁排泄。哮喘患者中，奥马珠单抗的血清

32、消除半衰期平均为26天，表观清除率平均为2.4?1.1ml/kg/d。此外，体重成倍增加，表观清除率也几乎成倍增加。特殊患者群体的药代动力学药代动力学分析表明，不必根据年龄、性别调整剂量。没有肾或肝损伤患者的药代动力学或药效学数据。肾或肝功能不全患者应慎用本品。种族敏感性分析项群体药代动力学合并分析了8个临床试验1460例12-79岁受试者的资料。其中高加索人种89.7%、黑人4%、东方人12例（0.8%）。结果表明体重及基线IgE水平对表观清除率或表观分布容积有影响，种族对药代动力学无可辨别的影响。在日本人中的研究结果与上述结论相似。推测，本品药代动力学不存在种族敏感性。申请人提供了I期临床

33、试验评价了中国健康成人受试者单次皮下注射本品75mg、150mg、375mg的PK/PD特征。共纳入36例受试者，每组12例。结果显示，本品吸收缓慢，TmaxM天；剂量范围为75375mg时，Cmax和AUCinf随剂量增加呈比例升高，表明在该剂量范围内本品的PK参数呈线性；表观分布容积（Vz）=53006070mL，提示药物主要分布在血浆中；3个剂量水平的终末清除半衰期相似，分别为19.9、21.0、22.1天，这一分布特点和长半衰期特征，与之前在高加索人临床药理学研究中观察到的PK特性一致。（2）有效性评价Omalizumab已有几万例哮喘患者使用经验。国外资料表明：在治疗过敏性哮喘、常年

34、性变应性鼻炎和季节性变应性鼻炎的III期临床试验中，奥马珠单抗与安慰剂进行比较的结果表明，奥马珠单抗能够减少哮喘加重的次数、减少伴随用药量、改善症状和生活质量。重要临床研究简述如下：1.1关键性研究（研究1）为一项28周安慰剂对照试验，419例患重度过敏性哮喘，且肺功能降低（FEV1为预计值的40-80%），接受1000建二丙酸倍氯米松（或等效物）和长效卩2-受体激动剂治疗仍不能控制哮喘症状的患者参加研究，患者年龄为12-79岁。此研究目的是为了探讨本品的疗效和安全性。符合入选条件的患者尽管用高剂量吸入皮质类固醇和长效卩2受体激动剂连续治疗，但是在上年仍多次出现哮喘恶化而需要全身性皮质类固醇，

35、或因重度哮喘恶化入院治疗或进入急诊室治疗。皮下给药本品或安慰剂作为1000建二丙酸倍氯米松（或等效物）加长效卩2受体激动剂的附加治疗。允许口服皮质类固醇、茶碱和白三烯调节剂作为维持治疗（分别为22%,27%和35%的患者）。治疗期内，哮喘伴随药物治疗不变。以需要使用全身性皮质类固醇紧急治疗的哮喘恶化发生率作为主要终占/O奥马珠单抗使哮喘恶化的发生率降低19%（p=0.153）。进一步的评价结果表明，本品的治疗优势具有统计学显著性（P=0.05），包括重度哮喘恶化（患者的肺功能降至个人最好水平的60%以下，并且需要全身性皮质类固醇治疗）和哮喘相关的急诊就诊（包括住院，急诊室治疗和非预定的拜访医生

36、），医师对治疗效果的全面评价、哮喘相关生活质量（AQL）、哮喘症状和肺功能改善。项亚组分析中，治疗前IgE76IU/ml的患者最可能从本品治疗中获得临床有意义的疗效。研究1的这些患者中，本品使哮喘恶化的发生率降低40%（p=0.002）。此外，在总IgE76IU/ml的群体中进行的本品治疗重度哮喘研究中，多数患者出现临床有意义的治疗反应。1.2四项支持性研究另四项为期2852周的大规模安慰剂对照支持研究中，有1722例成人和青少年参加研究（研究3,4,5,6）,目的是评价本品对重度持续性哮喘患者的疗效和安全性。多数患者控制哮喘不完全，但是接受的哮喘伴随治疗的药物比研究1或2的患者少。研究35以

37、恶化作为主要终点，而研究6主要评价吸入皮质类固醇剂量的减少。研究2对312例与研究1群体相当的重度过敏性哮喘患者中评价奥马珠单抗的疗效和安全性。在这项开放的研究中，用本品治疗使哮喘恶化的发生率显著降低，与单独使用当前哮喘治疗的患者相比，降低了61%。精品资料 /2820研究3,4和5中，与安慰剂组相比，用本品治疗的患者的哮喘恶化发生率分别降低37.5%（p=0.027），40.3%（p0.001）和57.6%（p0.001）。研究6中，与安慰剂组相比，用本品治疗可以使更多的重度过敏性哮喘患者的氟替卡松用药剂量显著降低到500yg/d，且不会使哮喘控制情况恶化（60.3%vs45.8%，p48周

38、至1620周，观察到有利于奥马珠单抗组的有显著临床意义的治疗差异。在支持性的有效性研究中，整个24周治疗阶段（从4周开始），奥马珠单抗组的清晨PEF结果明显优于安慰剂组并具有统计学意义。试验组与对照组的精品资料不良事件和不良反应发生率大致相当，试验组最常见的AE(5%)为上呼吸道感染、哮喘和鼻咽炎。于2016年11月16日召开专家咨询会。临床专家一致认可本品疗效；药代专家认为将药代资料补充完善后，可根据PopPK数据，不再对健康受试者多次给药的PK研究进行要求。研究单位按照补充资料通知的要求，补充了临床、统计和药代动力学方面的问题，补充资料比较全面，符合要求。安全性评价数据申请人提供的Omal

39、izumab国外临床试验期间，常见不良反应是注射位点局部反应，包括注射部位疼痛、肿胀、红斑和瘙痒，以及头痛。多数反应为轻度到中度。不常见的不良反应包括：头晕，困倦，感觉异常，晕厥；咽炎，咳嗽，过敏性支气管痉挛；体位性低血压，面红；恶心，腹泻，消化不良；荨麻疹，皮疹，瘙痒，光敏反应；体重增加，疲劳，上臂肿胀，流感样症状。罕见不良反应包括：寄生虫感染，过敏反应，喉部水肿，血管性水肿。另外，在蠕虫感染长期高发地区的患者，安慰剂对照研究表明，Omalizuma组的这一感染发生率略有升高。用Omalizuma治疗的患者中，约1/1843(5%)为上呼吸道感染、哮喘和鼻咽炎。安全性特征的总结12岁和12岁

40、以上成人和青少年患者临床试验期间，最常见不良反应为头痛和注射部位不良反应，包括注射部位疼痛、肿胀、红斑和瘙痒。6至1221/2821精品资料25/28 岁儿童临床试验中，最常见的不良反应为头痛、发热和上腹痛。这些反应多为轻度或中度。不良反应列表感染与侵染偶见咽炎罕见寄生虫感染血液与淋巴系统疾病未知特发性血小板减少症包括重度病例免疫系统疾病罕见过敏反应和其它严重过敏性疾病，产生抗奥马珠单抗的抗体未知血清病可包括发热和淋巴结病神经系统疾病常见头痛*偶见晕厥、感觉异常、嗜睡、头晕血管疾病偶见体位性低血压、潮红呼吸、胸部和纵隔疾病偶见过敏性支气管痉挛、咳嗽罕见咽喉水肿未知过敏性肉芽肿性血管炎（即Chu

41、rg-Strauss综合征）胃肠道疾病常见上腹痛*偶见消化不良体征和症状、腹泻、恶心皮肤和皮下组织疾病偶见光敏性、荨麻疹、皮疹、瘙痒罕见血管性水肿未知脱发肌肉骨骼和结缔组织疾病罕见系统性红斑狼疮未知关节痛、肌痛、关节肿胀全身性疾病和用药部位不适十分常见发热*常见注射部位不良反应，如肿胀、红斑、疼痛、瘙痒偶见流感样疾病、胳膊肿胀，体重增加、疲劳特别关注的安全性特征介绍免疫系统疾病动脉血栓栓塞事件（ATE）在对照临床试验和观察性研究的中期分析中，发现ATE的数目存在不均衡性。复合终点ATE的定义包括卒中、短暂性脑缺血发作、心肌梗死、不稳定型心绞痛和心血管病因死亡（包括原因不明的死亡）。观察性研究的

42、终期分析显示，在本品治疗患者中，每1000患者年的ATE发生率为7.52（115/15,286患者年），对照组患者为5.12（51/9,963患者年）。在基线心血管风险因素多变量分析中，风险比为1.32（95%置信区间为0.91-1.91）。在另一项汇总的临床试验分析中，包括所有随机、双盲、安慰剂对照、为期8周或以上的临床试验，在应用本品治疗患者中，每1000患者年的ATE发生率是2.69（5/1,856患者年），对照组为2.38（比率比1.13,95%置信区间为0.24-5.71）。血小板临床试验中，少数患者的血小板计数低于正常实验室范围下限。这些变化均与出血发作或血红蛋白减少无关。同非人类

43、灵长类动物中结果相似，即使上市后报告了零散的特发性血小板减少症病例包括重度病例，在人类（6岁以上患者）中也未报告血小板计数持续性下降。寄生虫感染高风险慢性蠕虫感染的过敏患者中，安慰剂对照试验结果表明，本品治疗时感染发生率略有增加，但无统计学显著变化。感染病程、严重程度和治疗应答均不变。系统性红斑狼疮在中至重度哮喘患者和CSU患者的临床试验和上市后报告中有系统性红斑狼疮（SLE）病例的报道。但SLE的发病机理尚不明确。严重过敏反应在上市后报告中，基于约超过500,000患者年的暴露量中观察到的严重过敏性反应总数，暴露于本品的患者严重过敏反应的发生频率约为0.2%。与本品无关的严重过敏反应病史可能

44、是使用本品后出现严重过敏反应的一个风险因素。恶性肿瘤12岁和12岁以上成人和青少年的初始临床试验中，活性药物治疗组和对照组在肿瘤发病方面存在一些不均衡。活性药物和对照组中发现的病例数为偶见（1/100）。后续一项观察性研究比较了5年内5,007名奥马珠单抗治疗患者和2,829名非奥马珠单抗治疗患者，原发性恶性肿瘤的发生率分别为16.01/1,000患者年（295/18,426患者年）和19.07/1000患者年（190/9,963患者年），该结果并不能说明恶性肿瘤风险增加（比率比为0.84,95%置信区间，0.62-1.13）。一项随机、双盲、安慰剂对照临床试验中研究了4,254名奥马珠单抗治

45、疗患者和3,178名安慰剂治疗患者，进一步分析发现，治疗患者的恶性肿瘤发生率为4.14/1,000患者年（14/3,382患者年），安慰剂治疗患者为4.45/1000患者年（11/2,474患者年）（比率比为0.93，95%置信区间0.39-2.27），说明奥马珠单抗治疗与恶性肿瘤风险升高无关。奥马珠单抗临床试验项目中恶性肿瘤的实测总发生率与一般人群报告的一致。（4）风险分析与控制般说明本品不适用于急性哮喘加重、急性支气管痉挛或哮喘持续状态的治疗。尚未在高免疫球蛋白E综合征、过敏性支气管肺曲霉菌病及预防过敏反应（包括由食物过敏、特异性皮炎或过敏性鼻炎引起的过敏反应）的患者中进行本品研究。因此本

46、品不适用于治疗上述疾病。本品尚未对自身免疫性疾病、免疫复合物介导疾病及已有肾损害或肝损害患者中进行治疗的研究。该患者人群应慎用本品。建议不要在开始本品治疗后突然中断全身或吸入型糖皮质激素治疗。应在医师的直接监督下减少糖皮质激素的用量，可逐渐降低剂量。对操作人员的建议仅可以采用皮下注射给药方法，不得采用静脉注射或肌肉注射给药方法。免疫系统疾病I型变态反应本品治疗时可能出现I型局部或全身变态反应（包括过敏性反应和过敏性休克），长期治疗后也可能发生上述反应。大部分反应在第一次和后续注射本品的2小时内出现，但有一些反应发生在2小时以后，甚至发生在注射24小时后。因此，使用本品治疗后，患者应始终有急救用治疗过敏反应的药品。应告知患者可能出现此类反应，如果发生过敏反应，应立即寻求医疗救助。临床试验中极少出现过敏反应。在少量临床试验患者中检出了抗奥马珠单抗的抗体。尚未完全了解抗奥马珠单抗抗体的临床相关性。血清病在人源化单克隆抗体（包括奥马珠单抗）治疗患者中，出现血清病和血清病样