美国FDA对PVC中DEHP的安全性评价

1、PVC医疗器械释放邻苯二甲酸二乙基已酯(DEHP)的安全性评估器械与辐射健康中心美国食品药品管理局12709 Twinbrook ParkwayRockville, MD 20852目录页码执行概要 第3页1.0介绍第8页2.0接触评估第10页2.1肠外接触DEHP 第10页2.2口服接触第17页2.3呼吸接触 第18页2.4皮肤/粘膜接触第19页2.5多功能医疗器械的DEHP累积接触第20页3.0DEHP可耐受摄入量(TI)数值的推算第21页3.1通过临界值研究选择适当的无毒副反应水平和/或最低毒副反应水平(第一步)第21页3.2修正因子的推算(第二步)第30页3.3将修正因子用于推算肠外和

2、口服可耐受摄入量数值(第三步) 第42页4.0风险定性第44页4.1根据可耐受摄入量/剂量比率得出的结论第44页4.2根据其他考虑得出的结论第44页4.3累积接触DEHP和MEHP第48页5.0参考文献第49页附件A：接触评估附件B：DEHP肠外毒性研究结果摘要附件C：同时接触DEHP和MEHP的累积性安全评估附件D：非全身影响第1页目录页码表2-1：已知释放DEHP的PVC医疗器械第10页表2-2：接受各种疗法治疗成年和新生儿患者摄入的DEHP剂量上界估算值第11页表2-3：接受静脉输注药物治疗的新生儿摄入的DEHP剂量第13页表2-4：接受置换输血治疗的新生儿摄入的DEHP剂量第15页表2

3、-5：心脏手术期间摄入的DEHP剂量第16页表2-6：接受体外膜肺氧合治疗的婴儿摄入的DEHP剂量第16页表2-7：新生儿重症监护病房环境中的新生儿接触的DEHP累积量第20页表3-1：DEHP的临界毒性研究第22页表3-2：用于可耐受摄入量推算方法的研究适当性确定标准第23页表3-3：对于DEHP临界毒性研究(肠外途径)的评价第29页表3-4：用于可耐受摄入量推算的不确定因子第30页表3-5：口服接触之后鼠类动物和非人灵长类动物在DEHP效价上的对比(睾丸影响)第35页表3-6：通过肠细胞确定邻苯二甲酸二酯的体外水解作用第36页表3-7：对比美国先进医疗技术协会(2001年)研究使用的实验条

4、件与新生儿重症监护病房中的新生儿和接受血液透析治疗的成人所处的临床条件第39页表3-8：用于推算DEHP可耐受摄入量数值的修正因子第42页表3-9：DEHP的可耐受摄入量数值第43页表3-10：根据非肿瘤影响推算出的现有DEHP健康保护接触限值(口腔接触)第43页表4-1：对比DEHP可耐受摄入量(TI)数值和接受各种医学治疗的成人和新生儿患者摄入的DEHP剂量第47页第2页执行概要接受静脉治疗、肠内与肠外营养治疗、输血、血液透析与腹膜透析、体外循环(CPB)、体外膜肺氧合(ECMO)等医学治疗的患者可能会接触到邻苯二甲酸二乙基已酯(DEHP)，该物质是一种在聚氯乙烯(PVC)医疗器械中被用作

5、增塑剂的化合物。经证明，DEHP会对实验动物产生广泛的不良影响，显著的不良影响包括肝毒性和睾丸萎缩。尽管DEHP在实验动物中的毒性和致癌性已经得到了完全确定，但该化合物对人体的不良影响仍然存在争议。因此，DEHP和其他邻苯二甲酸酯化合物对人体的不良影响已经成为了学术界和法规部门积极研究和争论的主题。由于接受医学治疗的患者可能接触到DEHP，因此美国食品药品管理局器械与辐射健康中心(CDRH)已经进行了一项安全性评估，旨在向风险管理人员提供关于PVC医疗器械释出DEHP安全性方面的法规决策信息。此项安全性评估应当被视为是此项工作的第一步。DEHP和PVC替代品的可用性和安全性等其他因素也必须在制

6、定风险管理战略时予以考虑。此份执行概要提供了关于DEHP患者接触风险评估方法的简要描述，并介绍了通过对数据仔细审查得出的结论。使用的安全性评价方法在此份文件中，没有针对DEHP患者接触风险采用定量评估方法，而是将接受各种疗法的患者DEHP摄入量与DEHP可耐受摄入量(TI)数值进行对比。这种安全性评估方法被用于确定与患者接触DEHP相关的安全性或风险综合指数。可耐受摄入量数值是指在确定时间段内接触化合物之后，预期不会造成不良影响的化合物剂量。DEHP可耐受摄入量数值的推算方法参见ISO/DIS 10993-17标准：可沥出物质的容许限量确定方法。美国食品药品管理局器械与辐射健康中心用于推算DE

7、HP可耐受摄入量数值的方法依照国际统一标准，基本上与其他法规部门和咨询机构用于确定DEHP(以及其他化合物)无害接触水平的方法相同。此项安全性评估中使用的方法可被定性为无害性或保守性，因为将具有代表性的最差估计剂量与可耐受摄入量数值进行了对比，以便考虑到敏感体质较强的群体。因此，在多种临床环境下对可耐受摄入量与剂量进行了对比，以便较高估计对患者接触群体造成的风险。接触评估与临界毒性研究方法的选择为了提供用于推算接受各种疗法患者DEHP摄入量的数据，并确定DEHP对实验室动物的影响临界值，专门进行了文献综合回顾。安全性评估的主体部分中对上述数据进行了概述，更详细的接触和毒性评估情况参见分别参见附

8、件A和附件B。接触评估以DEHP接触患者的直接测量值和各种器械的DEHP估计释放率为基础。在DEHP释放率估算过程中，尽量考虑了可能影响器械使用的现行临床惯例和患者后续接触DEHP的情况。第3页DEHP的可耐受摄入量数值推算自实验动物的研究结果，并以DEHP对睾丸的不良影响为基础。被纳入研究范围的实验动物中，其某一器官应当对DEHP具有特定敏感性，并且应当至少在鼠类动物中进行检测。在安全性评估中，对临界毒性研究的选用或不选用标准给予了理由说明。除了临界值研究方法的常用选择标准(例如：样品规模充分、使用适当载体)之外，还应当对构成DEHP毒性“不良”反应的情况予以考虑，因为许多由DEHP造成的影

9、响可被视为自适应性或亚临床性。尽管肠外可耐受摄入量数值主要以一项研究(美国先进医疗技术协会(AdvaMed)，2001年)的结果为基础，但类似的无毒副反应水平(NOAEL)和最低毒副反应水平(LOAEL)数值通过其他相关研究确定，因此增强了用于此项评估的鼠类动物无毒副反应水平的可信度。DEHP可耐受摄入量数值的推算方法临界值研究的无毒副反应水平或最低毒副反应水平应用了不确定因子(UF)，以推算出可耐受摄入量数值。这些不确定因子旨在包括：1)DEHP效价的种间差异；2）人体对DEHP反应的变异性；以及3)用于推算可耐受摄入量数值的数据存在的不足。与数据相关的不确定因子显式辨识有助于确定每种不确定

10、因子的量值，并可使用于患者接触DEHP风险评估的方法更加透明。美国高级医学技术学会(2001年)的研究无毒副反应水平应用不确定因子之后得出的肠外可耐受摄入量数值为0.6毫克/千克/天，口服可耐受摄入量数值为0.04毫克/千克/天。患者通过肠道或口服途径摄入上述剂量DEHP预期不会造成不良影响。口服可耐受摄入量与美国环保总署、加拿大健康署、经济合作与发展组织和欧盟毒性、生态毒性及环境科学委员会(CSTEE)确定的DEHP健康接触限值一致。除DEHP以外，患者还可能接触到DEHP的代谢物-MEHP。这种化合物可通过储存血浆或血液中的脂肪酶，或储存和加热静脉输液的水解反应由外源形成。因此，释入储存血

11、液、血浆或静脉输液的某些DEHP在接触患者之前将转化为MEHP。接触MEHP具有重要临床意义，因为该化合物被认为是DEHP的毒性代谢物，并且其产生不良影响的效价高于DEHP。专门采用了一种方法，用于估算DEHP和MEHP的累积剂量，并以DEHP等效量为基础对该剂量进行表达(参见附件C)。然而，由于DEHP:MEHP的相对效价和DEHP等效剂量的估算结果具有不确定性，因此基于患者摄入DEHP等效剂量确定的可耐受摄入量/剂量比率将不被用于支持法规决策。尽管存在这些不确定性，但仍然应当指出某些患者可能同时接触DEHP和MEHP。此项安全性评估得出的结论完全以DEHP对接触患者可能造成的全身不良影响为

12、基础。然而，在附件D中，对DEHP产生的各种非全身影响的临床意义进行了研究。例如：DEHP致使PVC管血液相容性改变或致使药物被PVC管吸收的情况可能是此项评估风险管理阶段中考虑的最重要临床终点，具体情况视器械而定。安全性评估的结论通过将接受各种疗法患者摄入的DEHP剂量与口服或肠外可耐受摄入量数值进行对比，得出了以下结论。在某些情况下，加入了对于接触人群规模的描述，因为相关人群的规模是确定可用风险管理方法的因素之一。第4页晶体溶液和药物的静脉输注根据安全性评估的结果，器械与辐射健康中心总结认为，晶体溶液(例如：生理盐水、D5W、林格乳酸盐溶液)输注之后，PVC静脉输液袋释放出的DEHP量几乎

13、不会对接触患者构成风险。此外，按照标签说明书使用时，用于储存和施用药物(需要药物载体进行增溶)的PVC输液袋释放出的DEHP量只构成极小风险。全肠外营养(TPN)接触全肠外营养外加剂的成人患者摄入的DEHP剂量预期低于可耐受摄入量，这表明不需要担心DEHP对患者的影响。此外，非PVC袋和管通常被用于全肠外营养给药，这可进一步减少对DEHP影响的关心。接受全肠外营养补剂治疗的新生儿摄入的DEHP剂量尚未确定。一项研究的结果表明，新生儿可能会摄入极大剂量的DEHP，然而另一项研究表明，新生儿通过全肠外营养摄入的DEHP剂量等同于可耐受摄入量。因此，根据用于推算可耐受摄入量/剂量比率的数据，对于接受

14、全肠外营养外加脂剂治疗的新生儿，其DEHP引发不良影响的风险可能较高。输血短时间内接受大量血液和血液制品输注的患者(例如：接受大量输血的外伤或手术患者)可能摄入相对较大剂量的DEHP。然而，上述治疗得出的可耐受摄入量/剂量比率可能高于对患者构成的实际风险，因为可耐受摄入量被用于提供长期接触保护，而非急性输血过程中的相对短期接触。相比之下，接受常规选择性外科手术的患者通常需要输注两个单位的浓缩红细胞。输注该剂量的血液将生成的DEHP剂量等同于可耐受摄入量数值，约0.5毫克/千克/天。对贫血患者进行长期输血将导致DEHP剂量降低约一个数量级。与此相同，对比输血治疗，在新生儿重症监护病房(NICU)

15、接受置换输血的婴儿摄入的DEHP剂量相对较低。按长期平均计算，捐血者接触的DEHP剂量相对很低。最终，对捐献血小板或血浆人员造成的DEHP相关不良影响将很小。输血之后DEHP接触风险可能升高的两个患者亚群分别是：接受交换输血治疗的婴儿和接受体外膜肺氧合治疗的成年人。然而，上述治疗方法均不常使用，因此接受体外膜肺氧合治疗的成年人进行交换输血或置换输血时摄入相对较大剂量DEHP的风险预期较小。体外循环和体外膜肺氧合在某些患者中，接受体外循环术的成年人摄入的DEHP累积剂量可能等于或超过可耐受摄入量。然而，在大约半数的“特别”或高风险病例和17%的“常规”病例中，均使用肝素涂覆管(Mejak等人，2

16、000年)。由于肝素涂覆管的DEHP释放量很低(Karle等人，1997年)，因此与使用未涂覆的PVC管相比，接受肝素涂覆管体外循环术的许多患者摄入的DEHP剂量较低。根据一项研究得出的估算接触结果，接受体外膜肺氧合治疗的新生儿摄入的DEHP剂量可能超过肠外可耐受摄入量20倍。然而，通过另一项研究的剂量信息，可推算出这种治疗方法的可耐受摄入量/剂量比率接近1。因此，体外膜肺氧合治疗期间，患者接触释放出的DEHP量构成的风险尚未确定。应当指出的是，Karle等人(1997年)最近的研究发现，接受这种治疗方法的新生儿摄入的DEHP量不会造成急性影响。第5页然而，还应当指出的是，此项研究中未对睾丸毒

17、性(被认为对人体和其他种群具有最敏感的影响)进行评估。血液透析与腹膜透析基于血液透析患者摄入DEHP量的最新数据，不必担心接受这种治疗方法的患者接触DEHP。此外，由于释入腹膜透析液的DEHP量极低，因此接触这种低剂量DEHP之后，相应的全身影响风险也较低。肠内营养与哺乳肠内营养液中的脂质可沥出PVC袋和管中的大量DEHP。因此，如果将PVC袋和管用于输送肠内营养液，则患者受到DEHP影响的风险可能升高。根据理论分析，接受血液透析治疗的哺乳婴儿女性有可能摄入极大剂量的DEHP。然而，这些婴儿摄入的准确剂量尚未确定。由于这种不确定性，因此未推算出此种DEHP接触的可耐受摄入量/剂量比率。同时，由

18、于接受血液透析治疗的通常为不孕女性，因此认为婴儿以这种方式接触的机率很小。使用吸奶器挤出的母乳通常被储存在由聚乙烯或聚乙烯涂覆尼龙制成的袋内。因此，预期婴儿不会接触到吸奶器或储奶袋释出的DEHP。多功能医疗器械的DEHP累积接触DEHP剂量估算通常未将患者接触多功能PVC器械的情况纳入。因此，有必要在多种临床条件下结合多功能器械释出的DEHP累积量对患者的潜在风险进行评估。例如：新生儿在新生儿重症监护病房环境下会接触到多功能器械释出的DEHP。根据静脉镇静剂注射、全肠外营养给药与置换输血、新生儿重症监护病房环境下所有常用方法等治疗方法造成新生儿摄入的DEHP剂量，经过数周或数月的治疗，4千克婴

19、儿的DEHP摄入剂量可能为3毫克/千克/天。在这种情况下，可耐受摄入量/剂量比率结果为0.2。换言之，某些婴儿从器械相关来源摄取的DEHP剂量可能是可耐受摄入量的5倍。如果新生儿还接受体外膜肺氧合治疗，则可耐受摄入量/剂量比率将下降至约0.05，这表明某些婴儿从器械相关来源摄取的DEHP剂量可能是(静脉接触之后)预期不会造成不良影响剂量的20倍。儿童的DEHP不良影响风险升高是否与成年人有关？1997年4月27日发布的行政命令13045指示，相关联邦机构应当将可能造成儿童受到不适当影响的环境健康风险的确定和评估作为最优先考虑事宜，并且应当确保其政策、计划和标准能够解决因环境健康风险或安全风险对

20、儿童造成的不适当风险。因此，美国食品药品管理局器械与辐射健康中心对该问题进行了审查，并总结认为接受特定疗法治疗的儿童可能受到DEHP影响的风险升高。该决定通过以下三项发现得到证明：1)与成年人相比，接受某些疗法治疗的儿童可能摄入更大剂量的DEHP(单位：毫克/千克)；2)儿童与成年人之间的药代动力差异可能导致儿童的DEHP吸收量更大、DEHP转化为MEHP(DEHP的毒性代谢物)的转化率更高，并且与成年人相比，MEHP的排泄量较少；以及3)第6页与成年人相比，儿童对于DEHP不良影响的药效更敏感。该结论与国家毒理学规划处人类繁殖风险评估中心(CERHR)近期召集的专家小组得出的结论一致。具体来

21、说，该委员会指出：“可用的生殖与发育毒性数据和有限的提示性人体接触数据表明，人体在这种情况下的接触剂量接近鼠类动物接触的毒性剂量，专家小组很担心这种接触剂量会对雄性生殖道发育造成不良影响。”第7页1.0介绍聚氯乙烯(PVC)塑料被用于生产多种医疗器械，包括静脉输液与血液袋和输液管、肠内与肠外供应袋、鼻饲管、腹膜透析袋与管、体外循环(CPB)管、体外膜肺氧合(ECMO)管和血液透析管。硬质聚氯乙烯在室温条件下是一种坚硬、脆性材料。因此，需要使用增塑剂使聚合物具有柔韧性。已经有多种增塑剂(例如：己二酸、柠檬酸、邻苯二甲酸酯化合物)被用于PVC，但首选用于PVC医疗器械的增塑剂是邻苯二甲酸二乙基已酯

22、(DEHP)。DEHP和其他邻苯二甲酸酯化合物可能对人体造成不良影响，这已经成为学术界研究和争论的主题，并且受到了媒体的关注。尽管DEHP在实验动物中的毒性和致癌性已经得到了完全确定，但该化合物对人体的不良影响仍然存在争议。对于DEHP的潜在不良影响已经促使一个团体-非伤害医疗保健组织(HCWH)向美国食品药品管理局专员提交了一份公民请愿书，请求美国食品药品管理局采取措施，要求在PVC医疗器械上附上标签，警告使用人员这些器械可能使患者接触DEHP，并请求美国食品药品管理局加速研发并使用可释出邻苯二甲酸酯化合物的PVC器械的替代器械。此外，近期已经召集多个专家小组对DEHP接触可能对人体造成的不

23、良影响进行审查，包括：由美国科学及健康协会(ACSH)赞助、由C. Everett Koop博士任主席的专家小组以及由美国国立环境卫生院(NIEHS)人类繁殖风险评估中心(CERHR)召集的专家小组。美国食品药品管理局生物评价与研究中心(CBER)近期也组成了一个工作组，旨在对与将邻苯二甲酸酯化合物用作储血袋的问题进行审查。上述专家小组被广泛召集，旨在解决与人体接触DEHP构成的潜在健康风险相关的系列争议问题。经过对可用数据进行审查之后，这些专家小组在DEHP接触的健康风险方面形成了不同的意见。例如：由Koop博士担任主席的专家小组(美国科学及健康协会)总结认为，患者接触DEHP只会构成极小风

24、险或不会构成风险。生产PVC医疗器械或邻苯二甲酸酯化合物的相关商业集团也达成了相同结论。这些集团包括：健身器材产业协会(HIMA)、化学品制造商协会(CMA)的邻苯二甲酸酯化合物专家小组、乙烯基学会和美国塑料委员会。相比之下，由人类繁殖风险评估中心召集的专家小组认为，对重症新生儿接触DEHP应当予以“严重关切”；而非伤害医疗保健组织总结认为，患者接触DEHP存在严重的潜在风险，需要提出法规倡议案，包括PVC器械标签，并转为使用PVC的替代品。多年以来，许多独立研究人员也提出建议指出，接触DEHP可能对患者构成风险；而其他人则建议指出仅存在极小风险或不存在风险，尤其是在DEHP的致癌性方面。在某

25、种程度上，DEHP安全性方面存在不同意见归结于在学术数据判读上存在的差异以及在安全性理论上存在的差异。同时，业界指出，没有观察发现与DEHP接触患者相关的影响，因此DEHP安全性证据和相关数据表明，DEHP在鼠类动物引发的特定影响不适用于人体。相比之下，非伤害医疗保健组织等团体则支持采取预防性措施，要求针对实验动物观察发现的不良影响，尽量减少患者与DEHP的接触。第8页然而，这些方法都没有将接受特定疗法患者摄入的DEHP剂量与DEHP的可耐受摄入量(TI)数值进行对比。此项安全性评估中使用了此类方法。此项安全性评价旨在向风险管理人员提供关于PVC医疗器械释出DEHP安全性方面的法规决策信息。使

26、用的安全性评价方法在此份文件中，没有针对DEHP患者接触风险采用定量评估方法，而是将接受各种疗法的患者DEHP摄入量与DEHP可耐受摄入量(TI)数值进行对比。这种安全性评估方法被用于确定与患者接触DEHP相关的安全性或风险综合指数。可耐受摄入量数值是指在确定时间段内接触化合物之后，预期不会造成不良影响的化合物剂量。DEHP可耐受摄入量数值的推算方法参见ISO/DIS 10993-17标准：可释出物质的容许限量确定方法，并在第3.0部分进行了更加详细的描述。简言之，该过程由三个步骤构成：第一步：确定临界值研究得出的数据，并将其用作无毒副反应水平(NOAEL)和最低毒副反应水平(LOAEL)的选

27、择依据。第二步：推算不确定因子(UF)，包括：1)人体反应的变异性；2）实验动物与人体之间在DEHP效价上存在的差异；以及3)数据库中存在的其他各种局限性。第三步：将通过临界值研究选定的无毒副反应水平和最低毒副反应水平按照不确定因子的生成结果划分，以推算出可耐受摄入量。临界值研究和不确定因子的选择原因说明参见第3.0部分。用于可耐受摄入量推算的所有研究结果的列表参见附件B。第3.0部分还对其他具有临床意义的潜在影响(例如：DEHP对储血管血液相容性的影响，PVC管的药物吸收情况)进行了简要论述。为了确定患者接触DEHP构成的风险，将接受各种疗法治疗患者摄入的DEHP剂量(参见第2.0部分)与D

28、EHP的可耐受摄入量数值(参见第3.0部分)进行对比。通过此项风险定性过程(参见第4.0部分)的结果，器械与辐射健康中心得出了关于患者在各种临床条件下DEHP接触风险的结论。第9页2.0接触评估DEHP释放自多种PVC医疗器械。这些器械的部分列表参见表2-1。表2-1：已知释放DEHP的PVC医疗器械静脉输液储液袋通气管静脉输注装置气管导管静脉输液导管鼻饲管储血袋肠内和肠外营养储存袋给血装置导尿管PVC检查手套吸痰管胸管鼻导管血液透析管注射器体外膜肺氧合(ECMO)管体外循环(CPB)管在该部分中，尝试对接受各种疗法治疗患者摄入的DEHP剂量进行定量评估。在大多数情况下，接触以给药剂量(毫克/

29、千克/天)显示，并以治疗疗程的平均时间计算。例如：如果某名成人患者在血液透析疗程中摄入了60毫克DEHP，每周接受三次血液透析治疗，则该患者摄入的时间平均剂量为60毫克/疗程 x 3个疗程/周x周/7天x1/70千克=0.37毫克/千克/天。有必要以毫克/千克/天为单位显示接触期内的时间平均接触剂量，以便形成通用的剂量度量方法，用于对比患者摄入的DEHP剂量和DEHP的可耐受摄入量数值。该部分简要介绍了第4.0部分风险定义中用于可耐受摄入量/剂量比率确定的剂量选择原因。关于患者接触DEHP更完整的评估参见附件A。2.1肠外接触DEHP静脉输注晶体溶液(例如：生理盐水、D5W、林格乳酸盐溶液)和

30、药物、肠内营养与全肠外营养(TPN)输送，以及血液或血液制品输注之后，可能发生DEHP肠外接触。此外，接受体外循环(CPB)、体外膜肺氧合(ECMO)、血液透析或腹膜透析治疗的患者也会接触到DEHP。PVC医疗器械中释放出的DEHP大多存在于与器械接触液体的亲油性成分中。血液、血浆、红血球或血小板浓缩液；静脉输注脂肪乳剂或全肠外营养溶液；以及用于静脉输注疗法增溶的配方助剂(例如：聚山梨酸酯80)等物质将促使DEHP从PVC管路和容器中沥出。相比之下，不含脂质的液体(如：静脉输注晶体溶液、用于体外膜肺氧合和血液透析的盐水冲洗液，以及腹膜透析液)从器械PVC成分中沥出DEHP的量相对较小。接受各种

31、疗法治疗患者摄入的DEHP剂量上界估算值参见表2-2。第10页表2-2：接受各种疗法治疗成年和新生儿患者摄入的DEHP剂量上界估算值治疗方法DEHP剂量(毫克/千克/天)成年人(70千克)新生儿(4千克)静脉晶体溶液输注0.0050.03输注需要药物载体增溶的药物按照生产商说明书给药混合储存并在室温条件下储存24小时0.040.150.03全肠外营养输送不添加脂质添加脂质经EVA袋和PVC管给药0.030.130.060.032.5输血外伤患者成人患者输血/体外膜肺氧合交换输血/新生儿置换输血/新生儿重症监护病房中的新生儿进行置换输血/贫血改善的化疗患者和镰刀型细胞贫血症患者置换输血/手术患者

32、冠状动脉搭桥术(CABG)换血/手术患者冷沉淀治疗凝血障碍8.53.00.090.280.0322.60.3体外循环冠状动脉搭桥术原位心脏移植人造心脏移植10.32.4体外膜肺氧合14血液分离术0.03血液透析0.36腹膜透析0.01肠内营养0.140.14第11页2.1.1静脉输液在不存在含脂质物质的情况下，从PVC储存袋释入静脉晶体溶液中的DEHP量通常极少。例如：晶体溶液(生理盐水、D5W)在PVC袋中储存超过1年后，没有发现DEHP，或仅发现极少量的DEHP(Dine等人，1991年)。根据Corley等人(1977年)对非搅动式储液袋(0.344毫克/天)进行的研究，静脉输注晶体溶液

33、中的DEHP浓度上界值被用于确定这种治疗方法的成人可耐受摄入量/剂量比率。基于该数值，每天接受2升静脉输液70千克患者的DEHP平均时间剂量应当为0.005毫克/千克/天。新生儿患者通常情况下不通过重力自流方式进行静脉输液，而是使用注射输液泵进行静脉输液。尽管使用的注射器通常由聚丙烯材料制成，但PVC输注管仍然会释出少量DEHP。Loff等人(2000年)发现，经PVC管输注静脉晶体溶液24小时会生成116微克DEHP，等同于4千克新生儿剂量为0.03毫克/千克/天。2.1.2静脉输注溶于药剂中的脂质药物包装说明书列出与多种药物制品使用时，尤其是与抗肿瘤药(例如：紫杉醇、多西紫杉醇、他克莫司、

34、替尼泊甙)使用时，应当提示不得使用PVC容器储存和输送药物。如果使用非PVC容器和非PVC输送装置给药，则预期DEHP的接触机率极低。其他多种药物(环丙沙星、头孢哌酮、氟康唑、甲硝唑盐酸、西咪替丁)的标签信息要求用户通过只释出极少量DEHP的PVC袋进行重组药物输注和储存，例如Baxter公司的PL-146塑料袋。这些塑料袋中的DEHP浓度经认定不超过5 ppm(5微克/毫升)。基于药物剂量要求，接受上述装在PL-146袋中药物治疗的患者摄入的DEHP剂量预期不超过3毫克/天(0.04毫克/千克/天)，条件是在向患者给药之前，将预混溶液在室温条件下搅拌24小时。由于通常情况下不会对静脉输液袋搅

35、动24小时，因此接受这些药物治疗的大多数患者实际摄入的DEHP剂量很少。通常情况下，多种药物将在一次静脉输液中同时输注。例如：将奎宁与多种维生素制备液同时输注。Faouzi等人(1999年)证明，装有只含奎宁的PVC储液袋释放出的DEHP量很少。然而，加入脂质多种维生素混合剂之后，储液袋释放出的DEHP量将大大增加。在45摄氏度条件下将奎宁/多种维生素混合液储存48小时之后，储液袋中的DEHP浓度达到21微克/毫升。因此，接受500毫升奎宁与多种维生素混合剂输注的70千克成人患者将摄入10.8毫克DEHP，或0.15毫克/千克/天。由于不可能在45摄氏度条件下储存含药静脉溶液，因此该数值代表成

36、人患者在静脉药物输送期间DEHP摄入量的估算值上界。通常情况下，使用轮渡泵对新生儿患者进行药物输注。Loff等人(2000年)对接受静脉输注药物治疗的新生儿患者可能摄入的DEHP量进行了测量(参见表2-3)。第12页表2-3：接受静脉输注药物治疗的新生儿摄入的DEHP剂量(Loff等人，2000年)药物灌注时间(小时)灌注后的DEHP浓度(微克/毫升)含量(毫升)DEHP总量(微克)4千克新生儿的DEHP总剂量(毫克/千克/天)亚胺培南0.50.7886.260.0015咪唑安定241.132426.40.007芬太尼244.5929132.50.033异丙酚246561065611.64如表

37、2-3所示，接受亚胺培南、咪唑安定或芬太尼等药物治疗的儿童预期摄入的DEHP量相对较少。相比之下，患者接受异丙酚24小时治疗之后摄入的DEHP量较大。然而，在美国境内异丙酚尚未被批准作为镇静剂用于儿科重症监护病房(美国食品药品管理局，2001年)。因此，根据此项评估的目的，以芬太尼输注期间的DEHP摄入剂量为基础，接受清醒镇静剂治疗的4千克新生儿摄入的DEHP上界剂量为0.03毫克/千克/天。2.1.3肠外营养全肠外营养(TPN)制剂通常被用于需要得到营养支持的重症患者。肠外给药涉及直接输注进入循环系统。典型的全肠外营养外加剂含有氨基酸、葡萄糖、电解质和脂质。Mazur等人(1989年)证实，

38、当使用PVC塑料袋时，全肠外营养溶液中的脂质会使外加剂中的DEHP浓度升高。在外加剂中不含脂质和含10%脂质浓度的情况下，接受3升全肠外营养外加剂治疗的成人患者预期每天摄入的DEHP剂量分别为0.03毫克/千克/天和0.13毫克/千克/天。尽管PVC储存袋仍然被用于全肠外营养给药，但乙烯醋酸乙烯酯(EVA)塑料袋已经开始得到更广泛的应用。然而，EVA塑料袋中也含有PVC成分(Kambia等人，2001年)，会导致部分DEHP被释入全肠外营养溶液。此外，尽管无增塑剂管可被用于重力输注脂肪乳剂，但仍然需要针对脂质给药泵使用PVC管。需要使用给药泵修正高营养液态脂质密度差和变化的中心静脉回压。因此，

39、即使使用非PVC袋储存全肠外营养溶液，接受全肠外营养治疗的患者可能也会摄入大量的DEHP。全肠外营养溶液储存在EVA塑料袋24小时之后，释入全肠外营养溶液的DEHP量为0.2至0.7毫克(Kambia等人，2001年)；经给药管输注乳液11小时之后，EVA塑料袋和PVC给药装置释放的DEHP量为0.8至2毫克。假设管口释放的最大DEHP量来自于含最高浓度DEHP的乳液，则按照每天给药11小时计算，给药管释放出的DEHP量为0.6至1.3毫克/天。基于上述数值，经24小时输注之后，给药管释放出的DEHP量可能高达2.8毫克；经过24小时之后，DEHP的总摄入量(EVA塑料袋+给药管)可能高达4.

40、4毫克(等同于70千克成人0.06毫克/千克/天)。与成人或较大儿童不同的是，新生儿通常经注射灌注器接受全肠外营养治疗。Loff等人(2000年)报告指出，如果PVC管被用于全肠外营养给药，则经过24小时之后，婴儿可能摄入的DEHP量超过10毫克(等同于4千克新生儿2.5毫克/千克/天)。第13页然而，可通过Kambia等人(2001年)报告的数据推算出新生儿的DEHP摄入剂量上界：1600纳克/毫升(PVC管出口最大DEHP测量浓度)x150毫升/千克/天(新生儿全肠外营养给药剂量上界)=0.24毫克/千克/天。2.1.4血液和血液制品输注由于这些生物体液和细胞的脂质性质，因此DEHP会从P

41、VC储存袋中释出，并进入血液和血液制品(血小板、血浆、浓缩红细胞)。为了推算出适当的可耐受摄入量/剂量安全比率，将DEHP上界浓度用于推算给药剂量估算值。在给药剂量估算值的推算过程中，对输血医学的现行临床惯例给予了考虑。例如：极少在临床情况下输注全血。一般给患者输注红细胞、血小板、新鲜冰冻血浆(FFP)或这些制品的混合液。在估算接受血液或血液制品输注患者的DEHP摄入剂量时，有必要对以下两种情况加以区分：1)在短时间内输注大量血液或血液制品；和2)在较长时间内缓慢输注少量血液。在治疗外伤患者、手术患者、胃肠急性出血患者和交换输血新生儿过程中出现急性失血情况时，需要进行急性、大量血液输注。在治疗

42、化疗贫血、白血病和再生障碍性贫血等血液紊乱症和凝血障碍等患者过程中，一般需要少量缓慢输注血液或血液制品。根据其他研究人员报告的结果，Sjoberg等人(1985年)估计，接受2.5升血液(经21天储存)输注的成年人将摄入1.3至2.6毫克/千克的DEHP。当大量失血并输注大量血液时，患者接触到的DEHP可能大大增多。例如：Jaeger和Rubin(1972年)估算发现，1名接受63个单位血液输注的枪伤患者摄入了约8.5毫克/千克的DEHP。此项数值代表短时间内输血情况下DEHP摄入剂量的上界估算值。有必要认识到，接受输血治疗的重伤患者摄入的实际DEHP量远低于上界值。接受体外膜肺氧合治疗的患者

43、需要输注红细胞，以改善贫血症状。为了治疗凝血障碍症，这些患者还需要输注血小板浓缩液、新鲜冰冻血浆和冷沉淀液。在体外膜肺氧合治疗和住院期间，成人患者可能接受超过600个单位的血液制品的输注。基于血液和血液制品中的DEHP浓度，对于接受体外膜肺氧合治疗的患者，仅通过改善贫血症和凝血障碍输注的血液，就可能摄入3毫克/千克/天或更大剂量的DEHP。根据Plonait等人(1993年)的研究，接受交换输血治疗的婴儿可能摄入高达22.6毫克/千克的DEHP。然而，在Sjoberg等人(1985年)的研究中，婴儿摄入的DEHP剂量被确定为0.84至4.22毫克/千克。应当注意的是，交换输血疗法曾经被普遍用于

44、治疗高胆红素血症，但目前极少使用。重症新生儿需要重复进行静脉切开术，从而可能导致血量减少。同时，婴儿还容易患上早熟性贫血症。因此，重症新生儿通常需要接受输血治疗。Levy等人(1993年)报告指出，新生儿重症监护病房(NICU)中的新生儿在治疗第一个14天之内平均输注33.6毫升红细胞和2.4毫升新鲜冰冻血浆。在此项研究中，婴儿体重约为1千克。接受浓缩红细胞置换输血治疗的新生儿摄入的DEHP剂量参见表2-4。第14页表2-4：接受置换输血治疗的新生儿摄入的DEHP剂量血液制品量1(毫升)DEHP的估算浓度2(微克/毫升)DEHP剂量3(毫克/千克/天)红细胞33.6123.10.3新鲜冰冻血浆

45、2.426.70.0041两个新生儿重症监护病房中的一个在14天中输注的平均量2Plonait等人(1993年)针对浓缩细胞报告的上界浓度；Shintani(1985年)针对新鲜冰冻血浆报告的上界浓度3Ringer等人(1998年)确定的平均体重为1.073千克由于用于置换输血治疗的血液通常用注射器从储存袋中提取，并被注射入患者体内，因此DEHP不会由输注装置释放。然而，如果血液制品经输液泵输送，则儿科患者的DEHP摄入量将大大增加。例如：Loff等人(2000年)发现，经PVC输液管灌注新鲜冰冻血浆1小时之后，输液管释出的DEHP高达8.1毫克。这将造成4千克儿童的DEHP摄入剂量约为2毫克

46、/千克/天。某些慢性病患者和接受抗肿瘤化疗的患者通常会患上贫血症，需要进行输血治疗。Jacobson等人(1977年)的研究确定，按照平均时间剂量计算，接受红细胞、全血和血小板输注的白色病和再生障碍性贫血患者摄入的DEHP剂量为0.006至0.08毫克/千克/天。镰刀型细胞贫血症患者通常每隔2-4周就需要输注1-2个单位的浓缩细胞。如果将Plonait等人(1993年)的研究数据用作浓缩红细胞中DEHP浓度(174微克/毫升)的上界值，则镰刀型细胞贫血症患者摄入的DEHP剂量约为0.09毫克/千克/天。贫血症是接受肿瘤化疗患者的常见症状之一。如Barrett-Lee等人(2000年)所述，33

47、%的化疗患者在治疗期间需要接受输血治疗。Estrin等人(1999年)报告指出，每名化疗患者平均输注的红细胞为5.1个单位。在这种情况下，DEHP接触上界估算值为约0.03毫克/千克/天。对凝血障碍患者一般需要输送含凝血因子的冷沉淀液。Marcel(1973年)发现，冷沉淀液含有0.8至1.9毫克的DEHP。由于凝血障碍患者可能在一年之内需要输注400袋冷沉淀液，因此这些患者每天摄入的DEHP剂量为0.03毫克/千克/天。接受常规选择性外科手术的患者通常会输注约2个单位的血液或血液制品(Mallett等人，2000年)。假设浓缩细胞的平均DEHP浓度为44.8微克/毫升(Plonait等人，1

48、993年)，且浓缩细胞量为350毫升，则典型外科手术中输血将导致摄入的DEHP剂量为0.5毫克/千克/天。2.1.5体外循环与体外膜肺氧合体外循环术在多种心脏外科手术(例如：心瓣膜置换术、冠状动脉搭桥术、心脏移植术、先天缺陷矫正术)中被使用，并且还被作为心力衰竭或肺功能衰竭的血液氧合方法。将体外循环术用作血液氧合的补充方法被定义为体外膜肺氧合(ECMO)。由于大量PVC管被用于心肺分流管路(即：将600厘米PVC管用于体外膜肺氧合管路)，因此接受这些疗法治疗的患者可能接触到DEHP。第15页Barry等人(1989年)证明，DEHP和MEHP的水平在心脏手术期间接受体外循环术的患者体内会大大增

49、加。尽管未对上述患者通过体外循环器械和PVC塑料管摄入的DEHP或MEHP剂量进行计算，但估算出了从所有来源(即：管路、输液装置)摄取的邻苯二甲酸酯化合物总剂量(参见表2-5)。表2-5：心脏手术期间摄入的DEHP剂量(Barry等人，1989年)手术DEHP剂量(毫克/天)1MEHP剂量(毫克/天)1冠状动脉搭桥术(CABG)原位心脏移植术心脏移植术15.4至72.92.3至213.8至167.92.2至8.00.45至2.50.25至18.81术后24小时之内两组研究人员Shneider等人(1989年)和Karle等人(1997年)分别对接受体外膜肺氧合治疗的婴儿摄入的DEHP剂量进行了

50、估算(参见表2-6)。表2-6：接受体外膜肺氧合治疗的婴儿摄入的DEHP剂量DEHP剂量范围(毫克/千克)体外膜肺氧合治疗期间血液中的DEHP浓度(微克/毫升)研究4.7至34.90至34.91Karle等人(1997年)42至140226.8333.54Shneider等人(1989年)1视所用管路而定，婴儿体重为4千克2治疗疗程3至10天3体外膜肺氧合治疗14天后4体外膜肺氧合治疗24天后由于接触期为时间范围(3至10天)，因此无法以毫克/千克/天为单位对上述患者摄入的DEHP剂量进行准确估算。然而，如何我们假设患者接受为期10天的上述疗法治疗，并摄入了较大剂量的DEHP，则可推算出这些新

51、生儿摄入的DEHP平均时间剂量为3.5至14毫克/千克/天。Karle等人(1997年)推算出的DEHP估算剂量是基于从体外循环血液的体外膜肺氧合管路中沥出的DEHP数值。应当注意的是，Karle等人(1997年)证实，PVC肝素抗凝管释出的DEHP极少或不释出DEHP。尽管没有关于接受体外膜肺氧合(使用肝素涂覆管路)治疗患者的DEHP摄入量数据，但根据Karle等人(1997年)的研究结果，可预期目前接受这种方法治疗的许多患者不会摄入从体外膜肺氧合管路中释出的DEHP，或仅会摄入极少量的DEHP。尽管肝素涂覆管已经在美国境内上市销售，但美国食品药品管理局尚未批准将其用作体外膜肺氧合肝素抗凝管

52、。第16页根据Roy等人(2000年)获得的数据认定，每年在美国境内接受这种方法治疗的婴儿数量不超过1000人。2.1.6血液透析血液透析是一种可能造成患者大量接触DEHP的医疗方法。例如：Faouzi等人(1999年)报告指出，单个透析疗程沥出的DEHP平均剂量为75.2毫克(44.3至197.1毫克)。然而，Faouzi等人(1999年)指出并不是所有输注的DEHP都会被患者摄入。这些研究人员估计，单个透析疗程的DEHP摄入量为3.6至59.6毫克。假设每周进行三次透析，则70千克患者的平均时间摄入剂量等同于0.02至0.36毫克/千克/天。2.1.7腹膜透析由于腹膜透析液属于晶体溶液，因

53、此在这种治疗方法中只会释出极少量的DEHP。Nassburger等人(1987年)在腹膜透析溶液中测出的DEHP水平为4至11微克/升。与此类似，Sugimura等人(2001年)在腹膜透析液中测出的DEHP浓度为1.1至3.7微克/升。然而，Mettang等人(1996年)发现，透析液中的DEHP水平为21至130微克/升。假设接受持续性非卧床腹膜透析(CAPD)治疗的患者每天进行8升溶液透析，则每天输入腹膜的DEHP上界估算剂量为1毫克/天(0.13微克/毫升x8000毫升/天x0.001毫克/微克)。由于大部分腹腔内注射的DEHP剂量不会被吸收(Rhodes等人，1983年)，因此1毫克

54、/天的估算摄入剂量高于被吸收的剂量。此外，对灌流液进行腹膜引流期间，大量输注的DEHP将被导出。尽管与其他治疗方法相比，接受持续性非卧床腹膜透析(CAPD)治疗的患者经腹膜吸收的DEHP或MEHP剂量较低，但对于因接受持续性非卧床腹膜透析(CAPD)治疗造成DEHP和MEHP接触的患者来说，关注终点可能是“局部”病变-腹膜硬化。该终点不受全身吸收剂量的影响。该问题将在第3.0部分中予以更详细论述。2.1.8血液分离术目前，尚无关于接受血液分离术捐血者摄入DEHP剂量方面的数据。然而，Doull等人(1999年)使用两种假设推算出了这些人员摄入DEHP的估算剂量：1)将血液透析期间释出的DEHP

55、估算数值作为这种方法的DEHP上界估算剂量；和2)PVC血液分离管沥出的DEHP具有时间线性特点。如果5小时血液透析期间释放出的DEHP为74毫克(该数值与Fauozi等人1999年的报告一致)，则Doull等人(1999年)认为，持续1小时的单次血液分离术期间可能释放出14.8毫克DEHP。如果进一步假设每月进行一次血小板/血浆捐献，则捐血者摄入的DEHP平均时间剂量约为0.5毫克/天。美国食品药品管理局法规规定，患者每月捐献血小板的次数不得超过两次。同时，2小时是血液分离术的实际持续时间。因此，接受血液分离术的捐血人假设摄入的DEHP剂量可能超过1.97毫克/天。该剂量等同于70千克捐血者

56、0.03毫克/千克/天。然而，应当指出的是，此项估算值存在很大不确定性。2.2口服接触在医疗器械使用条件下，肠内营养输液袋和管路或(用于吸出胃含物和胃减压)鼻饲管释放出邻苯二甲酸酯化合物之后，可能发生口服接触DEHP。口服接触邻苯二甲酸酯化合物的另一个来源是牙科材料。尽管在牙科复合材料的沥出物中检出了DEHP(Lee等人，1998年)，但这种情况下，通常是将邻苯二甲酸酯化合物用作增塑剂，而非DEHP。第17页2.2.1肠内营养输注与肠外营养相比，首选将肠内营养用于向重症患者提供营养(Sigurdsson，1997年)。对于某些患者，尤其是在家中或护理机构中接受治疗的患者，将提供肠内营养支持(经

57、胃肠道)，而非肠外营养。如果使用PVC塑料袋储存肠内营养溶液，或使用鼻饲管输送营养溶液，则可能接触到DEHP。目前，尚无关于肠内营养储存袋DEHP释放水平的数据。然而，可假设这种储存袋的DEHP释放率与用于全肠外营养外加剂的储存袋相同。接受肠内营养治疗的患者摄入的DEHP总量可通过储存袋和输送管路的释出剂量总和进行估算。根据Mazur等人(1989年)的研究数据，并假设肠内营养外加剂与肠外外加剂含有同量脂质，则剂量上界估算值为9.47毫克/天，或0.14毫克/千克/天。更典型的肠内营养每日剂量为0.04毫克/千克/天。相比之下，一般人群经食物摄入的DEHP估算量为：典型人群约0.3毫克/天；高

58、接触人群约2毫克/天。2.2.2哺乳哺乳女性向受乳婴儿提供母乳是一种被广泛忽视的DEHP和MEHP接触途径。一些鼠类动物研究(例如：Parmar等人(1985年)；Dabholkar(1988年)；Cimini等人(1994年)对幼仔从接触DEHP母体摄入母乳之后的不良影响进行了评估，结果表明摄入足量的DEHP或MEHP之后会引发不良反应。目前，已有部分关于健康母体分泌母乳中DEHP水平的数据，并且KEMI(2000年)估算出经哺乳导致的DEHP每日平均摄入量对于0-3个月的婴儿为0.021毫克/千克/天；对于3-12个月的婴儿为0.008毫克/千克/天。然而，目前还没有关于已接受或正在接受医

59、学治疗(例如：血液透析)母体分泌母乳中DEHP水平的实验数据。在不考虑这些患者数据的情况下，通过Dostal等人(1987年)报告确定的血浆中或接受血液透析治疗患者体内的DEHP水平和针对大鼠实验推算出的奶:血浆分配系数，或通过Begg和Atkinson(1993年)确定的理论分配模型，可初步推算出母乳中的DEHP和MEHP浓度。通过上述方法，可估算出接受血液透析治疗的哺乳婴儿女性(接触了DEHP)摄入的DEHP剂量为90毫克/千克/天(详情参见附件A)。然而，该数值具有很大不确定性。由于该估算数值的不确定性，不能针对这种DEHP接触情况推算出可耐受摄入量/剂量比率。使用吸奶器挤出的母乳通常被

60、储存在由聚乙烯或聚乙烯涂覆尼龙制成的袋内。此外，上述母乳预期不会与吸奶器的柔韧PVC组件发生接触。因此，预期婴儿不会接触到吸奶器或储奶袋释出的DEHP。2.3呼吸接触由于PVC管路被用于呼吸器，因此从理论上讲，部分增塑剂会从管路释放进入呼吸气流，从而导致与患者发生接触。根据Hill(1997年)对经过PVC呼吸管路气流中的DEHP浓度进行的测量，估算出接受呼吸治疗的患者每天摄入的DEHP剂量为28.4至94.6微克，等同于70千克成人摄入剂量为0.0004至0.001毫克/千克/天。第18页2.4皮肤/粘膜接触皮肤表面或粘膜接触尿路导管、药物传输补片、密封包带、氧气面罩和气管插管等PVC器械可