新版GM主要变化与对策082

1、新版GMP的主要变化与对策 （2）2010.8 北京赛科 1第六章 物料与产品第一节 原则第二节 原辅料第三节 中间产品与待包装产品第四节 包装材料第五节 成品第六节 特殊管理的物料和产品 第七节 其它23主要变化：物料与产品物料管理的范围扩大由原辅料、包装材料扩展到中间产品、成品物料管理基础管理的强化物料代码物料标示物料的贮存条件与物料的贮存要求的一致物料的贮存管理增加特殊物料的管理的细化要求印字包装材料的管理物料与产品的返工、重新加工、回收处理的控制4主要变化项目第一节 原则第一百零一条 确保药品生产所用的原辅料、与药品直接接触的包装材料符合该药品注册的质量标准，并不得对药品质量有不利影响

2、。第一百零三条 物料和产品的运输应能满足质量保证需要，对储运条件有特殊要求的物料和产品，其运输条件应予确认。第一百零五条 改变物料供应商应对新的供应商进行质量审计或评估，改变主要物料供应商还需要对产品进行相关的验证及稳定性考察。5主要变化项目第一节 原则第一百零一条接收 应有原辅料、与药品直接接触的包装材料和印刷包装材料接收的操作规程，所有到货物料均应检查，以确保与订单一致，并来自于质量管理部门批准的供应商处。 物料的外包装应贴签标注明规定的信息，必要时，还应进行清洁，发现外包装损坏或其它可能影响物料质量的问题，应向质量管理部门报告并进行调查和记录。每次接收均应有记录，记录包括： 交货单和包装

3、容器上所注物料的名称； 企业内部所用物料名称和（或）代码； 接收日期； 供应商和生产商（如不同）的名称； 供应商和生产商（如不同）的批号； 接收总量和包装容器数量； 接收后企业指定的批号或流水号； 有关说明（如包装状况）。6主要变化项目第一节 原则第一百零八条物料和产品应在企业规定的合适条件下，根据物料和产品性质有序分批储存和周转，防止污染、交叉污染、混淆和差错。第一百零九条物料和产品的发放及发运应符合先进先出和近效期先出的原则。第一百一十条使用计算机化仓储管理的，应有相应的操作规程防止因系统故障、停机等特殊情况而造成物料和产品的混淆和差错。7主要变化项目第二节 原辅料第一百一十三条由数个批次

4、构成的一次收货的物料，应按批取样、检验、放行后使用。第一百一十五条应有适当的操作规程或措施，确保每一包装内的原辅料正确无误。第一百一十八条应由专门指定的人员按照操作规程进行配料，确保合格的物料经精确称量或计量，并作好适当标识。第一百一十九条配制的每一物料及其重量或体积应由他人独立进行复核，并有复核记录。第一百二十条用于同一批药品生产的所有配料应集中存放，并作好相应的明显标识。8主要变化项目第三节 中间产品与待包装产品第一百二十二条中间产品和待包装产品应有明确的标识，至少标明下述内容：产品名称和企业内部的产品代码；生产批号；数量（如：毛重、净重、皮重）；生产工序（必要时）；物料状态（必要时，如：

5、待验、合格、不合格、已取样） 使用完全计算机化的仓储管理系统进行识别的，则不必以可读的方式在标签上标出上述信息。9主要变化项目第四节 包装材料第一百二十六条 印刷包装材料的版本变更时，应特别注意采取措施，确保产品印刷包装材料的版本正确无误。宜收回作废的旧版印刷模版并予以销毁。第一百二十七条 印刷包装材料应存放在足够安全的区域内，以免未经批准人员进入。切割式标签或其它散装印刷包装材料应分别置于密闭容器内储运，以防混淆。第一百二十八条 印刷包装材料应由专人保管，并按照操作规程和需求量发放。10主要变化项目第五节 成品第六节 特殊管理的物料和产品 11主要变化项目第七节 其它第一百三十五条不合格的物

6、料、中间产品、待包装产品和成品的任何处理均应经质量管理部门指定人员的批准并有相应记录。 第一百三十六条不合格的制剂中间产品、待包装产品和成品一般不得进行返工。只有不影响产品质量、符合相应质量标准，且根据预定、经批准的操作规程以及对相关风险充分评估后，才允许返工处理。返工应有相应记录。制剂产品不得进行重新加工。12主要项目变化第七节 其它第一百三十七条 只有经预先批准，方可将以前生产的所有或部分批次合格的中间产品、待包装产品和成品，在某一确定的生产工序合并到同一产品的一个批次中予以回收。应对相关的质量风险进行充分评估后，方可按预定的操作规程进行回收处理。回收应有相应记录。回收批次的有效期应根据参

7、与回收的最早批次产品的生产日期来确定。 第一百三十八条 对返工或重新加工或回收合并后生产的成品，质量管理部门应考虑需要进行额外相关项目的检验和稳定性考察。13案例：物料管理实施14什么是药品制造？WHOGMP将药品制造定义为： 物料的采购，产品的加工、质量控制、质量评价、贮存和发运及有关控制的所有作业的总称。15制药企业生产系统运作概论制药企业的管理可分六大系统：物料管理系统；生产管理系统；质量管理系统；计量保证管理系统；设备计划维修管理系统；环境和安全管理系统。 16案例：生产成本17今日内容物料管理物料管理概述定义、管理对象、目标物料管理的技术基础物料标准与物料编码入库序号与批号物料清单物

8、料标示与物料状态18今日内容物料管理物料的静态管理定置管理分库及分区贮藏条件与有效期/贮存期、复验周期物料的动态管理生产计划系统物料流程的管理(各部分)特殊物料的管理19什么是物料？GMP附则：原料、辅料、包装材料等。物料管理的对象？物料(原料、辅料、包装材料)中间产品、待包装品成品(产品)20什么是物料管理？物料管理是一种科学的、有系统的计划、协调以及控制企业各部门的业务活动，并且以最经济、有效而适时提高的各部门适量、适质物料的学问。21物料管理与GMPGMP的基本目的防止混淆防止污染防止人为差错人人物料机/设施法环22物料管理与GMP是GMP与生产管理的结合点现场管理的对象与控制结果物料的

9、放置/标识/状态/物、账、卡管理流程与药品制造全过程采购/储存/加工/质量控制、检验/发运/销售贯串企业各职能部门的联系质量信息/库存信息/生产计划/采购计划等23物料管理与GMP 控制的 对象 和控制的 流程 生产管理 与质量管理的有机接口人人物料机/设施法环24制药企业的物料管理内容采购和生产计划供应商选择物料采购计划的制订与实施生产计划的制订、控制仓贮管理物料的接收、储存、发放及销毁成品的接受、发放、运输库房管理物料流转控制生产准备(生产准备、包装准备)各工序使用物料的控制中间产品的流转与放行(质量管理)25药品生产全过程药品生产全过程物流图供 应 商 购入 储存 发放使用 /生产 销售

10、用户2627物料管理的基础工作物料标准与物料编码入库序号与批号、产品批号物料清单物料标示于物料状态28基础工作物料标准GMP规定：第三十九条 药品生产所用的物料，应符合药品标准、包装材料标准、生物制品规程或其它有关标准，不得对药品的质量产生不良影响。进口原料药应有口岸药品检验所的药品检验报告。第四十条 药品生产所用的中药材，应按质量标准购入，其产地应保持相对稳定。29基础工作物料标准制剂原辅料：药用级、食品级、分析纯化工原料：合成：化工级、分析纯；精制：药用级、分析纯；内包材：药用内包外包材：相应行业标准物料标准编码的对应性30基础工作物料编码药品生产物料种类繁多、规格不一、形状相似物料编码的

11、目的物料编码能增强严密性，便于查找物料编码能使记录报表一致物料编码能确保信息准确物料编码能适应计算机信息化的需要物料编码可以防止机密外泄31基础工作物料编码物料编码的原则系统性，便于分类统计唯一性，不同级别、规格物料编码不同简易性，简短易懂有一定的弹性可用数字、英文字母表示32基础工作物料编码编制方法一般采用分类流水号的方法如020369，Y089物料编码的管理由物料管理部门负责指定或取消以物料清单或台帐的书面形式发放至相关部门33基础工作物料编码物料名称编码原料： Yxxx辅料： Fxxx包装材料： Bxxx中间产品： Zxxx成品 Cxxx水 Sxxx34基础工作入库序号、批号入库序号对每

12、次到货物料和批次，逐批按顺序编制入库序号可与产品批号有区分，一般采用有36位数字组成，如0233、405111等有库房物料接收部门按照到货的先后顺序进行登记注意：与物料生产批号的区分。35基础工作入库序号、批号作用用于追溯原辅料、包装材料控制先进先出便于生产、质量和物料管理进行信息交流36基础工作入库序号、批号批：在规定限度内具有同一性质和质量，并在同一连续生产周期中生产出来的一定数量的药品为一批。每批药品均应编制生产批号。 (1)大、小容量注射剂以同一配液罐一次所配制的药液所生产的均质产品为一批。(2)粉针剂以同一批原料药在同一连续生产周期内生产的均质产品为一批。(3)冻干粉针剂以同一批药液

13、使用同一台冻干设备在同一生产周期内生产的均质产品为一批。37基础工作入库序号、批号批号有生产计划部门预先设定，并在批记录上填写批号的编写一般采用年、月流水号的形式制订，如0404111返工产品的批号，应与给予新的批号，或加注标记R等字母进行区分，以免混淆和差错亚批号：不同灭菌柜等38基础工作物料清单作用是生产计划的计算基础是生产投料的依据是物料平衡、批收率计算的理论数据基础3913000套 1.0原料10000件 1.0X11000件 1.0包材11100件1.0C11110m21.0O0123结构层次独立需求件相关需求件11200D件 4.0R12100m3 0.212000件 4.0辅料1

14、1210Pm3 0.2成品方木1销产供产 品 结 构 树40物 料 号：10000 计量单位： 盒 批量： 10 现 有 量： 8 物料名称： X 分 类 码： 08 提前期： 2 累计提前期：28物料清单(BOM)基本内容 1 . 2 . . 3 . 2 . . 3 1 . 2 1 . 层次物料号1100011100111101120011210120001210013000 A C O D P B R E计量单位数量1.01.01.04.00.24.00.21.0类型生效日期失效日期物料名称成品率 累计提前期ABC 码 M M B M B M B B1.001.000.901.000.90

15、1.001.001.0026.015.012.022.020.017.010.0 5.0AABCCBCC . . 3 11210/1 P1 m3 0.2 B 20000101 99999999 1.00 15.0 C2341基础工作物料标识标识的作用防止混淆和差错便于生产识别便于进行质量追溯42基础工作物料标识标识的内容品名物料编码入库序号或批号数量效期质量状态该件/入库序号/批号的物料流向（对应的产品批号和使用数量）43基础工作物料标识标识的规定对于原辅料应在每一单个包装上进行标识对于包装材料应在每个托板上进行标识对于成品应在每个托板上进行标识质量部门负责进行质量状态标识物料在贮存、转运、使

16、用过程中均要有标示，不允许有无标示物料。44基础工作物料状态质量状态的分类待验（未取样）待验（已取样）合格不合格45基础工作物料状态物料状态的管理物料状态统一由质量部门进行标识物料不同的状态标识应有严格的区分待验 黄色 标识物料处于搁置、等待状态合格 绿色 标识被允许使用或被批准放行不合格 红色 标识物料不能使用或不准放行46基础工作物料货位表明物料存放的位置，根据库区和货位划分编号；采用计算机管理必须编制货位，一货位只能放单一品种的单一批号。多采用标准托盘编制货位。47物料的静态管理定置分库及分区贮藏条件与有效期/贮存期、复验周期48静态管理库房区域划分按物料性质、储存条件划分；如：原、辅、

17、包材、成品库，成品阴凉库、冷库等特殊管理类专库或专区隔离存放；如不合格品库/区、退货产品区、收回产品区、危险品库、印刷性包材库、易串味库、原药材库、净药材库、中药饮片库等、标签说明书柜、特殊药品专库/专柜等。中药制剂：中药材的库房应分别设置原料库与净料库，毒性药材、贵细药材应分别设置专库或专柜。49静态管理储存条件温度要求湿度要求洁净度要求避光、通风消防设施中药制剂：非洁净厂房地面、墙壁、天棚等内表面应平整，易于清洁，不易脱落，无霉迹，应对加工生产不造成污染。50静态管理储存条件规定的储存条件：温度： 冷藏：2C10 C阴凉：20C以下常温：10C30 C相对湿度： 一般为45%75%，特殊如

18、：空心胶囊45%65%储存要求：遮光；干燥；密闭；密封；通风等。仓库五防设施防蝇、防虫、防鼠、防霉、防潮51物料有效期/贮存期、复验周期书面形式规定各种物料的贮存条件、贮存期和复验周期：有效期贮存期复验周期超过有效期不得复验和使用物料养护存放错误！52物料的动态管理采购计划和生产计划系统物料管理流程与要点53采购计划和生产计划采购与生产计划流程示意图实际销售额生产计划供应商选择供应商审计订单成品库存销售预测物料库存采购计划供应商供应商批准入库退货发货验收54计划控制基础一单：物料标准消耗单两量：安全库存量经济采购量三周期：生产周期采购周期检验周期55物料管理流程供应商采购接收入库贮存领发称量制

19、造包装流转成品入库释放销售退货销毁不合格品管理生产废弃物危险品管理印刷性包材进口原料56 供应商采购接收入库贮存领发称量供应商管理 供应商选择合法单位合法物料；具质量保证能力和供货能力；相对经济快捷。23家，样品测试。供应商评审质量部组织相关部门资料评审、现场评审；审批；合格供应商清单QA受控发放。供应商后继管理：交易档案、质量统计、定期复审；供应商变更变更程序注意：若为经销商需其提供生产厂家资料57 供应商采购接收入库贮存领发称量采购 采购需求与计划：申请、审批。合同管理商务：物料价格、数量、交货期、付款方式、包装与运输(方式、数量、误差)质量条款：物料标准、验收标准(抽查方案)58注意：胶

20、塞纸箱内应有两层内包装。要点：合格供应商、质量条款 经济采购量、采购周期可能问题：物料不配套；采购不及时(生产周期或其他安排)数量不受控非整批验收(印包：抽样方法、缺陷类型、AQL) 供应商采购接收入库贮存领发称量采购 59清洁外包装，验收区初验；按物料品种逐批验收；(按生产批号)初验程序：合格供应商现行合格供应商的对应物料；核对货与单(核对合同、送货单与实物名称规格、报告单和合格证等)检查包装和标识(外包装无破损无雨淋霉变、标识内容完整清晰)核对数量(抽取一定件数称量或开包检查，数量误差应在可接受范围内)供应商采购接收入库贮存领发称量接收60请验；编入库序号，登记帐卡；按贮存条件分类存放，标

21、识待验；入库序号与生产批号的区分，先进先出按生产批号逐批验收，请验。原料和贵细逐桶称重，单桶标签毛重、净重、物料平衡。供应商采购接收入库贮存领发称量接收61供应商采购接收入库贮存领发称量接收中药制剂： 中药材、中药饮片验收人员应经相关知识的培训，具备识别药材真伪、优劣的技能。 进口中药材、中药饮片应有口岸药检所的药品检验报告。 购入的中药材、中药饮片应有详细记录，每件包装上应附有明显标记，标明品名、规格、数量、产地、来源采收(加工)日期。毒性药材、易燃易爆等药材外包装上应有明显的规定标志。62取样取样间：取样环境分类：一般取样、洁净取样、无菌取样、特殊取样(活性炭)，规定各自取样地点、洁净级别

22、、方法。取样间管理(监测、清洁、净化时间、衣物)取样间使用方法和记录(每种物料使用后清场)供应商采购接收入库贮存领发称量入库检验、释放、退回/拒收63取样取样工具与计量器具：种类、清洗消毒、保管方式及效期；取样相关物品。取样员：取样员培训、取样员取样控制：外包装检查随机抽样件数与每件小包装抽样方案固、液、粉、块的取样方法、数量盛装容器的区分（化学 微生物）标样(取样过程、试验过程)样品混合包装的重新密封取样标记与取样记录分样重新取样方案（调查、抽样件数、数量、通知方式）供应商采购接收入库贮存领发称量入库检验、释放、退回/拒收64留样留样类型、频次：常规留样：取样量为3倍全检量，至少一倍留样；定

23、期外观检查并记录；不破坏内包前提下；重点留样：留样包装应模拟实际包装；留样条件与库方贮存条件一致。保存期限：可制作：各物料取、留样量清单供应商采购接收入库贮存领发称量入库检验、释放、退回/拒收65释放：检验报告，签发；状态控制，QA控制，程序措施：签字或转发报告，或贴合格证或合格货卡等实物标识：合格状态，随货标识供应商采购接收入库贮存领发称量入库检验、释放、退回/拒收66拒收：信息传递：采购供应商；库房隔离，转入不合格品库；或当场退回。实物处理：原辅料联系退货或直接拒收；印刷包材控制销毁或挑选实物标识在库应每件标识。供应商采购接收入库贮存领发称量入库检验、释放、退回/拒收67定置管理：贮存条件

24、（定期监测记录，必要时验证，超差处理）贮存期限复验：周期、复验通知、复验结果通知、复验后效期、状态控制供应商采购接收入库贮存领发称量贮存68养护：巡检：安全设施/五防设施/温湿调控设施/通风照明设施等盘点：盘盈、盘亏，处理与确认供应商采购接收入库贮存领发称量贮存中药制剂：中药材、中药饮片的储存应便于养护 中药材贮存和生产过程不能直接接触地面。69发放依据：生产计划、生产指令模式：按批备料：凭批指令和单据直接发放所需量；按批发放：凭批指令和单据领取最小包装量；按限额发放：凭生产计划和单据在限额规定内周期发放，需要控制车间剩余数量。发放领用职责：发料制 利弊备料制供应商采购接收入库贮存领发称量领发

25、70物料/备料检查复核称量环境、计量器具、称量器具、盛装容器(称的精度等级与量程，称量量精度的十分之一，除校验外最好定期校正)称量复核与记录物料平衡(检查称量料与剩余量)(桶物料签)称量后物料的标识与转移剩余物料的处置（备料/领料）供应商采购接收入库贮存领发称量称量71供应商采购接收入库贮存领发称量称量清场：更换品种（原料/活性成分）称量工具、手套等处理称量时，称量间只放一种物料可一次称量几批产品生产所需的同一种物料注意：每桶原料的物料卡/签用于传递信息、追溯使用情况、计算物料桶平衡需要存档，用于偏差调查和计算原料物料批平衡。72称量制造包装流转成品入库释放销售退货制造包装一个完整的生产过程应

26、该包括开工检查状态标志更换 前领发料QA首检生产过程 中结退料清场及清场检查 后生产过程同步记录73称量制造包装流转成品入库释放销售退货制造包装制造的物料控制：前：物料核对(编码、批号、品名、数量、外观质量、盛装容器状况、时限规定)按包装指令领取实际所需包材。中：投料顺序、投料复核，计量、单位换算、对应表分装、包装等定时抽查与记录包装标签、说明书、小盒印字首检，留样张。废料、尾料、剔除品的管理对生产中不合格品销毁可考虑交物流复核后处理，可防止不合格品流失和其他部门私自处理。包括剩余样品处理。74称量制造包装流转成品入库释放销售退货制造包装后：物料平衡与收率计算物料平衡产品平衡计算公式限度的确定

27、（历史数据统计、验证得出）工序产品递交需流转控制固体、液体包装容器，管道交接方式。信息传递（品名、批号、数量、状态）工序时限要求，中间产品贮存条件与期限中药制剂：生产中所需贵细、毒性药材、中药饮片，须按规定监控投料，并有记录。75称量制造包装流转成品入库释放销售退货制造包装制造包装的物料控制：废料、尾料、剔除品的管理统一收集明显标识计数标记工序待处理品的处理：权限职责规定待处理复核判定原则标准处理流程、时限、方法、地点处理与确认记录76称量制造包装流转成品入库释放销售退货制造包装留用料的控制连续包装的包材合箱的上批成品零头返工与回收回收如：无菌粉分装零头返回与下批粗品一起精制；回收如：精制溶媒

28、使用后收集经精馏后重新使用；返工如：含量不够水分超标，返回上工序处理分装尾料废气的处理？活性成分的吸收处理。77溶剂、中间体或原料药回收溶剂、中间体或原料药应按规定的方法回收，建立相应的管理制度和回收记录。回收的溶剂、中间体或原料药应符合质量标准。1. 如回收的方法通过验证，且回收的反应物、中间体或活性药用成分符合使用标准，可以从母液或滤液中将其回收使用。2. 如有经批准的监控程序，能保证溶剂在重新使用或与其他溶剂混合前符合规定的标准，可以将回收溶剂用于同一工艺或不同的工艺过程。3. 如有验证数据证明回收的溶剂、试剂和新溶剂、试剂混合后对工艺过程无不利影响，则可以将他们合并使用。4. 使用回收

29、溶剂、母液和其他回收物质时，应当有完整的记录。78称量制造包装流转成品入库释放销售退货流转中间产品流转放行需否抽样检查，分为两种。不需：物料计算后凭QA审核后批记录签字放行需要：收到报告书后，QA签字报告书签字车间暂存：按库房管理，建立帐、卡、物、状态温湿度满足物料、中间产品贮存条件在期限内贮存，更换品种退库。79称量制造包装流转成品入库释放销售退货流转物料退库由QA评价，无质量风险签字允许退；不能确定者，寄库取样检查，合格后退库；发料先进先出，退料先发，取样件先发。80称量制造包装流转成品入库释放销售退货成品入库释放成品取样原料：在混和后分装过程中取样、留样。非无菌制剂：如胶囊。成品取样、留

30、样在包装工序前、中、后取样。无菌制剂：成品检验取样在目检后，留样取样在包装过程中。原料尾料：可加入下一批，规定加入工序和评价加入量影响。合箱：上批零头合入第二批成品装成一件，不能合比箱小的包装单位。合箱外注明两批批号、各自数量和生产日期、有效期至。计算成品收率需计算零头，不计算上批合入数；合箱入库按第二批管理，入库单、货位卡、发货单需注明合箱批号、数量、箱号81称量制造包装流转成品入库释放销售退货成品入库释放成品入库包装零头入库：车间具备温湿度条件可上锁暂存，建立帐、卡。车间不具备条件，寄库，使用时领出。成品审核放行车间整理审核批生产、包装记录；QC整理审核批检验记录；批监控记录；QA按审核内容审核签字交质量部经理复核批准放行。凭证82称量制造包装流转成品入库释放销售退货销售销售对象：合法