抗血小板药物抵抗现象

1、抗血小板药物的抵抗现象18th Great Wall International Congress of Cardiology 沈阳军区总医院心内科韩 雅 玲2007.10 北京机制、诊断和对策什么是抗血小板药物抵抗现象？应用抗血小板治疗不能防止患者发生血栓并发症临床抗血小板药物抵抗实验室抗血小板药物抵抗抗血小板药物治疗对血小板的一种或多种功能没有抑制抗血小板药物抵抗常见于阿司匹林抵抗 (Aspirin Resistance, AR)氯吡格雷抵抗 (Clopidogrel Resistance, CR)抗血小板药物抵抗 ：实验室依据实验室检查说明人群对同等剂量抗血小板药物治疗反响性存在差异，局

2、部患者对氯吡格雷治疗反响低下Gurbel et al. Circulation. 2003;107:2908-13抗血小板药物抵抗的临床意义Gum PA, et al. J Am Coll Cardiol 2003; 41:961-965 AR病人临床心血管事件发生率增高尿 11-脱氢TXB2浓度(ng/mmol肌酐)PAR病人临床心血管事件发生率增高(HOPE试验心血管事件高危病人)11-脱氢TXB2为TXA2的稳定代谢产物N=967Circulation 2002;105:16501655CR发生率及临床意义Meta分析结果亚急性血栓OR=7.03 (95%CI: 0.63-79.1)临床

3、缺血事件OR=12.02 (95%CI: 5.91-24.42)心肌坏死OR=2.20 (95%CI: 0.93-5.22) 25项研究3688例冠脉支架术后病人 CR发生率21% (95% CI：17%25%)所有事件OR=8.00 (95%CI: 3.36-19.05)Am Heart J 2007;154:221231抗血小板药物抵抗的可能机制治疗反应性下 降依从性差/剂量缺乏药物相互作用血小板更新过快旁路途径活化基因多态性临床危险因素临床危险因素与抗血小板药物抵抗老年糖尿病吸烟代谢综合征急性冠脉综合征既往心血管事件肝肾功能异常血液系统疾病抗血小板药物抵抗炎症介质细胞因子血管反响性血小板

4、数量血小板功能通过临床危险因素预测抗血小板药物抵抗？药物相互作用与抗血小板药物抵抗布洛芬与阿司匹林的相互作用NEJM 2001; 345:1809-17Lancet 2003;361:573-4ASA与COX-1不可逆结合，阻断AA生成TXA2；布洛芬与COX-1可逆结合，减弱ASA的作用ASA+布洛芬(存活率下降)ASA氯吡格雷CYP3A4活性代谢产物阿托伐他汀辛伐他汀西力伐他汀CYP3A4代谢竞争性抑制* 普伐他汀和氟伐他汀不经CYP3A4途径代谢他汀与氯吡格雷相互作用的机理CYP3A4：细胞色素P450 3A4药物相互作用与抗血小板药物抵抗实验室：阿托伐他汀降低氯吡格雷的抗血小板活性Ci

5、rculation 2003;107:32他汀与抗血小板药物抵抗阿托伐他汀组(50例)阿托伐他汀 20mg/d氯吡格雷300mg75mg/d普伐他汀组(50例)普伐他汀 20mg/d氯吡格雷300mg 75mg/d无他汀组(50例)未服他汀氯吡格雷300mg 75mg/d血小板功能测定CD62P，PAC-1ADP诱导的血小板最大聚集率(MPAR)随机化沈阳军区总医院住院ACS患者150例前瞻随机对照研究基线值3天后他汀与氯吡格雷的相互作用仍有争议韩雅玲,等. 中华心血管病杂志2007,35:788-92CD62P PAC-1 MPAR不同他汀对氯吡格雷抗血小板功能影响无明显差异韩雅玲,等. 中

6、华心血管病杂志2007,35:788-92Circulation 2003;108:921临床：他汀不降低氯吡格雷的抗血小板疗效他汀与抗血小板药物抵抗抗血小板药物抵抗与基因多态性COX-1GPIIb-IIIa信号传导通路TXA2阿司匹林AACOX-2CYP3A4氯吡格雷代谢产物研究靶点多多为单基因研究目前仍无确切证据ADP受体P2Y12ADP受体P2Y1抗血小板药物抵抗的诊断常用诊断方法：血小板活化功能指标流式细胞法 ： CD62p，PAC-1血小板聚集功能指标光学比浊法： ADP 、花生四烯酸诱导的血小板聚集最常用 胶原、去甲肾上腺素诱导的血小板聚集 活性代谢产物测定 尿11-脱氢TXB2新

7、型血小板功能检查设备PFA-100(Platelet Function Assay)VerifyNow(Rapid Platelet Function Assay)血小板功能检测方法的比较优点缺点预测临床事件AR诊断CR诊断聚集测定(光学比浊)金标准重复性差，需血量大，需制备血小板富集血浆，耗时多可可（AA）可（ADP）PFA-100操作简便，需血量少，全血检测，无需处理血样受vWF、红细胞比容等因素影响，无调校方法可可不可VerifyNow操作简便，需血量少，全血检测，无需处理血样，床旁检测无调校方法可可（AA）可（ADP）尿11-脱氢TXB2与ASA的靶点COX-1直接相关非直接测定，非血

8、小板特异性，受肾功能影响可可不可常见文献对抗血小板药物抵抗的定义AR诊断标准PFA-100 / VerifyNow：ASU550UAA诱导的血小板聚集率：30%CR诊断标准 ADP诱导的血小板聚集率：10% P选择素(CD62p)阳性率： 10%目前尚无统一的诊断标准！抗血小板药物抵抗的干预：总体思路ARCR去除外因替代治疗加大剂量(负荷量、维持量)三联治疗(加用西洛他唑等)其他抗血小板药(西洛他唑, prasugrel等)抗凝治疗(LMWH等强化治疗停用拮抗药物(布洛芬等)戒烟、消炎、控制血糖等强化抗血小板治疗：增加氯吡格雷负荷量PP=NSP=NSPP(n=309) (n=316)韩雅玲，等

9、.中国介入心脏病学杂志2005;48(1):912沈阳军区总医院的经验ARMYDA-2随机试验PPN=129N=126PCI术前氯吡格雷负荷量300mg vs 600mgCirculation 2005; 111: 2099 - 2106(稳定心绞痛或非ST段抬高ACS)强化抗血小板治疗：增加氯吡格雷维持量ISAR-CHOICE-2研究氯吡格雷 600mgPCIDay0氯吡格雷 75mg/d氯吡格雷 150mg/dN=29Day30N=31成功随机化2h血小板功能测定：光学比浊法；VerifyNowEur Heart J 2007; 28: 1814-9. 150mg/d氯吡格雷维持量抑制血小

10、板作用更强ADP诱导的血小板聚集率P2Y12作用单位 (VerifyNow)Eur Heart J 2007; 28: 1814-9. 2型糖尿病病人高维持量氯吡格雷治疗研究OPTIMUS研究75mg组 (n=20)150mg组 (n=20)75mg30d75mg30d150mg30d75mg30dCirculation. 2007;115:708-716高维持量氯吡格雷治疗临床研究 沈阳军区总医院经验ACSR氯吡格雷 75mg/d成功植入DES氯吡格雷 150mg/d氯吡格雷 75mg/d氯吡格雷 75mg/d30d1 year主要终点：全因死亡、非致死MI及血运重建次要终点：出血事件 Id

11、entifier: NCT00404053N=307N=30187.0%79.8%两组无MACE生存率K-M曲线CD62pPAC-1IPA(5)IPA(20)CD62pPAC-1IPA(5)IPA(20)两联组(n=60)三联组(n=60)两联组(n=46)三联组(n=51)全部患者ACS亚组三联抗血小板治疗进一步抑制血小板功能%*P韩雅玲等.中华内科杂志 2006;45:635-638Han YL, et al. Am J Cardiol 2006;98(8): 201M 两联：ASA+氯吡格雷三联：ASA+氯吡格雷+西洛他唑强化抗血小板治疗：三联抗血小板治疗方案沈阳军区总医院1253例连续

12、ACS病人冠脉支架术1212 例成功41 例失败1:1 随机化两联抗血小板ASA+氯吡格雷(n=608)三联抗血小板ASA+氯吡格雷+西洛他唑(n=604)主要终点: MACCE (心血管死亡, MI, 卒中或 TVR) 1年次要终点: 出血事件、停药率三联抗血小板治疗随机对照研究Han YL. TCT 2007(%)1年主要终点事件Han YL. TCT 20071年主要终点事件累积风险Han YL. TCT 2007主要亚组分析结果高危病人获益更明显Han YL. TCT 2007(%)三联抗血小板治疗不增加出血风险Han YL. TCT 2007替代抗血小板治疗：西洛他唑Lee SW. Am J Cardiol. 2005 ;95(7):859-62 PBMS术后西洛他唑与氯吡格雷比照研究 第3代ADP受体拮抗剂 Prasu