中试放大与生产工艺规程

1、向SFDA申报新原料药时，要提交哪些原料药制备工艺的研讨资料？.原料药制备工艺研讨及评价要点中心内容主要有：1. 工艺道路的选择2. 起始原料、试剂、有机溶剂的要求3. 中间体质量控制的研讨及杂质分析4. 工艺的优化与放大5. 产品的精制6. 三废处置方案7. 工艺数据的积累和分析8. 工艺的综合分析.制药工艺中试放大与消费工艺规程.第一节 概述第二节 中试放大第三节 制定消费工艺规程.1. 中试小型消费模拟实验2. 中试的目的第一节 概述制药工艺研讨主要有哪几个阶段？.1.中试小型消费模拟实验中试放大： 在实验室小规模消费工艺道路的打通后，采用该工艺在模拟工业化消费的条件下所进展的工艺研讨，

2、以验证放大消费后原工艺的可行性，保证研发和消费时工艺的一致性。 .1.中试小型消费模拟实验中试放大的目的：验证、复审和完善实验室工艺所研讨确定的反响条件研讨选定的工业化消费设备构造、材质、安装和车间布置等，为正式消费提供数据，以及物质量和耗费等为新药开发提供需求一定数量的样品如：临床实验药品检验等 .探求阶段工艺研讨工艺开展常规消费药物研发过程中化合物的需求量.第一节 概述第二节 中试放大的研讨方法第三节 中试的研讨内容第四节 制定消费工艺规程.阅历放大法：主要凭仗阅历，经过逐级放大实验安装、中间安装、中型安装、大型安装来探求反响器的特征。在合成药物的工艺研讨中，中试放大主要采用阅历放大法，也

3、是化工研讨中的主要方法。类似放大法：主要运用类似实际进展放大。适用于物理过程，有一定局限性。非线性数学模拟放大法：运用计算机技术的放大法，它是今后开展的主要方向。数字工厂第二节 中试放大的研讨方法.第一节 概述第二节 中试放大的研讨方法第三节 中试的研讨内容第四节 制定消费工艺规程.实验进展到什么阶段才进展中试呢？中试要实现的目的是什么呢？第三节 中试的研讨内容.实验进展到什么阶段才进展中试呢？至少要具备以下的条件：产品的合成道路已确定小试的工艺调查已完成对废品的精制、结晶、分别、枯燥的方法及要求已确定小试的35批稳定性实验阐明该小试工艺可行、稳定已建立原料、中间体、产品的质控方法和质量规范必

4、要的材质腐蚀性实验曾经完成第三节 中试的研讨内容.中试要实现的目的是什么呢？制定产品的消费工艺规程(草案)证明各个化学单元反响的工艺条件及操作过程具有良好的重现性和可靠性产品的原资料单耗等技术经济目的能为市场所接受三废处置方案及措施能为环保部门所接受平安、防火、防爆等措施能为公安、消防部门所接受提供的劳动平安防护措施能为卫生职业病防治部门接受第三节 中试的研讨内容.FDA对原料药制备的要求流程图工艺过程和控制的描画详细的工艺操作方法每步反响中所运用起始原料和中间体的质量规范设备类型母液套用，试剂、溶煤、辅料、中间体、原料等的回收操作方法.1. 消费工艺道路的复审2. 设备材质与型式的选择3.

5、搅拌器型式与搅拌速度的调查4. 反响条件的进一步研讨5. 工艺流程和操作方法确实定6. 进展物料衡算7. 原辅资料和中间体的质量控制8. 后处置方法9. 三废处置措施10.其他平安消费，本钱核算第三节 中试的研讨内容. 1.消费工艺道路的复审 工艺道路和单元反响操作方法的最终确定。 特别当原来选定的道路和单元反响方法在中试放大阶段暴显露难以处理的艰苦问题时，应重新选择其他道路，再按新道路进展中试放大。第三节 中试的研讨内容. 2.设备材质与型式的选择按小试对各步单元反响及单元操作的内容物所进展的腐蚀实验和对传热的要求，选定各单元反响运用的反响釜的材质，如搪玻璃氢氟酸、强碱不锈钢反响釜或单元操作

6、所需的热传导的要求，选择相应的加热剂或冷却剂的类型按放大系数确定相应设备的容量，选定反响釜和各单元操作的设备的型号第三节 中试的研讨内容. 2.设备材质与型式的选择第三节 中试的研讨内容. 确定放大系数 思索要素：种类大小、估计的市场容量及消费规模难点：反响物浓度动摇范围大，工艺与设备尚有诸多不确定要素；特殊反响的要求，单元反响的放大系数终产品批量： 小剂量种类到达单剂量的10000倍以上 大剂量种类的终产品产量到达公斤级，如头孢类 单元反响体积不小于20立升 . 3.搅拌器型式与搅拌速度的调查反响很多是非均相的，且反响热效应较大。在小试时由于物料体积小，搅拌效果好，传热传质问题不明显，在中试

7、放大时必需根据物料性质和反响特点，留意搅拌型式和搅拌速度对反响的影响规律，经过中试调查确定搅拌的型号及转速推进式、涡轮式、浆式、锚式、框式、螺式)第三节 中试的研讨内容.常见搅拌器的型式型式典型的搅拌器图. 4.反响条件的进一步研讨掌握各步反响在中试的各工艺参数下收率、质量的变化规律修订并确定在中试设备条件下各步反响最正确工艺参数的适用范围必要时修正或调整相关的工艺规程察看各操作单元中副反响及有关物质的变化情况。第三节 中试的研讨内容. 5. 工艺流程和操作方法确实定1工艺流程图设备流程图 第三节 中试的研讨内容. 5. 工艺流程和操作方法确实定1工艺流程图设备流程图设备一览表：岗位称号、设备

8、称号、材质、冷热、压力搅拌等相关要求。设备容量：中试/消费。FDA要求在流程图中应有过程控制及控制点的表述。第三节 中试的研讨内容. 5. 工艺流程和操作方法确实定2整理出每步反响/每个单元操作的工艺操作方法 岗位操作法含反响方程式、物料配比、投料量、工艺操作过程、工艺参数的控制范围加料时间、升/降温速度、温度、压力、PH等、反响终点控制方法、后处置方法及收率。并指出关键反响及关键控制点；母液套用；溶媒及中间体回收运用方法。 第三节 中试的研讨内容. 6. 物料衡算 当各步反响条件和操作方法确定后，就应该就一些收率低，副产物多和三废较多的反响进展物料衡算。反响产品和其他产物的分量总和等于反响前

9、各个物料投量量的总和是物料衡算必需到达的准确程度。以便为处理薄弱环节, 发掘潜能，提高效率。第三节 中试的研讨内容. 7.原辅资料和中间体的质量控制1)原辅资料、中间体的物理性质和化工参数的测定。2)原辅资料、中间体质量规范的制定。第三节 中试的研讨内容. 8.后处置方法 精制、结晶、分别、枯燥等单元操作设备的选择与确定原那么：设备能满足工艺实施要求，得到的中间体、产品能符合相应的质量规范这部分设备选择将在收率、晶型、有机溶媒残留等方面对质量产生较多影响。第三节 中试的研讨内容. 8.后处置方法 精制、结晶、分别、枯燥等单元操作设备的选择与确定1晶型 凡在质量规范中对晶型有要求的产品，对中试时

10、产品精制结晶工序的搅拌型号、温控方式、结晶速率，乃至结晶釜底部的几何外形等都应进展研讨与验证，以确保中试产品的晶型与质量规范相一致。确保小试样品-中试样品在晶型上的一致性。第三节 中试的研讨内容. 8.后处置方法精制、结晶、分别、枯燥等单元操作设备的选择与确定2结晶水和溶剂化物凡含结晶水或结晶溶媒的化学原料药，对中试时产品的枯燥方式及与枯燥相关的工艺参数进展研讨与验证，以确保中试产品所含结晶水或结晶溶媒与质量规范相一致。确保小试样品-中试样品所含结晶水或结晶溶媒的一致性。第三节 中试的研讨内容. 8.后处置方法精制、结晶、分别、枯燥等单元操作设备的选择与确定3残留溶媒中试过程中由于中间体、产品

11、的产量比小试有几十到上百倍的添加，因此对枯燥条件包括枯燥温度、时间、枯燥设备内部的温度均匀性进展调查是必要的。第三节 中试的研讨内容. 9.副产物的利用、三废排量与三废处置方案母液回收副产物的利用或处置三废排放量及处置方案，尤其对剧毒、易燃、易爆的废弃物应提出详细的处置方法。第三节 中试的研讨内容. 10、其他耗费定额，原资料本钱，操作工时与消费周期等确实定平安、防火、防爆及劳动维护第三节 中试的研讨内容. 小结中试放大是产品在正式被同意投料前的最重要的一次模型化的消费实际。它不但为原料药的消费报批/新药审批提供了最主要的实验数据，也为产品投产前的GMP认证打下了根底。第三节 中试的研讨内容.

12、消费工艺规程定义消费工艺规程重要性消费工艺规程主要作用制定消费工艺规程的根本内容消费工艺规程的制定和修订第四节 消费工艺规程.消费工艺规程定义一个药物可以采用几种不同的消费工艺过程，但其中必有一种是在特定条件下最为合理、最为经济又最能保证产质量量的。人们把这种消费工艺过程的各项内容写成文件方式即为消费工艺规程。第四节 消费工艺规程.消费工艺规程重要性消费工艺规程是指点消费的重要文件，也是组织管理消费的根本根据；更是工厂企业的中心。先进的消费工艺规程是工程技术人员、岗位工人和企业管理人员的集体发明，属于知识产权的范畴，要积极组织申报专利，以维护发明者和企业的合法利益。第四节 消费工艺规程.消费工

13、艺规程主要作用组织工业消费的指点性文件消费预备任务的根据新建和扩建消费车间或工厂的根本技术条件。第四节 消费工艺规程.原料药工艺规程主要工程： 1、产品概述： 2、原辅料、包装资料规格及质量规范。3、化学反响过程及消费流程图：包括副反响、工艺及设备流程以及工艺操作所需的净化级别。4、 工艺过程：工艺过程中必需的SOP称号以及需验证的工艺过程和阐明。5、 质量控制：包括中间体检查、中间体及废质量量规范。6、 技术平安与防火：包括劳动维护和环境卫生。7、 综合利用与“三废处置：副产品的回收、回收品的处置、“三废排放规范。8、 操作工时与消费周期。9、 劳动组织与岗位定员。10、设备一览表及主要消费

14、才干。11、原资料、动力耗费定额和技术经济目的。12、物料平衡：包括原料利用率的计算。13、附录.制定消费工艺规程的原始资料和根本内容1)产品引见 表达产品规格、药理作用等，包括： 1称号商品名、化学名、英文名； 2化学构造式，分子式、分子量； 3性状(物化性质)； 4质量规范及检验方法鉴别方法，准确的定量分析方法、杂质检查方法和杂质最高限制检验方法等； 5药理作用、毒副作用不良反响、用途顺应症、用法； 6包装与储存。第四节 消费工艺规程.2)化学反响过程 按化学合成或生物合成，分工序写出主反响、副反响、辅助反响如催化剂的制备、副产物处置、回收套用等及其反响原理。还要包括反响终点的控制方法和快

15、速化验方法。3)消费工艺流程 以消费工艺过程中的化学反响为中心，用图解方式把冷却、加热、过滤、蒸馏、提取分别、中和、精制等物理化学过程加以描画。第四节 消费工艺规程.4)设备一览表 岗位称号，设备称号，规格，数量容积、性能，材质，电机容量等。5)设备流程和设备检修 设备流程图是用设备表示图的方式来表示消费过程中各设备的衔接关系。6)操作工时与消费周期 记叙各岗位中工序称号、操作时间。第四节 消费工艺规程.7)原辅资料和中间体的质量规范 按岗位称号、原料称号、分子式、分子量、规格工程瞪列表。8)消费工艺过程 配料比；工艺操作；主要工艺条件及其阐明；消费过程中的中间体及其理化性质和反响终点控制；后

16、处置方法及收率等。 第四节 消费工艺规程.9)消费技术经济目的 消费才干年，月；中间体、废品收率，分步收率和产品总收率，收率计算方法；劳动消费率及本钱；原辅资料及中间体耗费定额。10)技术平安与防火、防爆11)主要设备的运用与平安本卷须知12)废品、中间体、原料检验方法13)资源综合利用和三废处置14)附录有关常数及计算公式等第四节 消费工艺规程.消费工艺规程的制定和修订要更改消费工艺规程必需经严厉的审批手续，必需遵照“一切经过实验的原那么第四节 消费工艺规程.GMP规定的药品消费管理文件：1、消费工艺规程、 岗位操作法或规范操作规程 SOP，standard operation proced

17、ure2、批消费记录第四节 消费工艺规程.思索题如何进展中试研讨？包括哪些内容？为什么要制定消费工艺规程？其主要内容是什么？.物料衡算 物料衡算是化工计算中最根本，也是最重要的内容之一。它也是能量衡算的根底。经过物料衡算，可深化分析消费过程，对消费全过程有定量了解，就可以知道原料耗费定额，提示物料利用情况；了解产品收率能否到达最正确数值，设备消费才干还有多大潜力；各设备消费才干能否匹配等。一、物料衡算的实际根底 物料衡算是研讨某一个体系内进、出物料及组成的变化，即物料平衡。所谓体系就是物料衡算的范围，可以是一个设备或多个设备，可以是一个单元操作或整个化工过程。 物料衡算的实际根底为质量守恒定律

18、：进入反响器的物料量流出反响器的物料量反响器中的转化量反响器中的积累量 在化学反响系统中，物质的转化服从化学反响规律，可以根据化学反响方程式求出物质转化的定量关系。.二、确定物料衡算的计算基准及每年设备操作时间1.物料衡算的基准 通常采用的基准有： 1)以每批操作为基准，适用于间歇操作设备、规范或定型设备的物料衡算，化学制药产品的消费间歇操作居多。 2)以单位时间为基准，适用于延续操作设备的物料衡算。 3)以每公斤产品为基准，以确定原辅资料的耗费定额。2.每年设备操作时间 车间每年设备正常开工消费的天数普通以330天计算，其中余下的36天作为车间检修时间。.三、搜集有关计算数据和物料衡算步骤1.搜集有关计算数据 反响物的配料比，原辅资料、半废品、废品及副产品等的浓度、纯度或组成，车间总产率，阶段产率，转化率。2.转化率 对某一组分来说，反响物所耗费的物料量与投入反响物料量之比简称该组分的转化率。普通以百分率表示。3.收率产率 某重要产物