葡萄糖依赖性促胰岛素激素（GIP）表达变化对血糖稳态的影响

1、葡萄糖依赖性促胰岛素激素GIP表达变化对血糖稳态的影响【摘要】糖尿病作为一种常见并多发病，因其具有高致死率、高致残率的特点，现已成为继肿瘤、高血压后第三位威胁人类安康的疾病，然而糖尿病的发病机制尚不完全清楚，因此针对糖尿病的发病机制的临床和根底研究，一直以来都是医学研究的热点。本文主要是从肠道内分泌激素对血糖稳态的影响方面，对近5年来的国内外的相关研究成果总结分析。【关键词】糖尿病葡萄糖依赖性促胰岛素激素血糖如今研究说明，多种内分泌激素及多个器官共同维持循环中的血糖稳态，其中，胃肠道分泌的肠促胰岛素“inretin是最主要的激素之一，其主要通过肠道-胰岛轴调控血糖程度的稳定，肠促胰岛素主要包括

2、GIP及GLP-1，其中，葡萄糖依赖性促胰岛素激素gluse-dependentinsulintrpiplypeptide,GIP因其合成及分泌部位主要集中在小肠上端，位于肠道-胰岛轴上游，在调节血糖稳态机制中可能有独特的作用1，2。1由“抑胃肽到“葡萄糖依赖性促胰岛素激素葡萄糖依赖性促胰岛素激素作为肠内分泌激素，最早的研究发现其在超生理剂量下可抑制胃酸分泌，因此被称为“抑胃肽gastriinhibitrypeptide,随后在研究葡萄糖的促胰岛素释放作用时发现，与静脉输注相比，等量的口服葡萄糖可促进胰岛素释放更多，推断葡萄糖对胃肠道的刺激可促进胰岛素的释放，研究说明，大约2/3的饮食引起的胰

3、岛素分泌都与肠道内分泌激素有关3，“抑胃肽作为主要的肠内分泌激素，在血糖的调控中起到依赖葡萄糖的促胰岛素分泌作用。注射抗GIP血清后的糖耐量实验中，随机给予小鼠静脉注射葡萄糖后，给予抗GIP血清的小鼠胰岛素分泌量明显受到抑制，同样支持GIP作为一种重要的生理性葡萄糖依赖性激素的观点。因此，这种具有依赖葡萄糖刺激促进胰岛素分泌的激素也被称之为葡萄糖依赖性促胰岛素激素gluse-dependentinsulintrpiplypeptide,GIP。2GIP的构造、分布及体内代谢GIP是含有42个氨基酸序列的单肽，目前认为主要由十二指肠和空肠上段的肠内分泌K细胞分泌，其分泌调节主要依赖于胃肠道营养物

4、质的刺激，其最有效的刺激物是混合食物或富含脂肪和碳水化合物的食物4。血浆中的GIP程度可在营养物质摄取几分钟内快速升高，释放量在摄食后1530in达顶峰，但其下降速度同样较快，根底研究说明：GIP在体内的生物活性半衰期较短，小鼠为不到2in，在正常人及2型糖尿病患者那么分别为7in和5in5。体内广泛表达的氨基多肽酶二肽基肽酶IVDPP-IV是GIP的主要降解酶，在其作用下GIP从2号位上丙氨酸处裂解失活；GIP的生理作用的发挥主要通过与其受体GIPR结合发挥。GIPR为G蛋白耦联受体，其分布较为广泛，可分布于胰岛的细胞、脂肪细胞、胃及肠内皮细胞，肾上腺及脑等多个部位的细胞外表。GIP通过与靶

5、细胞外表的GIPR作用可产生不同的生理作用6。正常血糖范围内，GIPR的调控主要依赖于胰岛细胞的脂肪酸负荷，完好的G蛋白耦联受体表达与出生后胰岛的形成和再生及胰岛细胞的增长有着亲密的关联7。GIP与GIPR结合后可通过直接及间接两种方式调控血糖的变化。3GIP在控制血糖方面的生理作用3.1GIP对血糖的直接调控作用GIP在维持血糖稳态过程中的生理作用主要是通过与胰岛细胞外表的GIPR受体结合刺激胰岛素的合成和分泌，并进步细胞的增殖和存活才能。GIP通过与胰岛细胞外表的GIPR结合引起细胞内AP的程度升高，通过PKA途径引起胞内a2+的程度升高，促进含胰岛素囊泡出胞，胰岛素分泌增多。除了上述的P

6、KA途径，还有可能通过phsphatidylinnsitl3-kinase及PKB等途径干预胰岛素的合成及分泌8。对于GIP如何促进细胞的机制尚不清楚。3.2GIP对血糖的间接调控作用3.2.1促进胰升高血糖素样肽-1GLP-1分泌近来有研究说明GIP能以剂量依赖方式刺激GLP-1分泌100nl/LGIP可以使GLP-1的分泌增加2倍，其作用可能由蛋白激酶APKA介导。GLP-1是由肠道L细胞分泌的肠降血糖素之一，能促进细胞增生和分泌胰岛素，抑制胃排空产生饱食感。根据K细胞和L细胞在小肠中段存在30%的重叠，认为两种细胞之间有旁分泌作用。3.2.2GIP作用于体内其他细胞调控血糖GIP可通过与

7、体内其他细胞作用调节葡萄糖代谢，与脂肪细胞外表的GIPR作用可刺激脂蛋白酶活性，促进脂肪酸合成，到达调节血糖及脂肪代谢的效果；作用于肌肉细胞促进肌肉对葡萄糖的吸收利用；作用于肝细胞促进肝糖原的合成。4GIP表达变化异常与2型糖尿病目前临床及根底研究都说明在2型糖尿病等血糖异常状态下，GIP及GIPR表达和生物学活性均存在变化，但GIP是通过何种机制影响2型糖尿病的发病尚不清楚9。4.1GIP的反响性下降GIP作为一种重要的生理性促胰岛素激素，其反响性降低可以导致胰岛素分泌异常。众多研究说明，2型糖尿病患者的GIP分泌接近正常程度或仅有极细微的下降，而通过对2型糖尿病患者及正常对照组分别进展外源

8、性GIP注射发现，2型糖尿病患者注射外源性GIP后产生的促胰岛素分泌效果明显低于正常组。但GIP的促胰岛素分泌功能为何会降低？GIP含量正常或轻度下降，但GIP的生理功能明显低于正常，说明GIP在与其受体GIPR结合的过程中或GIPR的量及靶位表达上可能存在异常。ihaelA认为，GIP的反响性降低可能带来的一系列后果：1GIP的反响性降低可能导致了血糖程度由正常向糖耐量降低的转变；2导致细胞功能异常，餐后血糖程度峰值上扬；3在“糖毒性或其他机制的作用下，进一步引起血糖控制程度的紊乱；4当2型糖尿病发生到较晚阶段，高血糖引起GIPR含量降低，使GIP的反响性继续降低，形成恶性循环10。4.2G

9、IPR表达变化基于对2型糖尿病患者的一级亲属非家族性糖尿病与一级亲属中无糖尿病患者的正常人群比照，2型糖尿病患者的一级亲属中有50存在GIP促胰岛素功能下降，Hslt提出：胰岛细胞外表的GIP受体GIPR表达减弱是2型糖尿病发病过程中的早期且具有决定性的一步11。事实上，在2型糖尿病的动物模型上已经发现GIPR的数量及活性都低于正常程度。通过对转基因小鼠的研究发现：含有显性GIPRGIPRdn的小鼠的血糖明显高于正常小鼠，而产生的胰岛素的生物学价值也低于正常小鼠。GIPR基因缺陷大鼠的研究发现该大鼠在口服糖负荷量后显示对葡萄糖不耐受的特征，对高脂饮食诱导的肥胖显示为抵抗特征4。目前尚不清楚在2

10、型糖尿病发病的哪个阶段出现了GIPR信号的表达缺失，及其缺失是否可通过血糖、营养及其他内环境因子调节。4.3胰岛素抵抗现象可能与高GIP环境有关Vitr通过对GIP的拮抗剂pr3GIP的动物实验说明，对于具有1肥胖，2胰岛素抵抗的b/b小鼠腹腔内注射pr3GIP，可在不影响小鼠饮食、体重的情况，起到降低血浆血糖、胰岛素分泌及进步胰岛素活性的作用6，7。据此Vitr胰岛素抵抗可能的作用机制：在持续高血糖环境下，K细胞增生促进GIP的分泌增多，导致细胞增生并促进其分泌，过度分泌的胰岛素导致了胰岛素抵抗的发生、糖耐量降低、血中血糖程度增高，进而形成一个周而复始的恶性循环。而注射GIP的类似物pr3G

11、IP，可竞争性占有GIPR位点，切断因GIP升高而引起的细胞增生及分泌增加道路，降低因高血糖而引起的胰岛素抵抗及糖耐量降低8。5GIP及GIPR的研究进展及前瞻长期以来，糖尿病一直被认为是一种以内科治疗为主的疾病，以GIP类似物及DPP-拮抗剂为机制的药物研究已成为内科研究的热点,并获得了一定的进展12，13，然而目前国内外的临床资料说明，胃转流术gastribypass，GBP可以到达治疗糖尿病的效果，但GBP治疗糖尿病的机制尚不清楚10。GBP术通过重建胃肠道，使十二指肠及空肠上段都成为“无食物流经区，目前公认的GIP分泌细胞K细胞的食物刺激消失，但GIP的合成、分泌及其在血浆的表达是否减

12、弱还没有明确证实14。2型糖尿病患者的GIP分泌接近正常程度或仅有极细微的下降，也说明2型糖尿病的发病可能与GIP分泌量的绝对值并无直接联络，而与GIPR的表达及活性有关。针对以上的认识，GIP及GIPR的基因编码、构造功能、生理作用、在小肠黏膜中的表达和分布及其受何种因素调控仍将是我们研究的重点。2型糖尿病发病过程中的胰岛素分泌缺乏及胰岛素抵抗是否与GIP及GIPR的表达、分布有关，都有待我们继续研究。【参考文献】1KrugerDF，atineL，SadlerE.Neinsightsintgluseregulatin.DiabetesEdu,2022,322:221-228.2ThrensB

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