急性髓系白血病规范化治疗

1、关于急性髓系白血病规范化治疗第一张，PPT共一百零六页，创作于2022年6月初始评估 包括有无毒物暴露或MDS病史、细胞遗传学和分子标志，这些对化疗疗效和复发风险产生影响的因素是治疗选择的依据。对患者的身体状况，包括是否合并其他疾病进行评估，以判断其对化疗的耐受能力。 第二张，PPT共一百零六页，创作于2022年6月初始评估FAB分类分型系统（1976年），采用细胞化学染色。AML细分为8个亚型。将30原始细胞作为MDS与AML之间的界线。WHO分类系统（1999年），将预后因素如分子学标志、染色体易位和骨髓增生异常的证据均包括进来，根据形态学和上述预后特征确定AML类型，使患者能从具有针对性

2、的治疗决策中获益。该分类确定了至少17个AML亚型。将原始细胞20作为诊断AML的标准WHO还将具有异常造血与特征性克隆结构的细胞遗传学异常包括t（15；17）、t（8；21）、inv（16）或t（16；16）确诊为AML，而不论其骨髓原始细胞百分比的多寡。 第三张，PPT共一百零六页，创作于2022年6月初始评估常规组织化学染色能将75的急性白血病患者分为淋巴和髓系。免疫分型对于部分患者还是必须的，特别是具未分化形态原始细胞的患者，免疫分型的结果比组织化学出来更快，这样有助于更早开始治疗。 细胞遗传学：核型分析是最重要的独立预后因子，能够预测缓解率、复发和整体生存。CALGB(The Can

3、cer and Leukemia Group B)临床研究中，1213例AML患者的5年生存率在低危、中危和高危核型改变者中分别是55、24和5。第四张，PPT共一百零六页，创作于2022年6月初始评估将c-KIT, FLT3, CEBPA 和NPM-1纳入新的遗传学风险范畴。当癌症和白血病B组（CALGB）试验组由细胞遗传学研究的数据，常规剂量阿糖胞苷巩固治疗在总的inv(16) 或 t(8, 21)病人无复发生存率50-60%，累计治疗相关死亡率8-10%，随后的数据重新进行分析复发率和结果，包括对这些20-30%低危病人出现的c - kit的突变，在野生型c-kit的inv16复发率29

4、%增加到突变型的56%，2年的总生存率也有下降，在t(8:21)病人复发风险由30%增加到70%，2年的总生存率减少到42%。第五张，PPT共一百零六页，创作于2022年6月危险分层根据细胞遗传学和分子突变预后染色体改变基因变化良好inv(16)t(8;21)t(16;16)单独NPM1突变的正常核型中等Normal仅有+8 、t(9;11)其他伴有t(8;21) or inv(16) 的患者c-KIT 突变不良复杂染色体 (3 )-5、-7、5q-、7q-累计11q23的染色体异常, 除外 t(9;11)inv(3)、t(3;3)、t(6;9)、t(9;22)单独FLT3-ITD 突变的正常

5、核型第六张，PPT共一百零六页，创作于2022年6月急性髓性白血病治疗指南（除APL）急性白血病的治疗分为诱导化疗和缓解后治疗（巩固治疗）。诱导化疗的目的是降低白 血病负荷，恢复正常造血。指南中把60岁作为实施诱导化疗的分界线，因为60岁以上患者存在不良核型以及前驱骨髓增生异常综合征的较多，多药耐药的发生几率也相对较高，而且常合并其他疾病而影响到患者对强化治疗的耐受性。 第七张，PPT共一百零六页，创作于2022年6月诱导化疗（60以下年轻患者）标准方案诱导化疗以阿糖胞苷和蒽环类（或蒽醌类）药物为基础，这在过去25年间几乎没有改变。柔红霉素是最常用的蒽环类药物（45-60 mg/m2）。伊达比

6、星在细胞内停留时间更长（12.mg/ m2 x 3 days），也得到了广泛应用。大多数应用阿糖胞苷和蒽环类的协作组试验，50岁或更年轻的病人CR率在60-70%之间 第八张，PPT共一百零六页，创作于2022年6月诱导化疗（60以下年轻患者）最近ECOG研究报告，在50,000/mcL)或获得缓解诱导循环数，需要2个疗程化疗获得缓解的病人是高危复发因素，只要有可能应当考虑临床试验或异基因造血干细胞移植。第二十五张，PPT共一百零六页，创作于2022年6月EORTC/GIMEMA研究自体和异基因干细胞移植后结果进行了分析，低风险组t（8：21）或inv（16），自体干细胞移植患者的无病生存率是

7、66，异基因是62；自体干细胞移植的治疗相关死亡率是6，而异基因组为17，异基因造血干细胞移植限定为拯救治疗或有c-kit突变的病人。正常核型异基因干细胞移植4年的无病生存期为48.5%而自身干细胞移植为45% ，中剂量阿糖胞苷(1.5-2.0 gm/m2)，50,000/ul) 或诱导时需2个循环获得CR。在EORTC/GIMEMA 试验中，预后差的核型病人做同胞异基因干细胞移植获得43%DSF，与国际骨髓移植登记处报道的无关供者移植的结果类似。自身干细胞移植结果和化疗相差无几，DSF为18%。第二十九张，PPT共一百零六页，创作于2022年6月专家组一致认为具高危遗传学改变者、分子学异常、

8、治疗相关AML以及前驱MDS患者都应该接受同胞或无关供者的异基因移植或临床试验作为巩固治疗。另一选择是在没有同种异体移植的情况下，高剂量使用阿糖胞苷，巩固治疗一到两次之后行自体造血干细胞移植（2类B推荐）。第三十张，PPT共一百零六页，创作于2022年6月诱导治疗（60岁）专家推荐根据病人的体能状态，加上预后不良因素（如不良的核型、治疗相关的AML或者前驱的MDS）等综合因素来选治疗方案，而不是单独依靠年龄。英国医学研究委员会AML14随机研究217例不适宜化疗的老年人，接受每天2次20mg阿糖胞苷皮下注射连续10天/月或用羟基脲。在低危、正常核型的必然获得18%CR率，生存期有改善。 第三十

9、一张，PPT共一百零六页，创作于2022年6月老年人有良好的体能状态(ECOG 评分 0-2)较少的并发症，良好的核型或分子学突变忽视年龄，标准治疗可以获益。对这些患者的适当的治疗方案为7天连续输注标准剂量阿糖胞苷（每天100-200 mg/m2）随着3天的蒽环类。对于正常核型病人，用阿糖胞苷加去甲氧柔红霉素或柔红霉素或米托蒽醌缓解率有40-50%。 75岁以上患者明显合并症通常不会受益于常规化疗。然而少见的伴有良好或正常核型没有明显并发症的病人可以在常规化疗受益。 第三十二张，PPT共一百零六页，创作于2022年6月由Pautas等人2007年ASH会议摘要显示，去甲氧柔红霉素和大剂量80

10、mg/m2柔红霉素治疗相比，后者较高的完全缓解率。Lwenberg等人的研究表明，病人的CR率和2年的总生存率用柔红霉素90mg/m2与去甲氧柔红霉素（12mg/m2）的结果是可比的，在伴有CBF白血病的60岁剂量酌情减低）血象恢复后做骨穿涂片：获得完全缓解，原方案巩固一次（其中阿糖胞苷100mg/日不需持续点滴），进入巩固治疗阶段。获得部分缓解（原始细胞减少50 ）原方案再治疗一次（判定为高危患者）获得缓解，进入巩固治疗阶段。未缓解者（原始细胞减少70岁缓解后直接进入随访。第七十六张，PPT共一百零六页，创作于2022年6月巩固治疗（高危）异基因干细胞移植（55岁且经济条件允许）配型找合适供

11、体。同时换用标准剂量DA/IDA/MA方案巩固治疗。条件不允许：大剂量阿糖胞苷治疗或临床试验。第七十七张，PPT共一百零六页，创作于2022年6月拯救性治疗异基因干细胞移植（40,000/mcL)1-3循环的巩固治疗中加入ATRA，CR率为91第八十二张，PPT共一百零六页，创作于2022年6月诱导治疗2006年法国APL2000组Ades等报告在340例60岁，WBC10000/mcl,60岁达79%。第八十三张，PPT共一百零六页，创作于2022年6月诱导治疗PETHEMA 99 法国APL 2000联合研究结果报告年龄65岁，WBC10,000/mcL病人, 含有阿糖胞苷方案CR率(95

12、%对84%) 3年生存率(92% vs. 81%) (P =0.18)。北美协作组第二次临床试验也用ATRA (45 mg/m2), 柔红霉素(50 mg/m2 每天，4天) 和阿糖胞苷(200 mg/m2/天，7天)获得同样的完全缓解率。第八十四张，PPT共一百零六页，创作于2022年6月诱导治疗指南对各风险组已优先列出等效方案。小组建议，遵循临床试验的方案治疗，一个方案治疗必须完全贯彻始终，不可以用一个临床实验的诱导方案加另一个临床实验的巩固方案。对于低或中等风险的患者建议最初全反式维甲酸诱导单加去甲氧柔红霉素（1类）或全反式维甲酸和柔红霉素加阿糖胞苷（1类） 或临床试验。高危病人，专家倾

13、向于全反式维甲酸加柔红霉素和阿糖胞苷。尽管完全缓解率差异不大，但含阿糖胞苷方案的2年无病生存率高。第八十五张，PPT共一百零六页，创作于2022年6月诱导治疗-三氧化二砷2004年，陈等人首次发表的结果，单药使用全反式维甲酸，三氧化二砷，或两者相结合， 所有三组试验率超过，用定量测定PML/ RAR的阿尔法融合蛋白数量减少程度，联合应用有显著的提高。 血液学缓解更迅速，月无复发存活率有改善。Estey等联合全反式维甲酸和三氧化二砷治疗25例低/中度风险十九例高危患者用全反式维甲酸和三氧化二砷加吉姆单抗奥佐米星mg/m2 第天诱导治疗。获得低风险完全缓解25例中有24例和高风险的19例中15例。

14、第八十六张，PPT共一百零六页，创作于2022年6月诱导治疗-三氧化二砷NCCN指南指出ATRA加三氧化砷对于不能耐受蒽环类治疗的病人是一种选择。第八十七张，PPT共一百零六页，创作于2022年6月巩固治疗ATRA分化作用长于常规化疗，骨髓评估通常到治疗后4-6周血象恢复后进行，遗传学在这一阶段也变成正常。分子学缓解常常至少需要二个循环治疗巩固治疗后。早期7-14天的骨髓评价常常会使人误入歧途，并且导致过度治疗。APL巩固治疗的目标是形态学、遗传学缓解到持续性分子学缓解。所有的巩固方案都有心脏累积毒性，病人的心脏功能应该在每个用含蒽环类或米托蒽醌巩固周期前评定。第八十八张，PPT共一百零六页，

15、创作于2022年6月巩固治疗PETHEMA试验（LPA99）每3个蒽环类巩固治疗加15天的ATRA，在LPA 94，低危组伴用ATRA和相同巩固治疗不伴用ATRA复发率（3%-6%）3年DSF（93%-97%）没有不同，中危组复发率2.5%对14%，3年DSF97%对82%，对于高危组尽管加上ATRA改善复发率及DSF，复发率21%和3年DSF77%。意大利GIMEMA组证实在巩固治疗中加入全反式维甲酸结果明显改善。第八十九张，PPT共一百零六页，创作于2022年6月巩固治疗法国APL2000试验柔红霉素巩固治疗随机加阿糖胞苷在低中危组2年DSF93%（用阿糖胞苷）对77%（不用阿糖胞苷）。这

16、样的蒽环类巩固治疗加上ATRA或阿糖胞苷结果同样也适用于中危组。高危组低于60岁病人加上阿糖胞苷年。 西班牙研究(LPA 2005), 阿糖胞苷（1g/m2/day，4天）加在全反式维甲酸（45mg/m2/day，14天）和去甲氧柔红霉素（7mg/m2/day，4天）巩固治疗在60岁以下的高危患者。在高风险的病人用和没用阿糖胞苷相比3年复发率明显降低（11对21。）第九十张，PPT共一百零六页，创作于2022年6月巩固治疗LPA 2005试验开始探讨在低、中危病人减少米托蒽醌剂量（从10 mg/m2/day*5天到10 mg/m2/day*3天）和减少去甲氧柔红霉素（从7 mg/m2/day4

17、天到5 mg/m2/day4天）减少巩固治疗期的毒性。结果:在低、中危组病人降低米托蒽醌剂量而减少其毒性及住院时间，同时能保持抗白血病的活性。北美协作组巩固治疗用三氧化二砷减少毒性，在这项试验中,完全缓解后即随机接受三氧化二砷25天（5天/周，5周）紧接着标准的2个疗程以上加柔红霉素，高危病人中取得比仅个疗程加化疗更高的无病生存率及总生存率。使用ATO巩固治疗中潜在的好处可以减少心血管并发症，或许降低继发性MDS风险。第九十一张，PPT共一百零六页，创作于2022年6月巩固治疗对于高危病人专家建议包括如法国APL 2000试验用阿糖胞苷或PETHEMA LPA2005的标准化疗后用2个循环的A

18、TO或如美国协作组试验的巩固治疗。当使用含有阿糖胞苷时，对于老年病人和肾功能不全的病人阿糖胞苷需调整剂量。对于低危病人，专家对于法国APL 2000和NAIT实验组更倾向于接受PETHEMA 2005方案，因为其更容易管理和减少毒性。 然而这3种方案都将产生良好的结果。 对于中危组结果非常相似，只要在诱导后1方案贯穿整个巩固治疗。第九十二张，PPT共一百零六页，创作于2022年6月巩固治疗在诱导时用ATRA和ATO且不耐受蒽环类病人，诱导后重复用同样2个药物循环。NCCN专家建议巩固治疗ATO (0.15 mg/Kg IV/天，每周5天，隔月应用4个循环）ATRA（45 mg/m2 每天分次应

19、用，每月用1周用7循环）。第九十三张，PPT共一百零六页，创作于2022年6月维持治疗巩固治疗后病人用骨髓PCR法被判定为分子学缓解，对于用维甲酸获得PCR阴性1-2年的病人的维持治疗推荐为6-MP+MTX。法国APL93的试验表明维持治疗减少2年复发率，（单用维甲酸21%，6MP和MTX13%，维甲酸加6-MP和MTX8%，不维持35%)，应用维甲酸和持续应用6-MP和MTX能显示更好的效果。WBC5000/L 的病人获益最高。10年复发率从不维持68.4，用全反式维甲酸联合化疗下降至20.6。在白细胞计数小于5000/L患者，10年复发率不维持29.2对联合维持11.5%。 第九十四张，P

20、PT共一百零六页，创作于2022年6月维持治疗第一美国协作组试验显示接受维甲酸维持治疗对不维持有更优越的无病生存率。AIDA试验资料显示对那些巩固结束时分子学阴性的病人维持治疗没有更有利。固结方案已经改进到包括全反式维甲酸或三氧化二砷，维持化疗的作用还不太清楚，特别是对这些在巩固治疗末已获得分子学缓解的低风险患者。矛盾的结果表明，维持治疗的好处取决于前期的诱导及巩固治疗。第九十五张，PPT共一百零六页，创作于2022年6月监测分子学缓解后用PCR方法监测是必需的,可以用外周血或骨髓。在中、高风险患者建议至少每3个月监测1次在2年的维持治疗中。低风险的巩固治疗完成后达到分子学缓解的病人复发的风险

21、是低的，监测可能没有必要。PCR由阴性转为阳性，应在4周内由可靠的实验室通过骨髓来证实。如果分子学复发由第二次检测呈阳性证实，应考虑干预。如果第二次试验为阴性，强烈建议维持治疗和经常监测每2-3个月1次再加2年，以确保病人仍然维持阴性。第九十六张，PPT共一百零六页，创作于2022年6月监测测试应在同一实验室保持一致的水平的敏感度。全血细胞减少并PCR阴性的病人建议做骨髓寻找新的细胞遗传学异常，以防APL治疗后继发性MDS及AML的发生。第九十七张，PPT共一百零六页，创作于2022年6月复发APL的处理三氧化二砷推荐用于完成了整个巩固治疗分子学仍然阳性或分子学复发的病人。在血液学复发病人单药

22、使用CR达到80-90%并有70-80%病人可获得分子学的缓解。ATRA 和ATO有协同作用，对于巩固时没有接受ATRA的病人可考虑联合治疗。对获得第二次分子学缓解的病人NCCN专家强烈建议鞘内注射预防中枢神经系统复发。第九十八张，PPT共一百零六页，创作于2022年6月复发APL的处理获得分子学缓解后如果没有大剂量化疗禁忌症，二线治疗应考虑自身干细胞移植。最近由欧洲APL组的回顾性研究报告PCR阴性接受自身移植病人7年总生存率75%，而接受异基因干细胞移植病人总生存率52%。不同的生存率是由于异基因移植高的移植相关死亡率造成。指南对这些病人做异基因移植推荐有所保留，尽管是拯救性治疗。第二次CR并有干细胞移植禁忌症的病人，用三氧化砷是一种选择但缺乏一个适当的临床试验。第九十九张，PPT共一百零六页，创作于2022年6月急性早幼粒细胞白血病t(15;17)治疗流程上海市第一人民医院血液科第一百张，PPT共一百零六页，创作于2022年6月诊断要求形态学免疫表型染色体t(15