内科学消化系统疾病第十五章原发性肝癌

1、第十五章原发性肝癌原发性肝癌（primary carcinoma of the liver）是指由肝细胞或肝内胆管 上皮细胞发生的恶性肿瘤。原发性肝癌是我国常见恶性肿瘤之一，其死亡率在消化系 统恶性肿瘤中居第三位，仅次于胃癌和食管癌。其发病率有上升趋势，全世界每年平 均约有25万人死于肝癌，而我国占其中的45%。本病多见于中年男性，男女之比 为25: 1。【病因和发病机制】原发性肝癌的病因和发病机制尚未完全明确，根据高发区 流行病学调查，可能与下列因素有关。（一）病毒性肝炎在我国，慢性病毒性肝炎是原发性肝癌诸多致病因素中最主要的病因。原发性肝癌患者中约1/3有慢性肝炎史，流行病学调查发现肝癌患

2、者HBsAg阳，性率可 达90%,提示乙型肝炎病毒（HBV）与肝癌高发有关。但是世界各地肝癌患者HBsAg阳 性率差别较大，西方发达国家HBV并不是原发性肝癌的主要病因。有研究表明，肝细胞癌中5%8 %患者抗HCV抗体阳性，提示丙型病毒性肝炎 与肝癌的发病可能有关。（二）肝硬化原发性肝癌合并肝硬化的发生率各地报告为50%90%。在我国原发性肝癌主要在病毒性肝炎后肝硬化基础上发生；在欧美国家,肝癌常在酒精性肝硬化的基 础上发生。（三）黄曲霉毒素流行病学调查发现粮食受到黄曲霉毒素污染严重的地区， 人群肝癌发病率高，而黄曲霉毒素的代谢产物黄曲霉毒素Bj有强烈的致癌作用。常 接触黄曲霉 毒素的人群，血

3、清黄曲霉毒素B-白蛋白结合物水平及尿黄曲霉毒素Bj水 平亦高，ras提示黄曲霉毒索B。可能是某些地区肝癌高发的因素，它可能通过影响 c-fos、P53 Survivin等基因的表达而引起肝癌的发生。（四）饮用水污染根据肝癌高发地区江苏启东的报道，饮池塘水的居民肝癌发病率（60101/10万）明显高于饮井水的居民（O19/10万）。池塘中生长的蓝绿藻产生的藻类 毒素可污染水源，可能与肝癌有关。（五）遗传因素不同种族人群肝癌发病率不同。在同一种族中，肝癌的发病率也存在着很 大的差别，常有家族聚集现象，但是否与遗传有关，还待进一步研究。（六）其他一些化学物质如亚硝胺类、偶氮芥类、有机氯农药、酒精等均

4、是可疑的致肝癌 物质。肝小胆管中的华支睾吸虫感染可刺激胆管上皮增生，为导致原发性胆管细胞癌 的原因之一。【病理】（一）病理分型土大体形态分型（1）块状型：最多见，呈单个、多个或融合成块，直径5cm大于10cm者称巨块型。多呈圆形，质硬，呈膨胀性生长，癌块周围的肝组织常被挤压，形 成假包膜，此型易液化、坏死及出血，故常出现肝破裂、腹腔内出血等并发症。（2）结节型：较多见，有大小和数目不等的癌结节，一般直径不超过5cm结节多在肝右叶，与周围肝组织的分界不如块状形清楚，常伴有肝硬化。单个 癌结节直径小于3cm或相邻两个癌结节直径之和小于3cm者称为小肝癌。（3）弥漫型：最少见，有米粒至黄豆大的癌结节

5、弥漫地分布于整个肝脏，不易与肝硬化区分，肝脏肿大不显著，甚至可以缩小，患者往往因肝功能衰竭而 死亡组织学分型肝细胞型：最为多见，约占原发性肝癌的90%。癌细胞由肝细胞发展而来， 呈多角形排列成巢状或索状，在巢或索间有丰富的血窦，无间质成分。癌细胞核大、 核仁明显、胞浆丰富、有向血窦内生长的趋势。胆管细胞型：较少见，癌细胞由胆管上皮细胞发展而来，腺样，纤维组织较 多、血窦较少。混合型：最少见，具有肝细胞癌和胆管细胞癌两种结构，全像肝细胞癌，又 不完全像胆管细胞癌。转移途径呈立方或柱状，排列成或呈过渡形态，既不完肝内转移：肝癌最早在肝内转移，易侵犯门静脉及分支并形成癌栓，脱 落后 在肝内引起多发性

6、转移灶。如门静脉干支有癌栓阻塞，可引起或加重原有门静脉高 压，形成顽固性腹水。肝外转移血行转移：最常见的转移部位为肺，因肝静脉中癌栓延至下腔静脉，经右心 达肺动脉，在肺内形成转移灶。尚可引起胸、肾上腺、肾及骨等部位的转 移。淋巴转移：转移至肝门淋巴结最为常见，也可转移至胰、脾、主动脉旁及锁 骨上淋巴结。种植转移：少见，从肝表面脱落的癌细胞可种植在腹膜、横膈、盆腔等处， 引起血性腹水、胸水。女性可有卵巢转移癌。【临床表现】原发性肝癌起病隐匿，早期缺乏典型症状。临床症状明显者，病情大多已进入 中、晚期。本病常在肝硬化的基础上发生，或者以转移病灶症状为首发表 现，此时临床容易漏诊或误诊，应予注意肝区

7、疼痛 是肝癌最常见的症状，半数以上患者有肝区疼痛，多呈持续性胀痛或钝痛，是因癌肿生长过快、肝包膜被牵拉所致。如病变侵犯膈，疼痛可牵涉 右肩或右背部；如癌肿生长缓慢，则可完全无痛或仅有轻微钝痛。当肝表面的癌结节 破裂，可突然引起剧烈腹痛，从肝区开始迅速延至全腹，产生急腹症的表现，如出血 量大时可导致休克。肝脏肿大 肝脏呈进行性增大，质地坚硬，表面凸凹不平，常 有大小 不等的结节，边缘钝而不整齐，常有不同程度的压痛。肝癌突出于右肋弓下或 剑突下时，上腹可呈现局部隆起或饱满；如癌位于膈面，则主要表现为膈肌抬高而肝 下缘不下移。黄疸一般出现在肝癌晚期，多为阻塞性黄疸，少数为肝细胞性黄疸。前者常 因癌肿

8、压迫或侵犯胆管或肝门转移性淋巴结肿大而压迫胆管造成阻塞所致；后者可由 于癌组织肝内广泛浸润或合并肝硬化、慢性肝炎引起。肝硬化征象在失代偿期肝硬化基础上发病者有基础病的临床表现。原有腹 水者可表现为腹水迅速增加且具难治性，腹水一般为漏出液。血性腹水多 因肝癌侵犯 肝包膜或向腹腔内破溃引起，少数因腹膜转移癌所致。恶任胛熘的全身性表现 有进行性消瘦、发热、食欲不振、乏力、营养 不良和恶病质等。转移灶症状如转移至肺、骨、脑、淋巴结、胸腔等处，可产生相应的症状。 有时患者以转移灶症状首发而就诊。伴癌综合征伴癌综合征系指原发性肝癌患者由于癌肿本身代谢异常或癌组织 对机体影响而引起内分泌或代谢异常的一组症候

9、群。主要表现为自发性低血糖症、红 细胞增多症；其他罕见的有高钙血症、高脂血症、类癌综合征等。【并发症】（一）肝性脑病常是原发性肝癌终末期的最严重并发症，约 1/3的患者因此死亡。一旦出现肝性脑病均预后不良。（二）上消化道出血上消化道出血约占肝癌死亡原因的15 %，出血可能与以下因素有关：因肝硬 化或门静脉、肝静脉癌栓而发生门静脉高压，导致食管胃底静脉曲张破裂出血；晚 期肝癌患者可因胃肠道黏膜糜烂合并凝血功能障碍而有广泛出血。大量出血可加重肝 功能损害，诱发肝性脑病。（三）肝癌结节破裂出血约占10 %的肝癌患者发生肝癌结节破裂出血。肝癌破裂可局限于肝包膜下，产 生局部疼痛；如包膜下出血快速增多则

10、形成压痛性血肿；也可破入腹腔引起急性腹痛 和腹膜刺激征。大量出血可致休克，少量出血则表现为血性腹水。（四）继发感染患者因长期消耗或化疗、放射治疗等，抵抗力减弱，容易并发肺炎、败血 症、肠道感染、褥疮等。【实验室和其他辅助检查】（一）肝癌标记物检测甲胎蛋白（alpha fetoprotein, AFP）AFP现已广泛用于原发性肝癌的普查、诊断、判断治疗效果及预测复发。在 生殖 腺胚胎瘤、少数转移性肿瘤以及妊娠、活动性肝炎、肝硬化炎症活动期时AFP可呈假 阳性，但升高不如肝癌明显。血清AFP浓度通常与肝癌大小呈正相关。在排除妊娠、 肝炎和生殖腺胚胎瘤的基础上，血清AFP检查诊断肝细胞癌的标准为：大

11、于500 Pg/L持续4周以上；AFP在200 P g/L以上的中等水平持续8 周以上；AFP由低浓度逐渐升高不降。部分慢性病毒性肝炎和肝硬化病例血清AFP可呈低浓度升高，但多不超过200P g/L,常先有血清ALT明显升高，AFP呈同步关系，一般在1 2月内随病 情好转，ALT下降，AFP随之下降。如AFP呈低浓度阳性持续达2个月或更久，ALT正常，应 特别警惕亚临床肝癌的存在。AFP异质体的检测有助于提高原发性肝癌的诊断率，且不受AFP浓度、肿瘤 大 小和病期早晚的影响。2 .其他肝癌标志物血清岩藻糖昔酶(AFu)、Y -谷氨酰转移酶同工酶h(GGT)、异常凝血酶原(APT)、M型丙酮酸激

12、酶(ML PyK)、同工铁蛋白(AIF)、a 抗胰蛋白酶(AAT)、醛缩酶同工酶A(ALD-A)、碱性磷酸酶同工酶(ALP-I)等有助于 AFP阴性的原发性肝癌的诊断和鉴别诊断，但是不能取代AFP对原发性肝癌的诊断地位。联合多种标记物可提高原发性肝癌的诊断率。影像学检查超声显像实时B型超声显像是目前肝癌筛查的首选检查方法。它具有方便易行、价格低 廉、准确及无创伤等优点，能确定肝内有无占位性病变(分辨率高的仪器可检出直径大于1cm的病灶)以及提示病变的可能性质。B型超声检查对 肝癌早期定位诊断有较大的价值，并有助于引导肝穿刺活检。彩色多普勒超声更有助 了解占位性病变的血供情况，以判断其性质。2

13、.电子计算机X线体层显像(CT) CT具有更高分辨率，兼具定位与定性的诊断 价值，且能显示病变范围、数目、大小及其与邻近器官和重要血管的关系等，因此是 肝癌诊断的重要手段，列为临床疑诊肝癌者和确诊为肝癌拟行手术治疗者的常规检 查。螺旋CT增强扫描可进一步提高肝癌诊断的准确性及早期诊断率。近年发展起来 的结合动脉插管注射造影剂的各种CT动态扫描检查技术又进一步提高了 CT检查对肝癌诊断的敏感性和特异性。磁共振成像(MRI)与CT比较，MRI有如下特点：能获得横断面、冠状 面和矢状面3种图像；为非放射性检查，无需增强即能显示门静脉和肝静脉的分支; 对肝血管瘤、囊性病灶、结节性增生灶等的鉴别有优点。

14、必要时可采用。肝血管造影选择性肝动脉造影是肝癌诊断的重要补充手段，该项检查 为有创性，适用于：肝内占位性病变非侵入检查未能定性者；疑为肝癌而非侵 人检查未能明确定位者；拟行肝动脉栓塞治疗者；施行配合CT检查的新技术（如 前述）。数字减影血管造影（DSA）设备的普及，大大便利了该检查的开展。（三）肝穿刺活体组织检查超声或CT引导下细针穿刺行组织学检查是确诊肝癌的最可靠方法，但属侵 入性检查，且偶有出血或针道转移的风险，上述非侵入性检查未能确诊者可视 情况考虑应用。【诊断】有乙/丙型病毒性肝炎病史或酒精性肝病的中年、尤其是男性患者，有不明原因的肝区疼痛、消瘦、进行性肝脏肿大者，应考虑肝癌的可能，作

15、血清AFP测定和有关影像学检查，必要时行肝穿刺活检，可获诊断。有典型临床症状的 就诊患者，往往已届晚期，为争取对肝癌的早诊早治，应对高危人群（肝炎史5年以上，乙型或丙型肝炎病毒标记物阳性，35岁以上）进行肝癌普查，血清AFP 测定和B型超声检查每年1次是肝癌普查的基本措施。经普查检出的肝癌可无 任何症 状和体征，称为亚临床肝癌。对原发性肝癌的临床诊断及对普查发现的亚临床肝癌的诊断可参考以下标准：（一）非侵入性诊断标准影像学标准两种影像学检杳均显示有2cm的肝癌特征性占位性病变。影像学结合AFP标准一种影像学检查显示有2cm的肝癌特征性占位性病 变，同时伴有AFP400 ag/L （排除妊娠、生

16、殖系胚胎源性肿瘤、活动性肝炎 及转移性肝癌）（二）组织学诊断标准肝组织学检查证实原发性肝癌。对影像学尚不能确定诊断的W 2cm的肝内结 节 应通过肝穿刺活检以证实原发性肝癌的组织学特征。【鉴别诊断】原发性肝癌常需与继发性肝癌、肝硬化、肝脓肿等疾病进行鉴别。（一）继发性肝癌原发于呼吸道、胃肠道、泌尿生殖道、乳房等处的癌灶常 转移至肝，大多为多发性结节，临床以原发癌表现为主，血清AFP检测一般为阴性。但少数继发性肝癌很难与原发性肝癌鉴别，确诊的关键在于病理组织学检查和找 到肝外原发癌的证据。（二）肝硬化原发性肝癌常发生在肝硬化的基础上，二者的鉴别常有困难。 若肝硬化病例有明显的肝大、质硬的大结节，

17、或肝萎缩变形而影像检查又发现占位性 病变，则肝癌的可能性很大，反复检测血清AFP或AFP异质体，密切随访病情，最 终能做正确诊断。（三）病毒性肝炎病毒性肝炎活动时血清AFP往往呈短期低度升高，应定期多次随访测定血清 AFP和ALT,或联合检测AFP异质体及其他肝癌标志物并进行分析，女口：AFP和 ALT动态曲线平行或同步升高，或ALT持续增高至正常的数倍，则肝炎的可 能性 大；二者曲线分离，AFP持续升高，往往超过400 Pg/L,而ALT正常或 下降，呈曲 线分离现象，则多考虑原发性肝癌。（四）肝脓肿 临床表现为发热、肝区疼痛、压痛明显,肿大肝脏表面平滑无 结节。白细 胞计数和中性粒细胞升高

18、。多次超声检查可发现脓肿的液性暗区。 必要时在超声引导下做诊断性穿刺或药物试验性治疗以明确诊断。（五）肝局部脂肪浸润肝局部脂肪浸润多见于肝硬化早期或糖尿病脂肪浸润时，CT检查时肝局部密度减低，形似肿块，易与原发性肝癌相混淆。肝动脉造影病灶内血管无扭曲变形，根 据此点可以明确诊断，有时必须做肝穿刺活检方能确诊。（六）邻近肝区的肝外肿瘤 腹膜后的软组织肿瘤以及来自肾、肾上腺、胰 腺、结肠等处的肿瘤也可在上腹部呈现肿块，容易混淆。超声检查和AFP检测有助 于区别肿块的部位和性质。（七）其他肝脏良恶性肿瘤或病变肝血管瘤、肝囊肿、肝包虫病、肝腺瘤及 局灶性结节性增生、肝内炎性假瘤等易与原发性肝癌混淆，可

19、定期行超声、CT MRI 等检查帮助诊断，必要时在超声引导下做肝穿刺组织学检查有助于诊断。【治疗】随着医学技术的进步以及人群体检的普及，早期肝癌和小肝癌的检出 率和手术根治切除率逐年提高。早期肝癌尽量手术切除，不能切除者应采取综合治 疗的模式。（一）手术治疗 手术切除仍是目前根治原发性肝癌的最好手段，凡有手术指 征者均应积极争取手术切除。手术适应证为：诊断明确，估计病变局限于一叶或半 肝，未侵及第一、第二肝门和下腔静脉者；肝功能代偿良好，凝血酶原时间不低于 正常的50%;无明显黄疸、腹水或远处转移者：心、肺、肾功能良好，能耐受手 术者；术后复发，病变局限于肝的一侧者；经肝动脉栓塞化疗或肝动脉结

20、扎、插 管化疗后，病变明显缩小，估计有可能手术切除者。由于手术切除仍有很高的复发率，因此术后宜加强综合治疗与随访。（二）局部治疗1.肝动脉化疗栓塞治疗（TA（2E）为原发性肝癌非手术治疗的首选方案，疗效好，可提高患者的 3年生存率。 TACE的主要步骤是经皮穿刺股动脉，在X线透视下将导管插至肝固有动脉或其分 支，注射抗肿瘤药或栓塞剂。常用栓塞剂有明胶海绵碎片和碘化油。碘化油能栓塞O. 05mm 口径血管，甚至可填塞肝血窦，可以持久的阻断血流。目前多 采用碘化油混 合化疗药，注入肝动脉，发挥持久的抗肿瘤作用。TACE应反复多次治疗，一般每46周重复1次，经25次治疗，许多肝癌明显缩小，可进 行手

21、 术切除。另外，肝癌根治性切除术后TACE可进一步清除肝内可能残存的肝 癌细胞， 降低复发率。但对播散卫星灶和门静脉癌栓的疗效有限，更难控制病灶的远处转移。无水酒精注射疗法（PEI）PEI是在B超引导下，将无水酒精直接注入肝 癌 组织内，使癌细胞脱水、变性，产生凝固性坏死，属于一种化学性治疗肝癌的方法。PEI对小肝癌可使肿瘤明显缩小，甚至可以达到肿瘤根治的程度，对晚期肝 癌可以控制肿瘤生长的速度，延长患者的生存期。目前已被推荐为肿瘤直径小于3cm 结节数在3个以内伴有肝硬化而不能手术治疗的主要治疗方法。物理疗法局部高温疗法不仅可以使肿瘤细胞变性、坏死，而且 还可以增强肿瘤细胞对放疗的敏感性，常见的方法有微波组织凝固技术、射频消融、 高功率聚焦超声治疗、激光等。另外冷冻疗法和直流电疗法也可以达到杀伤肝癌细胞 的作用。（三）放射治疗由于放射源、设备的进步和定位方法的改进，使放射治疗在肝癌治疗中