原发性胆汁性肝硬化概述PrimaryBiliaryCirrhosis（PBC）-指南与进展

1、原发性胆汁性肝硬化概述 Primary Biliary Cirrhosis （PBC） 指南与进展1概述一种原因不明的慢性炎性胆汁淤积性肝病一种原因不明的主要由T细胞介导的慢性肝内微胆管破坏性炎症一种小叶间和叶间隔肝内胆管的慢性炎症性病变自身免疫有关小叶间破坏呈不可逆进行性进展80%-90%为女性84%伴有肝外自身免疫性综合征2发现史1826年，Rayer发表了第一篇有关黄瘤发生在中年妇女身上的文章。1851年，Addison和Gall观察到了皮肤的结节性黄瘤和肝脏病理的相关性。Virchon是第一位描述这些皮肤损害和胆汁郁积和肝硬化的相关性。在1876年，Hanot描述了高营养肝硬化和慢性瘙

2、痒之间的关系，这阐明了由于肝实质损害所致的胆汁郁积是瘙痒的原因。3病因学PBC 发病原因不清楚，有以下因素：1、遗传因素2、环境因素3、免疫学的因素4、细菌学的因素5、淋巴细胞改变6、白三烯作为致病因素7、肝细胞膜抗体4遗传因素自身免疫性疾病、可能存在某些易感基因单卵双生双胞胎、一级亲属、家庭成员遗传易感性，通过免疫调节基因致病PBC及其它自身免疫性疾病女性患者X染色单体增加导致特定的X连锁基因单倍体不足PBC患者胆管细胞表达雌激素受体雌激素受体基因多态性与PBC病存在联系雌激素信号可维持胆管细胞正常形态5环境因素环境中各种毒素、感染性物质、化学物质进入体内引起自身连续性免疫反应PBC最常发生

3、于工业和煤炭开采地区（英国）大量有毒物质包绕的联邦废弃物处置地（纽约）硫辛酸及同类化合物（6-溴己酸） 可以和抗线粒体抗体发生交叉反应 可以在实验动物中诱导产生AMA微生物 细菌含有丙酮酸脱氢酶复合物（PDC） 可与哺乳动物发生完全交叉免疫反应PBC患者肝组织引流区淋巴结中发现人类反转录病毒6免疫因素AMA靶抗原是2-酮酸脱氢酶复合物成员PDCPBC患者T细胞自身免疫应答可能会导致胆管损伤CD4、CD8自身反应性T细胞靶抗原为PDC-E2胆管损伤程度与与T细胞对自身PDC攻击程度一致CD4 T细胞亚群分泌IL-177抗线粒体抗体（AMA）线粒体内膜的酮酸脱氢酶复合体（PDC）表达高度特异见于9

4、0%-95%患者（ vs 1%）8原发性胆汁性肝硬化（PBC）总胆管Duodenum小胆管的破坏9流行病学女性65/100 000，男性12/100 000有家庭聚集性 病人亲属的线粒体抗体检出率升高环境因素 90%的PBC患者为女性年龄多为4060岁，也有小至20岁或大至80岁10自然史一般人群AMA阳性率0.5%从AMA阳性到持续肝功能异常6年（1-19年）AMA阳性发展为PBC 不到10%无症状患者10年生存率 50%-70%无症状患者平均生存期 16年有症状患者平均生存期 5-8年组织学分期进展1期 年54%的无症状PBC患者死于其它疾病11英国770例PBC患者，5年肝衰竭 15%欧

5、洲236例PBC患者，5年肝衰竭25%256例PBC患者（28%肝硬化），随访年， 食管静脉曲张 31%， 食管静脉曲张患者3年生存率59%， 第1次出血后3年生存率46%。 12诊断符合下列标准中的两项胆汁淤积的生化学证据：ALP升高； （ALP2ULN，或GT 5ULN）；AMA阳性；肝活检：非化脓性破坏性胆管炎及小叶间胆管破坏的组织学证据。13生化检测ALP肝内胆管缺失、炎症严重度；ALT/AST汇管区、小叶坏死和炎症程度；IgG升高汇管区、小叶坏死和炎症程度；胆红素肝内胆管缺失、胆管碎片样坏死程度自发性消退的黄疸可除外PBCALT、AST升高4倍可能存在其它疾病14Immunologi

6、cal abnormality Autoantibody Positive rateAMA/AMA-M2 96%RF 70%SMA 66%Thyroid specific antibody 41%ANA 23%anti-DNA Ab 22%IgM 80%15Histology组织学上分四期：期 ，鲜红色胆管病变（汇管区炎症胆管损伤）期，小胆管增生期，疤痕（间隔纤维化和桥接形成）期，肝硬化 唯一有诊断意义的病变是间隔或小叶间胆管受损 这种分期具有局限性，因为肝脏的变化是局灶性的，所以不同部分以不同速度进展，各期可重叠。16每期大约历经2年肝活检并非诊断PBC所必需PBC活检取样误差很常见年龄超过

7、70岁或有其它严重并发症，PBC不改变预期寿命，不需要肝活检17组化：PBC病人的Mallory （马洛里）小体 （ 820）18病理组化：PBC病人的胆汁淤积 （ 1600）19临床表现疲乏瘙痒干燥综合征(Sjogren syndrome，SS) 门脉高压骨质疏松高脂血症维生素缺乏20胆汁淤积的临床和生化表现胆汁成分淤积表现碱性磷酸酶升高谷氨酰转肽酶升高高胆红素血症高结合胆红素血症高胆固醇血症及黄色瘤形成血清胆汁酸盐升高CA-199升高肝外表现瘙痒疲倦脂肪吸收不良所致脂肪泻脂溶性维生素吸收不良胆固醇吸收不良骨质疏松21PBC: Clinical manifestationFatigue（乏力

8、） 70Pruritus （瘙痒） 69Jaundice（黄疸） 30Pigmentation （色素沉着） 55Hepatomegaly（肝肿大） 50Splenomegaly（脾肿大） 30Xanthoma（黄瘤） 20Asymptomatic（无症状 ） 3022PBC5期Schaffner和Popper划分PBC为5个期1、前驱期2、少症状期3、有症状无黄疸期4、黄疸期5、后期231、前驱期无特征性症状（如乏力、虚脱、短暂的轻度瘙痒 ）轻度肝肿大（30%），不伴脾肿大若酶学提示胆汁淤积和抗线粒体抗体升高，就可以做出早期诊断 24 2、少症状期频繁加重的瘙痒 轻度心理改变去看精神科乏力，

9、可能发生关节痛肝肿大（50%），多无脾大，食管静脉曲张出血少见25 3、有症状无黄疸期瘙痒-瘙痕遍布背部、四肢乏力减轻睑黄瘤和黄瘤不常观察到可导致肢体感觉异常 可见肝掌，蜘蛛痣，偶见手指杵状变。26分别出现什么现象 4、黄疸期瘙痒、黄疸血清胆红素通常超过5mg/dL脂溶性维生素吸收障碍（VitA、D、E 、K）少数病人出现血铜 尿铜排出27 5、后期肝硬化完整征象 黄疸可伴随皮肤黑色素沉着，睑黄瘤、黄瘤以及肝掌增多 腹水，食管胃底静脉曲张出血 脓毒症或肝昏迷最终引致死亡 肝细胞癌发生 （33%的男性和5%的女性病人）28 29PBC: Differential diagnosis PBCfem

10、ale +pruritus+ALT/ASLAKP/rGTAMA-M2ERCPSjogren AIHyoung /middle age femlepruritus+ALT/ASTAKP/rGTANA/SMA/LKM1/SLAERCP SLE/RA PSCmale+pruritus+ALT/ASLAKP/rGTANCAERCPUC30特殊情况AMA阴性PBC与AMA阳性PBC临床表现、肝脏组织学及自然史基本一致。抗核抗体（ANA）/抗平滑肌抗体（SMA）阳性。诊断需肝脏活检证实。MRCP/ERCP排除原发性硬化性胆管炎/胆道梗阻。瘙痒少见、肝外自身免疫性疾病（如RA、硬皮病）多见；IgM水平低对U

11、DCA生化反应无区别31PBC-AIH重叠综合征AMA阳性PBC+AIH先有PBC，后出现AIH，多见先有AIH后有PBC，少见确诊为PBC者，应考虑是否存在PBC-AIH重叠32诊断：1.国际自身免疫性肝炎组（IAIH-G）评分或5ULN； IgG2ULN和或ASMA阳性； 肝活检：中重度汇管区周围炎。（2/3 ）33PBC/AIH重叠较PBC预后差289例PBC长期随访，4.3%出现AIH1400例PBC随访，5例出现AIH对UDCA治疗反应与单独PBC无区别。34AMA阳性的AIH 166例AIH，5例AMA阳性，组织学无胆管变化，长期随访，未发展为PBC。35治疗症状治疗（乏力、瘙痒、

12、干燥综合征）预防性治疗（骨质疏松、食管静脉曲张、肝癌、高胆固醇血症）疾病改善治疗36治疗目标症状改善( relieving symptoms)生化指标改善(improving biochemical tests)组织学改善( halting histological progression)生存改善( improving survival)肝移植的需求减少( decreasing the need of OLT)37UDCA （Ursodeoxycholic Acid） 13-15mg/kg/d， FDA批准用于PBC 治疗的唯一药物。381981年，Leuschner首次发现UDCA能改善肝

13、脏指标，但其确切机制尚不清楚。39亲水性胆汁酸降低潴留的内源性疏水性胆汁酸对肝细胞膜的损害减少胆汁酸在回场末端吸收上调小管转运蛋白Mrp240Promote bile secretionCa+ influx, PKC, MAPK：Erk-1, 2Anti-apoptosisoppose cytotoxicity of hydrophobic bile acidsImmune regulation ?inhibit HLA-I, II expression in hepatocytes, bile duct epitheliuminhibit production of IL-2, IL-4,

14、IFNg by PBMCcorticosteriod-like action?UDCA: mechanism of actionBeuers U, et al. Hepatology 1998; 28(6):1449-53.Makino I, et al. J Gastroenterol and Hepatol 1998; 13:659-64.41Beuers U, et al. Hepatology 1998; 28; 28(6):1449-53.42组织学分期早反应好13-15mg/kg优于5-7mg/kg、23-25mg/kgUDCA不确定时间的持续应用肝肾病时不需调整剂量消胆胺、胆汁酸

15、多价螯合剂干扰UDCA吸收436-9个月 90% 肝功能改善 2年后 20%恢复 5年后 35%恢复改善 LDH-C、静脉曲张风险、组织学不改善 疲乏/乏力、瘙痒、骨病、自身免疫特征其它药物 合用不能进一步改善肝脏疾病，不优于单独UDCA治疗。44 16个RCT荟萃分析UDCA治疗2年生存率无改变治疗4年或更长时间可延缓进展到肝移植的时间未能减轻肝组织纤维化，但能减缓其发展过程45UDCA improves survial of PBC patientsPoupan RE, et al. N Engl J Med 1994; 330:1332-7.46PBC- 10 years UDCAPou

16、pan RE, et al. Hepatology 1999;29;1668-71.47UDCA应答欠佳患者的治疗UDCA治疗无应答： 在UDCA治疗的情况下PBC仍进展为肝硬化和门静脉高压。原因：UDCA剂量不足不服从治疗合并AIH的重叠综合征同时存在动脉-门静脉篓等其他肝病甲状腺疾病口炎性腹泻。48应答欠佳者应答较好者提示意义 主要主诉皮肤、巩膜黄染体检肝功能异常疾病进展期 TBIL、AKP、 GGT 组织学-期多少 转氨酶明显升高重叠AIH 高球蛋白血症 IgG升高UDCA应答欠佳患者的特点49对UDCA生化学应答欠佳的无肝硬化（13期）患者，可考虑UDCA联合布地奈德6-9mg/d治疗

17、。联合苯扎贝特联合非诺贝特联合舒林酸联合秋水仙碱联合甲氨蝶呤50PBC-AIH重叠综合征UDCA+糖皮质激素单独UDCA治疗3个月，若未出现理想的生化学应答，加用糖皮质激素。强的松，初始剂量（kgd），ALT水平出现下降开始逐渐减量，总疗程6个月以上。51对症治疗有瘙痒的PBC患者初始应采用胆酸多价螯合剂；胆酸多价螯合剂疗效不佳可用以下药物： a.利福平150-300mg，bid； b.阿片拮抗剂，纳曲酮50mg，qd； c.舍曲林，75-100mg，qd。抗组胺药物不能用于治疗PBC诱发的瘙痒，无效，且可加重乏力。 52胆汁淤积瘙痒常用药物Bergasa N. Clin Liver Dis

18、12 (2008) 219234药物治疗原理剂量不良反应消胆胺（考来烯胺）增加粪便排泄瘙痒原餐后服用4g，口服，每天不超过16g腹胀、便秘、吸收不良UDCA保护肝细胞和胆管，增加胆汁排泄13-15mg/kg/日，口服大便次数多S-腺苷蛋氨酸增加肝细胞胆汁转运1.0-2.0g/日，静脉注射安全性好利福平未明如血清胆红素3mg/dl，口服150mg，bid；如血清胆红素3mg/dl，口服150mg，tid。肝毒性、溶血阿片拮抗剂降低阿片类物质纳洛酮 0.4mg静脉内滴注，0.2g/kg/min；纳曲酮50mg/日，口服，12.5mg起阿片戒断样反应；罕见肝毒性反应舍曲林（5-羟色胺再摄取抑制剂）未明75-100mg/日，口服失眠53眼睛干燥人工泪液（羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素） ；人工泪液无效可用毛果芸香碱或西维美林（M受体激动剂）；环孢霉素A眼膏。54口干燥和咽下困难漱口、含氟牙膏、咀嚼口香糖、油质唇膏；唾液替代物（羧甲基纤维素钠、黏蛋白、亚麻油、透明质酸）；毛果芸香碱或西维美林。55骨质减少和骨质疏松症基线及每2-3年骨密度检测；进展期每年检测维生素D；每日供应钙1000-1500mg，维生素D 1000IU； （无肾结石病史者）无酸反流或静脉曲张，每周服用阿伦磷酸钠70mg。56高脂血症所有慢性胆汁淤积性肝病均可并