流行病学课件：第17章 药物流行病学

1、药物流行病学Pharmacoepidemiology 2 药物不良反应（ADR）的危害性上世纪国外曾发生16起重大药害事件，累计死亡2万余人，伤残万余人。美国近期meta分析表明，住院患者中6.7%发生严重ADR，0.32%为致死性ADR，由此推算全美国每年有220万住院病人发生严重ADR，10.6万人因此死亡，居住院病人死因的46位。我国约有5000万8000万残疾人，1/3为听力残疾，其致聋原因6080与使用过氨基甙类抗生素有关。34(1) 震惊世界的“反应停事件”60年代初期，德国，加拿大，日本，欧洲，澳洲南美洲等17国的妊娠妇女用沙立度胺（Thalidomide）即反应停治疗妊娠呕吐造

2、成畸形婴儿，全部长骨缺损，如无臂和腿，形同海豹“海豹肢畸形”共10000余例，其中德6000例，日1000例。反应停海豹样畸形56(2)上世纪30年代美国磺胺酏（yi)剂引起肾功能衰竭致107人死亡。 1937年美国田纳西Massengill公司用二甘醇（Diethyleneglycol）代替乙醇和糖制备磺胺酏剂，服药后致107例死亡，尸检表明肾脏严重损害，死于尿毒症，主要是二甘醇在体内经氧化代谢成草酸致肾损害所致。7(3) 60年代末，日本的氯碘羟喹（Clioquinol）致11000多人亚急性脊髓视神经病（SMON）。 早在1933年，日本利用氯碘羟喹治疗阿米巴药上市，后又发现本品可治疗与

3、预防旅行者腹泻。60年代末70年代初出现许多亚急性脊髓视神经病，严重者失明。1967年日政府成立专门委员会（药理学，神经药理学，神经病学，流行病学，统计学等专家64人）进行流行病等调查，弄清氯碘羟喹与SMON因果关系。前后11000人受害、死亡数百人，最后制药企业赔偿1195亿日元。8(4) 50年代初孕激素（黄体酮、安宫黄体酮）与女婴外生殖器男性化药害。 1950年美霍普金斯大学医院妇产科和内分泌（儿科）发现不少女婴、女童外生殖器男性化，医生以为是阴阳人。直到青春期时女性特征明显，手术探查发现，内分泌系统为女性。经流行病学调查发现，600多名畸形女婴的母亲在妊娠期均使用过孕激素保胎有关。9(

4、5) 70年代80年代温州市用四咪唑（Tetramizole）引发迟发性脑病 此病在温州市流行20多年，原因不明“脑炎”数百例，全国其他11个省市也报告了四咪唑和左旋米唑引起“脑炎”300多例，经调查引起迟发性脑炎发病率（4.58/百万）虽不算高，但可致残致死，1982年国家卫生部宣布淘汰四咪唑后“脑炎”发病率急剧下降。10(6)氨基甙类抗生素 致 耳聋 上个世纪90年代统计，我国由于药物致聋、致哑儿童达180余万人。药物致耳聋占60，约100万人并每年以24万递增。原因主要是抗生素致聋，氨基甙素（包括庆大霉素，卡那霉素等）占80。新霉素滴耳，冲洗伤口也可致耳聋，红霉素，万古霉素，多粘菌素B，

5、阿斯匹林等均可发生耳毒性。 药物流行病学正是在与药害斗争的过程中发展起来的一门应用学科。11 药物流行病学是近些年来由临床药理学与流行病学两个学科相互渗透、延伸而发展起来的新的医学研究领域，也是流行病学的一个新分支。它是应用流行病学的原理和方法，研究人群中药物的利用及其效应的一门应用科学。 12第一节 概述药品相关知识介绍药品与药物 药品：用于预防、治疗、诊断疾病，有目的地调节生理机能并规定有适应证、用法和用量的物质。药物：所有具有治疗功效的物质。 药品强调其商品属性，是经过国家食品药品监督管理部门审批，允许其上市生产、销售的药物，不包括正在上市前临床试验中的药物。 14药品不良反应与药品不良

6、事件 不良反应(adverse drug reaction，ADR)：合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应。可分为A、B、C型反应。不良事件(adverse drug events，ADE)：指在药物治疗过程中出现的不利的临床事件，但该事件未必与药物有因果关系。 药品相关知识介绍15广义的药源性损害：药物引起的任何不良情况，既包含正常用量、正常用法下出现的药品不良反应，也包含不合理用药导致的一些严重症状或疾病。ADR既非药物质量问题，也不是用药错误。 药品相关知识介绍16ADR的分类A型不良反应： 由药物的药理作用增强所致，与剂量有关。特点：可以预测、发生率高、死亡率

7、低。过度作用、首剂效应、副作用、毒性反应、撤药反应、继发反应、后遗效应、依赖性。 17B型不良反应与正常药理作用完全无关的异常反应。特点：难于预测，用常规毒理学筛选难于发现，发生率低，死亡率高。特应性反应、变态反应、致癌、致畸。18C型不良反应这类不良反应一般在长期用药后出现，潜伏期长，没有明确的时间关系。由于药物作用使人体免疫能力和综合抗病能力降低，使人类原有疾病的患病率增加，或者药物引起癌症、畸胎、染色体畸变等。C型不良反应的发病机理有些与癌症、畸胎的发病机理有关，有些尚在深入探讨中。 19药物流行病学的产生和发展 临床药理学及治疗个体化的需要 从无对照的个案报告到有对照的流行病学研究 反

8、应停事件 1970年，WHO药物不良反应监测中心的成立 1989年和1995年国际和我国药物流行病学学会的成立20药物流行病学的定义应用流行病学的知识、方法和推理研究药物在人群中的效应(疗效和不良反应)及其利用。(Porta & Hartzema，1987)研究人群中与药物有关的事件的分布及其决定因素，以进行有效的药物治疗。 (Last 1988)应用流行病学的原理和方法，研究人群中药物的利用及其效应的一门应用科学。（中国，1995）21药物流行病学的研究内容 药物安全性评价 ADE/ADR发生率和相关风险因素调查 数据库挖掘和安全信号检出药物有效性评价 疗效比较研究(CER)药物利用研究药物

9、的上市、销售、处方及使用情况强调其产生的医疗、社会和经济效果 药物经济学评价成本-效益分析、成本-效果分析、成本-效用分析最小成本分析 22药物流行病学的意义（1）提高上市前临床试验的质量主要用于上市后研究 1.补充上市前研究中未获得的信息 2.获得上市前研究不可能得到的新信息231.补充上市前研究中未获得的信息 (1)确定ADR发生率或是有效效益的频率(2)了解药物对特殊的人群组的作用(3)研究并发疾病和合并用药的影响(4)比较并评价新药是否更优于其它常用药物2. 获得上市前研究不可能得到的新信息 (1)发现不良反应，并用流行病学的方法加以验证(2)了解人群中药物利用的情况(3)卫生经济学评

10、价药物流行病学的意义（2）24第二节 药物流行病学的资料来源及收集常规资料 生命统计资料 人口资料 死亡资料疾病资料有关机构收集的资料 药厂及药商拥有的资料医院的资料25药物流行病学的资料来源及收集电子数据库资料药品不良反应自发报告数据库处方事件监测数据库大型的管理型医疗保险、救济、保健数据库电子医疗病例数据库 专题资料问卷调查实验室检查文献资料 系统综述和meta分析 26第三节 药品不良反应监测与药物警戒自愿报告系统（spontaneous reporting system，SRS） 重点医院监测（intensive hospital monitoring） 重点药物监测（intensiv

11、e medicines monitoring） 速报制度（expedited reporting） 国际上常用的监测方法 28我国药品不良反应监测 图17-1 ADR监测机构及监测网示意图 药物警戒定义：发现、评估、理解和预防药品不良反应或其他与药物相关问题的科学活动。范畴：药物不良反应监测、上市后药品的在评价、药物不良反应的预警、临床前研制阶段、临床试验阶段。 30数据库挖掘和药品不良反应信号的探索与分析 数据库挖掘 在医药卫生相关的数据库中，应用一些传统的流行病学和统计学知识，描述、分析在一定时间内，用药人群中可疑药物使用和不良事件发生的情况，进而探索两者之间可能存在的关联。药品不良反应信

12、号：只从发展的趋势看，有可能发展为药品不良反应的不良事件，是在以往发生过的药品不良反应事件报告基础上产生的，用来揭示可疑药物使用和可疑不良反应发生可能存在的某种因果关系。 31数据库挖掘和药品不良反应信号的探索与分析 不良反应信号检测 比值失衡测量法（measures of disproportionality） 可通过上述表格计算：报告比值比（ROR）、比例报告比值比（PRR）、信息分数、相对比值比如果测量的比值非常大，大到一定的程度（失衡）时，那么可疑药物和可疑不良反应之间很可能存在某种联系 。表17-3 比值失衡测量法的四格表可疑事件所有其他事件可疑药物AB所有其他药物CD第四节 药物流

13、行病学的研究方法分析性研究研究方法原始研究二次研究观察性研究描述性研究病例报告病例系列生态学研究横断面研究病例对照研究队列研究实验研究随机对照试验非随机对照试验meta-分析系统综述非系统综述评论指南决策分析经济学分析用于产生假设用于检验假设图17-2常用的研究方法（按设计类型分类） 药物流行病学研究方法 34一 描述性研究分类病例报告生态学研究纵向研究（ADR监测）横断面研究35病例报告药物上市后引起罕见的不良反应初次报道多来自医生的病例报告。特点：病例报告没有对照组，不能进行因果关系的确定。一旦对某种药物的怀疑被公布，常引起医生和病人的过度报告，导致偏性结论。对药物与ADR或DID（药源性

14、疾病）的联系，在个体水平很难探测，因此在这方面病例报告的作用较小。36生态学研究原理描述某种疾病和具有某些特征者（例如服用某种药物者）在不同人群、时间和地区中所占的比例，并从这两类群体数据分析某种疾病是否与服用某种药物有关，为进一步确定不良反应的原因提供研究线索。 3738反应停销售量（占销售总量的比例）510152019581959196019611962年 50100150短肢畸形例数西德反应停销售总量（虚线）与短肢畸形例数（实线）的时间分布生态学趋势研究研究实例:驱虫药与脑炎的因果关系 19761988年温州医学院第一附属医院神经内科住院的379例“散发性脑炎”病例的发生与温州市咪唑类驱

15、虫药年销售之间有明显的联系。19761982年四咪唑（TMS）的销售量越大，“散发性脑炎”病例数越多。1976年TMS上市不久，年销售量15kg，当年病例数11例；次年销售量增至52.5kg，病例数增至40例；随后几年，两者几乎呈“并行”关系，呈正相关关系（r=0.994, P0.01）。39研究实例:驱虫药与脑炎的因果关系 40研究实例:驱虫药与脑炎的因果关系1982年下半年，卫生部发文淘汰包括TMS在内的127种药品，1983年病例数即由1982年的37例降为11例，1984年仅8例。病例数下降的时间比药品淘汰时间延迟的原因，作者推测可能与基层单位及民间江湖游医仍在应用TMS有关。1985

16、年“散发性脑炎”病例数有所回升，则可能与左旋咪唑（LMS）上市及大量应用有关。LMS与TMS的化学结构、药理作用相似，用法用量相同，基于上述分析得出结论，TMS在温州市的应用与淘汰是造成该市“散发性脑炎”发病数骤升与骤降的直接原因。1983年和1984年“散发性脑炎”病例数减少是TMS被淘汰带来的干预作用。LMS取代TMS上市，又使“散发性脑炎”发病数回升。因此，咪唑类药物的应用与散发性脑炎的发病存在因果关系的可能性很大。41横断面研究研究在特定时间与特定范围人群中的药物与相关事件的关系。研究人群暴露于药物后发生不良反应的分布状态，如老年人群镇静催眠类药物滥用情况调查。药物利用研究中的应用：了

17、解某人群药物使用的特点，如二周用药调查；研究医生处方习惯的药物利用回顾研究等。4243二 分析性研究分类：病例对照研究队列研究44病例对照研究(1)原理研究ADR时，将研究对象按ADR的有无分成病例和对照两组，调查既往可疑药物服用情况，以判断药物暴露与不良反应有无关联以及关联程度大小。45反应停与短肢畸形的病例对照研究服用反应停 病例组母亲 对照组母亲 有 12（a） 2（b） 无 38（c） 88（d） 50（a+c） 90（b+d） OR=13.946口服避孕药（OC）与心肌梗塞（MI）关系的病例对照研究结果病例(MI)对照 合计 服OC 39 24 63 未服OC 114 154 268

18、 合计 153 178 331 OR=2.20 ORMH=2.79 47母亲早孕期服用雌激素与少女阴道腺癌48病例对照研究（2）-病例病例的定义对患病部位、病理类型、诊断标准等有统一、明确的规定对病人的外部特征，如年龄、性别、职业、居住地等有明确限定病例的选择现患病例对ADR研究可能更适用。随着ADR监测系统的完善，新发病例作为研究对象才能实现病例的来源医院、门诊的病案、出院记录中获得病例。疾病监测资料或普查抽查的人群资料中获得。49病例对照研究（3）对照对照选择是研究成败的关键：对照指不患有所研究的疾病，而且其它条件尽可能与病例组相同的人群。ADR研究中对照不应当有可能使用某种怀疑的药物的疾

19、病。如研究水杨酸制剂和Reye综合症的关系，应当排除那些因类风湿性关节炎或其它风湿性疾病而入院的儿童。50队列研究原理 追踪观察服药组与未服药组某种疾病(即不良反应)的发生情况，以判断药物与不良反应之间的关联。51氧氟沙星、左氧氟沙星注射剂不良反应与合理性用药的前瞻性观察研究对象 研究现场 选择8家北京市药品不良反应(ADR)监测信息服务网入网医院病例来源 2000年10月至2001年5月间上述医院中使用氧氟沙星和左氧氟沙星注射剂的全部住院病人；剔除用药后由于与ADR无关的原因死亡或提前出院的病人52研究的内容 不良反应发生情况及影响因素 合理性用药 经济学评价研究方法采用多中心、前瞻性的调查

20、，与定性调查相结合资料收集与评价研究的质量控制53主要研究结果（ADR症状及其发生率）54主要研究结果（ADR症状及其发生率）55ADR的处理与转归两组发生ADR的病例中分别有59.1%和51.4%停药，两组间差异无显著性（P0.05）。两组发生ADR的病例中分别有22.7%和52.4%用药处理ADR，两组间差异有显著性（P0.05）。56ADR影响因素影响氧氟沙星ADR发生的因素有：用药天数和合并用药种类数。影响左氧氟沙星ADR发生的因素有：57用药合理性评价58ADR的经济学评价处理ADR的直接成本测算合理用药和不合理用药所致的ADR处理成本比较两药合理用药与ADR降低后的净成本比较59

21、从卫生经济学上讲，由于药品价格较高和临床不合理用药， 致使左氧氟沙星组抗菌药物成本高于氧氟沙星组 减少部分不合理用药因素就可能减轻较大的经济负担 实行药品统一招标可以在一定程度上降低药品价格，从而 减轻患者和社会的经济负担60三 实验性研究定义用途主要类型61实验性研究1. 用途 (1)新药、新疗法或新制剂的效果评价 (2)预防措施效果的评价 (3)验证各类病因假说，进行因果探讨 (4)医疗保健措施的评价2.主要类型临床试验现场试验社区干预试验62临床试验的特点以病人作为研究对象研究多在医院进行多称为治疗性试验应尽可能用盲法随机分配治疗措施分配的治疗不依从，应当测量其程度与原因如果研究的疾病没

22、有接受的疗法，可以应用安慰剂作为比较63临床试验的分类上市前临床试验I期：通过耐受性试验与药代动力学研究，以确定该药的安全有效剂量范围及药物在人体内的吸收、分布和排泄的规律。通常在20-80个志愿者身上进行II期：在一小部分特定病例中，有对照的情况下进行,进一步确定此药的安全性与有效性;通常不超过200人III期：在例数较多的病例中进行，由临床医生主持,随机化;目的在于评价药物的安全性、有效性及最佳剂量。一般需要几百或几千人上市后临床试验 IV期(上市后监测)：进一步观察疗效，监测副作用64药物流行学研究设计原则一 明确定义药物暴露所研究的药物必须按服用时间、剂量和疗程给予明确的规定应当尽量使

23、用客观和定量的指标加以描述出示药品包装，查阅病历及原始处方必要时通过实验室检查确定药物暴露的程度66二 明确定义异常结局疾病发生的时间明确定义研究对象中要排除明显由其他原因引起的病例考虑疾病的严重程度67三 注意控制混杂因素 药物暴露与不良反应之间的关系经常受年龄、性别、其他疾病等因素的影响，有时甚至歪曲了真实的关系，因此药物流行病学调查研究中必须对这类混杂因素进行分析和控制。68四 正确使用统计分析方法各种统计分析方法对数据均有一定的要求，如果选用的统计方法不恰当或对变量的定义、分组不正确，可能得出错误的结论。69五 谨慎地解说研究结果观察性研究中不可避免地存在一些偏性，这些研究中发现的药物不良反应或有益作用必须遵循病因推断的原则合理地解说，以免引起公众不必要的混乱。如2000年10月发生的PPA事件7