制药工程空气阻断方案

1、关于制药工程空气阻断方案第一张，PPT共四十四页，创作于2022年6月风险分类制药企业的风险大体上可分为二大类：法规的风险产品质量的风险，接着就是市场风险法规的条款综合考虑了厂房、设施、工艺，包括了产品风险基本的共性要求对法规条款首先是理解，特别是条款的技术内涵，才能避免法规与产品质量的风险第二张，PPT共四十四页，创作于2022年6月空气阻断条款背景-欧美药难欧美败血症病例的高发期出现在71-72年：71年3月第一周，美国7个州8个医院发生150起败血症病例。一周后，败血症病例激增至350人。71年3月27日止，总数达到405个病例。经查污染菌为阴沟肠杆菌及欧文氏菌。72年，英国德旺波特(D

2、evonport)医院污染的葡萄糖输液导致6起败血症死亡病例。第三张，PPT共四十四页，创作于2022年6月空气阻断条款背景FDA成立了由检查员、微生物专家及工程师参加的特别工作组，对污染原因进行全面调查，得出结论：“生产过程失控”，对策：制药行业需引入验证体系，强化管理形成的文件是1976年6月1日“LVP GMP规范(草案)”在设备、设计/工程方面的问题灭菌设备温度分布不均匀；设备与排水管路直接相连微生物及交叉污染的风险，需通过设计及验证解决正式稿：人用药品及兽药厂上报灭菌验证文件指南-94第四张，PPT共四十四页，创作于2022年6月重力置换式灭菌柜的风险70年代污染LVP药难的影响因素

3、：设计-工程-灭菌等灭菌柜排水管直接与地漏相连接!热蒸汽在上冷空气在下蒸汽挤空气如果配液罐、洗瓶机、过滤器清洗池、洗胶塞机等被污染，带来什么风险？！冷空气温度压力第五张，PPT共四十四页，创作于2022年6月欧盟无菌药品指南-200826. Sinks and drains should be prohibited in grade A/B areas used for aseptic manufacture. In other areas air breaks should be fitted between the machine or sink and the drains. Floor

4、 drains in lower grade clean rooms should be fitted with traps or water seals to prevent back-flow.26. 无菌生产的A/B级区内禁止设置水池和地漏。在其它洁净区内，生产设备或水池与地漏不应直接相连。在洁净要求较低级别区，地面排水设施应设隔离装置或水封，防止倒灌。第六张，PPT共四十四页，创作于2022年6月WHO 无菌药品-201011.6 Sinks and drains should be avoided wherever possible and should be excluded fr

5、om grade A and B areas where aseptic operations are carried out. Where installed they should be designed, located and maintained so as to minimize the risks of microbial contamination; they should be fitted with effective, easily cleanable traps and with air breaks to prevent backflow. Any floor cha

6、nnels should be open and easily cleanable and be connected to drains outside the area in a manner that prevents the ingress of microbial contaminants.第七张，PPT共四十四页，创作于2022年6月WHO 无菌药品-201011.6 应尽可能避免设置水池和地漏，用于无菌制造的A/B级区内不应设置水池和地漏。排水管路或地漏应有适当的设计、布局和维护，以降低微生物污染，并装有易于清洁的水封，有空气阻断装置，可防止倒灌。任何地面引水道应是开放式的（明沟）

7、，便于清洁，其同外部排水系统的连接方式应能防止微生物侵入。注：从技术角度讲，洗手池不需要空气阻断，但应设置水封，防止污染气体从下水道进入洁净区。现家庭装修中，也都有类似水封。 第八张，PPT共四十四页，创作于2022年6月对条款及名词的理解Drains = 排水管路；地漏Air break = 空气阻断（设备、水池与排水管之间）；Floor drains = 地面排水装置（不一定是明沟）；在A/B级以外的生产区，要设置水封；Trap或water seals =可让水通过，又能防止下水道气体倒流的U形或S形隔臭管 = 水封。 欧盟air break 设在 the machine or sink

8、和 the drains之间。Machine = 生产设备，如配液罐、灭菌柜、冻干机、过滤器清洗池、洗胶塞机等欧盟的Sink还可以是贮水罐、水池、水槽/水沟等。第九张，PPT共四十四页，创作于2022年6月欧盟条款中的sink是什么？欧盟无菌药品50条，中国无菌药品附录29条左图属欧盟条款的sink，不是一般洗手池滤芯及工器具清洗池-滤芯直接接触药液，又难清洗，应特别考虑防污染的措施超声波清洗池工器具清洗池第十张，PPT共四十四页，创作于2022年6月Floor drains=地面排水装置在洁净区通常不会设明沟，左图Floor drains是地面排水形式的一种药品生产有可能采用地面排水方式自9

9、8修订规范就有明确要求：地漏应有水封，将洁净区与外部隔离，但其形式可能不同水 封排水管路第十一张，PPT共四十四页，创作于2022年6月水池水池需要水封，隔离外部气体；不需要Air break什么是air break?有人译作空气破裂规范29条称空气阻断功能装置，意:不直接相连什么场合要用air break?生产设备，不是洗手池如何理解空气阻断功能装置？由风险分析得出结论接地漏这段积水长菌灭菌柜、配制罐等连接方式有人这样理解正确做法示意：中间即是air break不要因装置二字造成误解地漏正确做法示意：中间即是air break不要因”装置”二字造成误解不要在设备排水管加水封！ 地漏 配制罐风

10、险不同第十二张，PPT共四十四页，创作于2022年6月风险的识别及评估不同房间的排水，可能是同一总管；不同贮罐可能在不同房间，或同一室内，安装高度可能不同。问：当T1已清洁待用时，底阀不关，T3大量的脏水可能经总管路进入已清洁的贮罐，造成污染；有抽真空功能贮罐也有风险！Air break改造可采用快接口污水管路注意：设备经清洗后，通常都要求打开底阀，排尽积水，防止长菌，设备与地漏相接，导致交叉污染及微生物污染的风险加大！300L配液500L配液T1T2500L配液T3低下设水封第十三张，PPT共四十四页，创作于2022年6月缺陷所见-管路连接方式Machine = 贮罐、灭菌柜，冻干机等Sin

11、k，前面已有示意图疏水器排水管路密封地漏原因：担心蒸汽影响环境将蒸汽管路与排水管分开Air break在哪？法规的风险！CIP-SIP不一定用同一管路；应考虑灭活和综合利用！第十四张，PPT共四十四页，创作于2022年6月缺陷所见-贮罐管路连接方式管积水接地漏药液贮罐理念的缺失？洁净区的水封直接与地漏相接，如何符合新版29条的要求?贮罐、胶塞洗灭菌机、冻干机、脉动真空灭菌柜等存在类似问题避免重蹈覆辙-70年代欧美LVP败血症的教训？第十五张，PPT共四十四页，创作于2022年6月缺陷简化及建议的安装方式功能说明药液清洗-CIP灭菌-SIP止回阀/主观上想防止倒灌风险点平时管路积水有倒灌的风险地

12、漏/水封对灭菌影响正确做法：空气阻断贮液罐产品排水SIP止回阀积水 地漏Air break第十六张，PPT共四十四页，创作于2022年6月Air / N2PP2SteamT2T1SafetyvalveP1贮 罐SIP-在线灭菌示例讨论无菌生产才需要呼吸过滤器的在线灭菌贮罐系统SIPGMP要求设：Air-break=不直接相联空气阻断装置防止倒吸！疏水器不应再加止回阀药液疏水器不应再加止回阀原因？有碍灭菌！ 此位置设疏水器+止回阀 方式不可取接地漏第十七张，PPT共四十四页，创作于2022年6月单向阀+地漏对灭菌影响分析采用风险管理的方式从理解原理鉴别/寻找关键风险点第十八张，PPT共四十四页，

13、创作于2022年6月找出所有失败模式鉴别失败模式所有影响确定影响级别(1至-10)确定失败模式的根源确定发生概率(1至-10)确定现行控制/试验/方法确定检出限度(1至10)计算风险顺序数(RPN)采取措施降低风险鉴别功能FMEA 方法可能出的问题？有什么样的后果？后果严重程度？导致失败的原因是什么？失败的概率如何？目前如何能发现问题？发现问题方法的有效性如何？Failure Modes & Effects Analysis故障模式及效果分析第十九张，PPT共四十四页，创作于2022年6月质量风险管理的基本程序有明确的规章来判断风险吗？如：法规应对风险进行评估？有明确规定的“不作风险管理”不需

14、要风险评估(按规定办，无灵活性)按规程办(如：标准操作规程)记录结果、决定和措施Based on K. Connelly, AstraZeneca, 20051. 可能会出现什么样的问题?2. 其概率/可能性有多大？ 3. 有什么后果（严重性）？无规定或需要说明理由你能回答风险评估的问题吗？能够“非正式的风险管理”开始风险评估（风险识别、分析、评价）开始风险控制（选择适当的措施、方法）小组达成一致（搞小项目)选择一种风险管理的工具(如适当，可选 e.g. ICH Q9 附件1 )不能“正式的风险管理”实施质量风险管理过程做好各步骤的记录第二十张，PPT共四十四页，创作于2022年6月空气阻断涉

15、及的三个问题1. 有哪些影响质量的风险?2. 出现风险概率有多大？ 3. 造成什么后果？不良设计导致70%的缺陷有偏差时，应当去查： 原理、技术原因 要搞清法规的初衷，确保达标， 避开法规的风险影响SIP效果取决于设备及管路污染及交叉污第二十一张，PPT共四十四页，创作于2022年6月冷凝水和不可冷凝气体的影响冷凝水与蒸汽有相同的温度，在灭菌过程中温度可能下降，它们会：阻碍热传导润湿/阻塞过滤器灭菌过程中的不凝性气体、冷凝水混合物会：阻碍热传导 蒸汽薄层空气冷凝水不锈钢表面热传导第二十二张，PPT共四十四页，创作于2022年6月水和空气对灭菌的影响-1空气-冷凝水对灭菌效果的影响，凭数据说话：

16、以铜作为基准 = 1，空气的阻热性能约是铜的2万倍；水是铜480倍，它们会导致差的灭菌条件，必须在设计及安装中加以考虑，这叫QbD。材料导热系数导热效果比较绝热性比较铜0.96500 mm2 m铁0.20104 mm41cm水0.0021 mm4 mm空气0.0000490.0254 mm0.1 mm第二十三张，PPT共四十四页，创作于2022年6月水和空气对灭菌的影响-2阶段灭菌过程描述占总能量的%蒸汽相变121的蒸汽全部变成冷凝水，放出热量为：21994.1868=525（卡）525546=96%冷凝水降温从121下降到100= 21卡100以下因灭菌率L太低，不予考虑21546 3.8%

17、全过程能量525卡+21卡=546卡（1克）结论注：121蒸汽，压力为2大气压蒸汽灭菌，近96%能量来自蒸汽潜热切不可忽视蒸汽相变的巨大作用灭菌过程的能量转换，凭数据说话：当冷凝水和空气不能及时从系统排出时，蒸汽难以杀灭设备表面的微生物，即灭菌不完全！第二十四张，PPT共四十四页，创作于2022年6月分析风险的关键点如何从技术上去理解法规的要求？疏水器止回阀（也有直接接在疏水器后的形式）地漏/水封，以及交叉污染。第二十五张，PPT共四十四页，创作于2022年6月冷凝水的管理管路倾斜，让空气、冷凝水尽快排出系统空气比蒸汽轻，也需从下部排放蒸汽空气及冷凝水对影响灭菌因素的讨论-原理蒸汽冷凝水通过疏

18、水器排放蒸汽含3.5%不凝性气体疏水器第二十六张，PPT共四十四页，创作于2022年6月Thermostatic Steam Trap-恒温疏水器/阀 冷凝水+气体热胀冷缩缝隙温度高：SIP-灭菌温度低：排冷凝水及 不凝性气体Steam trap = 疏水器恒温疏水器的风险及措施阀芯风险：疏水器失灵措施：定期检修注意设备易检修的特点第二十七张，PPT共四十四页，创作于2022年6月分析风险的关键点如何从技术上去理解法规的要求？疏水器止回阀（也有直接接在疏水器后的形式）地漏/水封，以及交叉污染。第二十八张，PPT共四十四页，创作于2022年6月止回阀所致的风险旋启式止回阀升降式止回阀影响SIP的

19、重要因素：不应安装！第二十九张，PPT共四十四页，创作于2022年6月地漏/水封所致的风险如何从技术上去理解法规的要求？疏水器止回阀地漏/水封：对灭菌影响接疏水器后，在SIP时，冷凝水和空气受到2000帕+止回阀背压，后果？交叉污染的风险（已讨论）。灭菌不完全第三十张，PPT共四十四页，创作于2022年6月工程解决方案方案示例第三十一张，PPT共四十四页，创作于2022年6月ASME BPE要求ASMEAmerican Society of Mechanical Engineers 美国机械工程师协会BPEBioprocessing Equipment生物工艺设备的涵意通俗说来，即是卫生工艺设

20、备：从技术上考虑防止微生物、交叉污染的要求BioprocessingEquipmentASME BPE-2009(Revision of ASME BPE-2007)AN INTERNATIONAL STANDARD第三十二张，PPT共四十四页，创作于2022年6月排水管路应有空气隔断ASME BPE（07）Fig. SD-23-1 Physical Break in Point-of-use pipingGeneral Note: H=2d or H=1 in.(25mm) if d1/2 in.(13mm)HdBPE = Biological process equipment 生物工艺设

21、备管路使用点的物理阻断 说明：通常H=2d；如d13mm时，H取25mm 第三十三张，PPT共四十四页，创作于2022年6月空气阻断安装形式-AB:凝结水温度高时，用换热器，冷却至45后再排放入下水系统PS冷凝水冷却水进冷却水回TA:凝结水低于45时直排PS冷凝水T水封水封空气阻断空气阻断蒸汽变成水时，体积缩小1700倍用量大时，冷却水及冷凝水均可综合利用用量小时一般直排第三十四张，PPT共四十四页，创作于2022年6月空气阻断安装形式-B凝结水低于45时排放温度高时，以自来水冷却，溢流方案C示意（非综合利用）喷淋可使蒸汽体积缩小1700倍!PS冷凝水T放空自来水水封空气阻断第三十五张，PPT

22、共四十四页，创作于2022年6月工程方案示意-关键设备-1生产设备可在二楼或底楼，集水设施要考虑风险。采用开放式冷凝水箱/罐，需要保温。有空气阻断，清净区能保持正压。锅炉的进水温度一般要求105以上此高温冷凝水/凝结水箱中水温度可超过90，节水、节能。套管锅炉房高温冷凝水罐通大气大型用汽设备A溢流管大型用汽设备疏水器泵保温层BSIP、灭菌柜.空气阻断第三十六张，PPT共四十四页，创作于2022年6月工程方案示意-综合利用-2凝结水高温排放方案2示意水封用汽设备T蒸汽通锅炉房废水进水点空气阻断空气阻断生产-回收设备处同一层特别注意：用汽设备的类型！第三十七张，PPT共四十四页，创作于2022年6月过热水喷淋式灭菌柜示意循环泵冷却水工业蒸汽灭菌柜腔 室水压缩空气没标出Water Cascade Sterilizers 蒸汽与产品相关管路完全隔离！第三十八张，PPT共四十四页，创作于