全方位管理理念下肿瘤心脏病学课件

1、Cardio-Oncology全方位管理理念下肿瘤心脏病学发展的临床需求张 健心血管疾病与肿瘤是造成人类死亡的两大主要的因素2017年世界卫生统计报告提示：2015年全球有5600万人死亡，其中有4000万人死于慢性非传染性疾病，占据总死亡人数的70%前四位死因分别为心血管病、癌症、慢性呼吸系统疾病和糖尿病World Health Statistics 2017死因百分比心血管疾病与肿瘤亦是造成我国居民死亡最常见的病因中国心血管病报告2017数据提示：心血管疾病是导致我国居民死亡最主要的原因，其次为肿瘤；且两种疾病所致死亡率呈逐年增加趋势陈伟伟 等. 中国循环杂志. 2018, 33: 1-8

2、.1990-2015年中国农村居民主要疾病死亡率变化1990-2015年中国城市居民主要疾病死亡率变化心血管疾病和癌症间具有许多共同危险因素，癌症患者常可同时伴随心血管疾病；此外，癌症的多种治疗措施还常诱发心血管毒性事件因此，国内外发表多项指南，以更好的管理肿瘤患者的心血管事件肿瘤患者的心血管事件已引起全球广泛关注加拿大美国欧洲 中国2018年美国心脏协会AHA科学声明：心血管疾病和乳腺癌2016年加拿大心血管学会CCS指南：肿瘤治疗心血管并发症的评估和管理2016年欧洲心脏病学会ESC意见书：肿瘤治疗与心血管毒性2017年中国绝经后早期乳腺癌患者血脂异常管理的中国专家共识心血管疾病及肿瘤是导

3、致全球患者死亡最重要的因素；此外，肿瘤患者常存在心血管疾病；因此，临床管理肿瘤患者应同时重视心血管事件肿瘤与心血管疾病各自具有特殊性，肿瘤心脏病学通过综合评估，为患者提供准确且合理的治疗方案肿瘤心脏病学全面覆盖了“肿瘤伴随的心血管疾病”及“肿瘤相关治疗引起的心血管不良事件”01从肿瘤伴随心血管疾病看肿瘤心脏病学多种危险因素可同时诱发心血管疾病及肿瘤高龄、吸烟、肥胖、糖尿病、高血压、血脂异常等诸多因素影响着心血管疾病和癌症的发生、发展上述多种危险因素可能通过共同的病理改变诱发心血管疾病及肿瘤高饱和脂肪酸饮食及高碳水化合物饮食代谢综合征缺乏运动肥胖炎症反应吸烟及环境暴露衰老成血管生长因子细胞因子致

4、癌作用动脉粥样硬化心功能障碍免疫监督心力衰竭心肌梗死与卒中肿瘤生长与转移1. Mehta LS et al. Circulation. 2018 Feb 20;137(8):e30-e66 2. 肿瘤心脏病学心血管疾病是肿瘤患者的常见伴随疾病一项针对152例晚期老年肿瘤患者的问卷调研，结果显示：约2/3的肿瘤患者存在伴随疾病，而心血管疾病是肿瘤患者的常见伴随疾病高竹林等. 中国老年学杂志. 2009;29:209-211.选择2003年5月2004年12月间接受治疗的152例60岁以上的晚期肿瘤患者，采用肿瘤患者QOL量表及自设问卷对152例临终患者进行测评。研究旨在评估老年晚期肿瘤患者伴随疾

5、病的发病状况及QOL情况，分析其伴随疾病与QOL的关系。死因百分比心血管事件甚至已成为绝经后乳腺癌患者的首要死亡原因美国对63566例患者的监测、流行病学和最终结果数据显示：心血管事件是诊断年龄66岁乳腺癌患者的首位死亡原因，占15.9%；高于乳腺癌相关死亡事件的15.1%Patnaik JL et al. Breast cancer Res. 2011;13(3):R64.一项回顾性队列研究，对1992年至2000年诊断为乳腺癌的66岁以上患者数据进行分析，患者随访至2005年底，共纳入63566例患者。该研究旨在评估老年乳腺癌患者死亡相关危险因素。乳腺癌患者死亡事件占比高危因素的管理有助于

6、降低心血管及肿瘤的发生风险一项针对54个随机对照试验进行的荟萃分析，结果发现：减肥干预有助于降低患者发生心血管疾病及肿瘤的发生风险Chenhan Ma, et al BMJ 2017;359:j4849.减肥干预对心血管事件的影响：减肥干预对肿瘤发生的影响：高危因素的管理亦有助于降低心血管及肿瘤的死亡风险一项针对54个随机对照试验进行的荟萃分析，结果发现：减肥干预有助于降低患者发生心血管疾病及肿瘤的发生死亡风险Chenhan Ma, et al BMJ 2017;359:j4849.减肥干预对心血管死亡的影响：减肥干预对肿瘤死亡的影响：积极预防心血管病事件降低肿瘤的死亡风险既往众多研究及指南推

7、荐：阿司匹林可有效预防心血管事件的发生近期一项涉及130000多名医疗专业人员的最新观察性研究，结果发现：相比于未定期服用阿司匹林，长期定量服阿司匹林有助于降低肿瘤患者的相对死亡风险Long-Term Aspirin MayCut Risk for Cancer Death,American Association for Cancer Research (AACR) 2017Annual Meeting. Abstract 3012. Presented April 3, 2017. M肿瘤患者死亡风险降低百分比诸多危险因素不仅易诱发心血管疾病，同时也是导致发生肿瘤的重要危险因素心血管疾病已

8、成为肿瘤患者的常见伴随疾病，且心血管疾病还增加肿瘤患者的死亡风险通过积极管理心血管及肿瘤相关危险因素、预防心血管病发生，有助于降低肿瘤的死亡风险、改善患者预后、提高生存率除患者自身因素影响带来的心血管发生风险，肿瘤治疗相关化疗和靶向药物同时会增加心血管系统不良事件的发生风险；因此，从肿瘤治疗相关心血管不良事件看，同样应重视肿瘤心脏病学02从治疗诱发心血管不良事件看肿瘤心脏病学肿瘤治疗相关心脏毒性严重影响患者预后肿瘤患者因药物相关心脏毒性的死亡风险已超过了肿瘤自身或因复发而导致的死亡风险心肌毒性、缺血、高血压、心律失常是肿瘤患者的常见心血管病损害药物相关心脏损害是导致化疗药物、靶向治疗、生物治疗

9、中断的重要因素1. Curigliano G et al. CA Cancer J Clin. 2016 Jul;66(4):309-25 2. 肿瘤心脏病学不同化疗药物可能导致不同类型的心脏毒性药物中毒剂量范围心脏毒性%多柔比星表柔比星450 mg/m 2900 mg/m 2左心室功能不全3%12% 0.9%3.3%紫杉醇多西他赛传统剂量左心室功能不全5%15% 2.3%8%环磷酰胺100mg/kg120 mg/kg左心室功能不全3%5%卡培他滨5-氟尿嘧啶传统剂量心肌缺血3%9%1%68%紫杉醇多西他赛传统剂量心肌缺血500 mg/m2阿霉素脂质体900 mg/m2表柔比星720 mg/m

10、2米托蒽醌120 mg/m2去甲基柔红霉素90 mg/m2Curigliano G et al. Annals of Oncology. 2012;23(Supplement 7): vii155vii166.靶向药物是导致患者发生心脏毒性的另一重要因素Her2 信号转导直接参与了细胞增殖和分化，Her2 蛋白存在于心肌细胞上，其Her2信号传导通路如被抑制则会诱导心肌细胞凋亡有研究提示：与非曲妥珠单抗治疗患者相比，曲妥珠单抗治疗患者更可能发生CHF、冠状动脉疾病及高血压；且每周一次的曲妥珠单抗用药可增加CHF风险Mariana Chavez-MacGregor et al. J Clin O

11、ncol 2013 Nov 20;31(33):4222-8研究通过SEER医保数据库及德克萨斯州肿瘤登记医保数据库，对2005年至2009年期间，确诊为I至III期乳腺癌并接受化疗的全医保患者进行了甄别，相关乳腺癌患者年龄至少为66岁。研究评价了CHF发生率及相关风险因素。A: 蒽环类药物T: 曲妥珠单抗曲妥珠单抗增加患者心脏毒性发生率一项来自台湾的研究，结果显示：妥珠单抗暴露组心力衰竭（HF）和/或心肌病（CM）的粗发生率显著高于对照组曲妥珠单抗暴露组4年累积HF和/或CM的发生率显著高于对照组（2.85% vs 1.68%）曲妥珠单抗暴露组发生HF和/或CM的中位时间为456天，与对照组

12、966天相比明显缩短接受曲妥珠单抗治疗1年后，乳腺癌患者HF和/或CM的发生风险与对照组相比显著增加（HR=1.86），随后逐渐降低。第4年HR=1.26Chien HC et al. JAMA Oncol. 2016 Oct 1;2(10):1317-1325.其它靶向药物的心脏毒性问题同样不容忽视肿瘤心脏病学药物心脏毒性贝伐珠单抗最常见为高血压；同时还与心力衰竭发生率的升高和左心室射血分数的降低有关心脏毒性不伴明显的剂量效应，联合使用时心脏毒性明显增加曲妥珠单抗显著增加充血性心力衰竭的发生率蒽环类药物使用史、低左心室射血分数、高血压、高BMI和高龄是其诱发心脏毒性的高危因素帕妥珠单抗心脏毒

13、性相比曲妥珠单抗无明显增加西妥昔单抗西妥昔单抗相关心脏毒性事件十分有限美国FDA同时给出了心脏呼吸骤停的黑框警告舒尼替尼心力衰竭、左心室射血分数下降、高血压；发生率约为8-47%索拉菲尼心肌缺血的发生率为2.7-2.9%；发生高血压的RR为1.78（95% CI，1.092.92）帕唑帕尼高血压、左心室射血分数下降，发生率约为6.6-49%接受帕唑帕尼治疗的患者还出现了浓度依赖的QT间期延长阿西替尼高血压、血栓栓塞、左心室功能不全所有级别高血压的发生率40%拉帕替尼可能和曲妥珠单抗具有类似的心脏毒性化疗靶向治疗目前，肿瘤治疗常联合使用多种药物、放疗和手术；蒽环类药物、曲妥珠单抗和抗血管内皮生长

14、因子等常用药物均存在潜在的心脏毒性，对患者预后产生很大影响因此，应关注化疗、靶向药物等治疗方案引起的心血管不良事件肿瘤已进入慢病管理时代，慢病期的心血管事件同样不容忽视与其它肿瘤相比，乳腺癌患者生存期更长；因此，急病期有效控制疾病之后，还应通过不断的药物调整、及时随访等调整治疗方案，以更好的控制病情进展、延长患者生存，达到治愈的目的急性期多种治疗措施：化疗、手术、放疗、靶向药物治疗等慢病期的长期监测与治疗：内分泌药物、靶向药物 肿瘤患者全程管理 慢病期对肿瘤患者的长期监测随访及药物的长期应用均对患者心血管事件的发生存在一定影响：老年患者的长期监测随访是否规范后期药物治疗对心血管事件的长期影响肿

15、瘤患者全方位管理肿瘤心脏病学乳腺癌骨安全管理肿瘤妇科内分泌学肿瘤免疫学肿瘤精神健康乳腺癌随诊评估老年患者缺乏规范化随访监测显著增加心血管事件的发生风险虽然老年患者整体剩余寿命更短，但当前乳腺癌患者生存率很高，早期监测及治疗心功能不全可以预防后续心脏毒性事件发生并改善心脏结局；因此，在接受有潜在心脏毒性的治疗的老年患者中，规范的随访监测极为重要但实际临床中，近2/3接受具有潜在心脏毒性治疗的老年患者未接受规范的随访监测，从而增加其心脏毒性的发生风险肿瘤心脏病学最近一项来自SEER-Medicare和德克萨斯州癌症注册医疗保险关联数据库的研究调查了2203例乳腺癌患者的心脏监测方式，这些患者均为年

16、龄66岁以上（包括66岁）并且接受过曲妥珠单抗辅助化疗。一项针对2203例66岁及以上的乳腺癌患者的调研研究，患者均接受曲妥珠单抗治疗其中，64%的患者缺乏监测长期的内分泌治疗同样增加ASCVD的发生风险内分泌治疗方案降低患者体内雌激素水平，体内雌激素水平显著降低导致乳腺癌患者TC、TG、LDL-C水平升高1内分泌治疗诱发的血脂异常则是导致患者发生动脉粥样硬化性心血管疾病 (ASCVD) 的主要危险因素2乳腺癌患者25-30岁31-40岁41-50岁51-60岁61-70岁71-80岁TC（mg/dL）183.33199.24204.69206.26197.60198.25TG（mg/dL）9

17、5.30101.60117.52139.0898.95136.35HDL（mg/dL）56.0057.8457.4953.6364.8056.50LDL（mg/dL）108.43117.15116.06126.40113.02114.25TC：总胆固醇；TG：甘油三酯；HDL：高密度脂蛋白；LDL：低密度脂蛋白1. Owiredu WK et al. Pakistan Journal of Biological Sciences. 2009;12(4):332-8. 2. Pan L et al. Atherosclerosis, 2016, 248:2-9.SERM类与AI药物ASCVD发生

18、风险无显著差异研究结果表明：多变量分析中，与他莫昔芬使用者相比，仅使用AI患者的最严重的心血管事件（心肌缺血或卒中）风险无升高Haque R et al. JAMA Oncol. 2016 Dec 1;2(12):1590-1597CVD类型仅他莫昔芬仅AI他莫昔芬与AI非激素治疗心肌缺血 总计1（标准）0.80（0.63-0.98）0.87（0.70-1.07）0.98（0.81-1.19） 调整后1（标准）0.97（0.78-1.22）1.03（0.83-1.29）1.09（0.89-1.33）卒中 总计1（标准）0.77（0.57-1.05）0.84（0.63-1.13）0.91（0.6

19、8-1.22） 调整后1（标准）0.97（0.70-1.33）1.01（0.75-1.37）0.90（0.67-1.20）心功能衰竭及心肌病 总计1（标准）0.97（0.77-1.23）1.21（0.96-1.52）1.22（0.98-1.53） 调整后1（标准）1.10（0.86-1.40）1.27（0.99-1.60）1.38（1.10-1.74）其它CVD 总计1（标准）1.09（0.93-1.25）1.13（0.98-1.29）1.17（1.02-1.34） 调整后1（标准）1.29（1.11-1.50）1.26（1.09-1.45）1.18（1.02-1.35）其它CVD，仅为节律障

20、碍 总计1（标准）0.94（0.76-1.17）1.00（0.82-1.22）1.12（0.93-1.36） 调整后1（标准）1.17（0.93-1.46）1.19（0.97-1.45）1.14（0.94-1.39）长期SERM类药物治疗还增加静脉栓塞的发生风险在接受内分泌治疗的肿瘤患者和使用SERMs作为化学预防以降低肿瘤风险的人群中，静脉血栓栓塞（VTE）的风险都有所增加长期靶向药物治疗时同样应关注心脏毒性近来研究提示：延长酪氨酸激酶抑制剂的疗程有助于提高慢性粒细胞白血病的治疗疗效但长期酪氨酸激酶抑制剂治疗也增加患者心血管不良事件的发生风险肿瘤心脏病学药物心脏毒性伊马替尼在特征相似的患者中，动脉性血管并发症的发生率并不高于第二代、第三代，甚至相对更低普纳替尼与急性心肌梗死、脑血管意外及包括急性肢体缺血在内的一些周围血管病变（PAD）相关FDA对普纳替尼增加黑框警告，并宣称将调查在使用普纳替尼的患