医疗器械临床试验设计与统计分析 李婵娟

1、 李婵娟第四军医大学卫生统计学教研室医疗器械临床试验设计与统计分析临床试验方案_临床试验的Bible临床试验的主要文件实施GCP的重要环节伦理审核的重点内容进行研究、监查、稽查的重要依据对器械进行有效性、安全性评价的可靠保证方案包含内容(GCP第四章 第二十八条）（一）一般信息；（二）临床试验的背景资料；（三）试验目的；（四）试验设计；（五）安全性评价方法；（六）有效性评价方法；（七）统计学考虑；（八）对临床试验方案修正的规定；（九）对不良事件和器械缺陷报告的规定；（十）直接访问源数据、文件；（十一）临床试验涉及的伦理问题和说明以及知情同意书文本；（十二）数据处理与记录保存；（十三）财务和保险

2、；（十四）试验结果发表约定。方案包含内容(GCP第四章 第二十八条）R.A.FisherTo call in the statistician after the experiment is done may be no more than asking him to perform a post mortem examination: he may be able to say what the experiment died of.统计学家与研究者的合作应该在实验设计阶段，而不是需要处理数据的时候。Fisher曾精辟的指出：实验完成后再找统计学家无异于请统计学家给实验进行“尸体解剖”。英国

3、统计与遗传学家现代统计学奠基人之一（ 1890-1962 ）临床试验设计的基本要素临床试验设计的基本原则临床试验设计的常见类型临床试验的统计分析讲授内容一、临床试验设计的基本要素降压药高血压患者血压值处理因素受试对象试验效应脱细胞粘膜基质肛瘘患者愈合率处理因素： 根据研究目的给研究对象主动施加的外界干预，在同一处理组中应该始终如一（标准化）。非处理因素： 对试验结果有影响，但不能人为改变的因素 。 受试对象的范围和数量要根据研究的主要问题确定，还要考虑伦理性。受试对象：接受处理的基本单位，是处理因素作用的客体。例 研究脱细胞粘膜基质治疗肛瘘的效果，所有肛瘘患者都应当是受试对象。实际上，研究者通

4、常选择18-65周岁的慢性肛瘘瘘管形成患者（外口和瘘管均2个）作为受试对象，并且要排除有心脏、肾脏、脑血管等器官损害的肛瘘患者。 受试对象范围的确定在临床试验又称为纳入标准和排除标准。纳入标准(inclusion criteria)，应注意选择对治疗结果反应灵敏的患者作为研究对象。排除标准(exclusion criteria)，应避免对一些特殊人群的伤害，如某些临床试验孕妇应排除在外。选择观察指标主要指标（primary endpoint）次要指标（secondary endpoint）试验效应 处理因素作用于受试对象而产生的各种效应。主要指标又称目标指标或终点指标,是与试验目的有本质联系的

5、，能确切反映药物有效性或安全性的观察指标，通常主要指标只有一个，如果存在多个主要指标时，应该在设计方案中，考虑控制类错误的方法。主要指标应根据试验目的选择易于量化、客观性强、重复性高，并在相关研究领域已有公认的准则或标准。主要指标必须在临床试验前确定，并用于试验样本含量的估计。次要指标是指与试验目的相关的辅助性指标，在试验方案中，也需明确定义，并对这些指标在解释试验结果时的作用以及相对重要性加以说明。次要指标数目也应当是有限的，并且能回答与试验目的相关的问题。二、临床试验设计的原则英国统计学家Fisher于20世纪20年代创立了实验设计的理论和方法，提出了实验性研究设计的三个基本原则： 对照、

6、 随机化、 重复英国统计与遗传学家现代统计学奠基人之一（ 1890-1962 ）对 照(control)对照的目的：鉴别试验组的疗效to allow discrimination of patient outcomes (for example, changes in symptoms, signs, or other morbidity) caused by the test treatment from outcomes caused by other factors, such as the natural progression of the disease, observer or

7、patient expectations, or other treatment. (ICH-E6)*ICH,InternationalConferenceonHarmonizationofTechnicalRequirementsforRegistrationofPharmaceuticalsforHumanUse,人用药物注册技术要求国际协调会议。 当确定接受处理因素的试验组时，应同时设立对照组。因为只有正确的设立了对照，才能平衡非处理因素对试验结果的影响，从而把处理因素的效应充分暴露出来。 试验组：对照组：比较结果：处理因素非处理因素+处理效应+非处理效应非处理因素非处理效应处理因素处理

8、效应例观察某器械治疗肛瘘的愈合效果 试验器械愈合率试验器械愈合率在同一时间段将受试对象分为试验组和对照组，常见于处理因素不能人为分组的情况。在同一时间段将受试对象随机的分为试验组和对照组，保证了试验组和对照组的可比性。常见的对照形式非随机化同期对照随机化同期对照常见的对照形式非随机化同期对照随机化同期对照对照组常用的干预方式无对照自身对照假干预对照阳性对照空白对照对照与比较的类型单组目标值试验(optimal performance criteria, OPC)，目的是显示试验器械能达到事先设定的目标值，目标值是本研究领域临床认可的、国内外公认的评价标准。优效性(superiority)检验，

9、目的是显示试验器械优于对照器械，包括优于安慰器械，优于阳性对照器械。非劣效性(non-inferiority)检验，目的是显示试验器械治疗效果在临床上不劣于阳性对照器械。等效性(equivalence)检验，目的是确认两种或多种的效果差别大小在临床上并无重要意义，即试验器械与阳性对照器械在治疗上相当。随机化随机化（ randomization ）用随机的方式将处理分配给受试对象，使每个对象分到试验组与对照组的机会相同。随机不等于随便、随意，也就是说不能由受试者自己选择，也不能由研究者主观决定。随机化的作用保证非处理因素组间均衡一致；避免研究者主观愿望破坏试验组和对照组的均衡性；是所有统计假设检

10、验推论因果关系的基础。常用的随机化方法简单随机化(Simple Randomization)区组随机化(Block Randomization)分层随机化(Stratified Randomization)动态随机化(Adaptive Randomization)简单随机化序号随机数随机数排序分组10.1640581A20.6870219B30.4410625A40.5343186B50.77297210B60.2668283A70.2306002A80.6263948B90.4131284A100.6005757B区组随机化序号区组随机数随机数排序分组110.1640581A210.6870

11、215B310.4410623A410.5343184B510.7729726B610.2668282A720.2306001A820.6263946B920.4131284B1020.6005755B1120.3456213A1220.2895412A分层随机化按重要预后因素分层目的：使治疗组间的重要预后因素取得均衡一般需要与区组随机化同时使用（分层区组随机化）：在每个层内再进行区组随机化，最后，每个治疗组分配的不同类型的病人数量相近动态随机化根据入组受试者的具体情况和已随机病例分组情况等分配分组，常见的是按协变量调整。它不仅保障治疗组间的例数接近，而且能够更好地平衡各治疗组中重要预后因素的

12、分布。它可以比分层随机化同时考虑更多的重要预后因素，在小样本临床试验中具有较大的意义。最小化分组过程举例说明 试验 因素 水平 新患者基于网络的动态随机化分组系统盲法单盲(single blind) 受试者处于盲态双盲(double blind) 受试者与研究者均处于盲态开放试验(Open label)、非盲 不设盲第三方盲法：第三方如中心实验室、中心阅片室、终点评价委员会等处于盲态。样本量重复（ replication ） 重复是指各处理组与对照组要有一定数量的重复观察（测量）结果，即观察（试验）单位要达到一定的数量（样本含量 sample size）。 重复的作用： 估计试验误差、 降低随

13、机误差。 无限地增加样本含量，将加大实验规模，延长实验时间，浪费人力物力，反而增加系统误差出现的可能性。 样本含量不足，检验效能偏低，导致总体中本来具有的差异无法检验出来。影响样本含量的主要因素类错误把握度（1）观察值的变异(如标准差)需要检验的最小差别样本含量估计的其他依据如法规要求、依从性等。不同类型试验的检验假设试验类型原假设备选假设差异性检验统计优效性试验临床优效性试验单组目标值试验等效性试验非劣效性试验H1：T-C0H1：T-C0H1：T-CH1：|T-C|-H0：T-C=0H0：T-C0H0：T-CH0：|T-C|H0：T-C-H0：T-C00H1：T-C00差异性检验样本量估计公

14、式两个均数比较两个率比较单组目标值样本量估计公式均数率样本量估算工具公式计算机模拟专用软件PASS找样本量把握度80%类错误0.05两组例数1:1试验组率80%对照组率60%双侧Z检验两个率的比较单个率的比较预期92%，目标值85%N=169例三、临床试验设计的常见类型平行组设计单组目标值设计自身对照设计交叉设计析因设计成组序贯设计平行组对照设计 试验组：疗前 疗后 = 差值 同质性比较 组间比较 对照组：疗前 疗后 = 差值单组目标值设计 试验组：疗前 疗后 = 差值与目标值比较自身对照设计 试验组（左手）：疗前 疗后 = 差值 配对 比较 对照组（右手）：疗前 疗后 = 差值22交叉设计研究对象BA组AB组准备阶段(run in) 准备阶段(run in) 处理A 处理B 清洗期(wash out)清洗期(wash out)处理B 处理A 时期1时期222析因设计A因素B因素不用A器械用A器械不用B器械OA用B器械BA+B成组序贯设计试 验 结 束n1个受试者期中分析1拒绝H1 | 接受H0n2个受试者期中分析2拒绝H1 | 接受H0nk个受试者终末分析阶段1阶段2阶段k四、临床试验的统计分析统计分析统计描述统计推断统计指标统计表统计图参数估计假设检验基线评价 受试者入组、脱落、各分析集构成