糖尿病药物诊断及治疗介绍学习ppt

1、2型糖尿病的药物治(Zhi)疗第一页，共七十九页。 人类对疾病治疗的认识总是在对疾病本身不断深入了解的基础上逐渐提高的 当一种药物的治疗在疗效(Xiao)上不满意、副作用或使用不方便时，新的药物就会应运而生 现代医学融入了数学的模式以及寻证的态度以获得最佳的治疗方法 这种追寻在一定程度上推动了医学的发展 第二页，共七十九页。General therapeutic aims in the treatment of diabetes mellitusPrevent symptoms of uncontrolled diabetesMaintain growth and developmentPre

2、vent acute complications (DKA,hypoglycemia,etc.)Prevent long-term complicationsMaintain quality of lifeOptimize metabolic control第三页，共七十九页。糖尿病治疗史上的里(Li)程碑糖尿病控制与并(Bing)发症研究 DCCT(1993)英国糖尿病前瞻性研究 UKPDS(1998)第四页，共七十九页。DCCT: Study design1441 T1DM Primary PreventionSecondary InterventionAge 13-39No retino

3、pathyNo microalbuminuriaDuration 1-5yAge 13-39Mild retinopathyAlbuminuria200mg/dDuration 1-15yRandomizationRandomizationIntensiveTherapyIntensiveTherapyConventionalTherapyConventionalTherapy726715第五页，共七十九页。DCCT: TargetTarget： FBS 6.7 mmol/L PBS 10mmol/L HbA1c 6.1%Method：Insulin Injection 3-4/d or in

4、sulin pump Glucose self-monitor 4-5/d No symptomsInsulin injection 1-2/dGlucose self-monitor 1-2/dConventionalIntensive第六页，共七十九页。DCCT: Summary Retinopathy 27-76% Nephropathy 34-57% Neuropathy 60%Ten years later Intensive therapy reduced第七页，共七十九页。UKPDS: Study design新诊断2型糖尿病(Bing)年龄2565岁( n5102) 在初始饮(

5、Yin)食治疗后FBS6.0-15.0mmol/L(n=4209) 随机入组常规治疗组 强化治疗组单独饮食(n=1138) 无症状FBS15mmol/L 磺脲类(n=1573) 胰岛素(n=1156)二甲双胍(n=342)FBS30U，联合应用 1型糖尿病 酮症或酮症酸中毒 合并感染、手术和应激情况 糖尿病妊娠或妊娠糖尿病 严重肝肾功能不全 低血糖第十六页，共七十九页。临床常用磺脲类药(Yao)物化学名商品名 英文起效min高峰h 持续h剂量/片mg排泄途径格列本脲优降糖Glibenclamide 15 2-816-24 2.5 肾格列齐特达美康Gliclazide 30 2-610-16 8

6、0 肾格列吡嗪美吡达Glipizide 30 1.5-3 4-6 5 肾格列喹酮糖适平Gliguidon 30 1.5-3 4-6 30 95%胆格列美脲亚莫利Glimepiride 15 2-10 24 1 胆、肾瑞格列奈诺和龙Repaglinide 15 0.5-2 3-4 0.5 90%胆甲苯磺丁脲D-860Tolbutamide 30 4-6 8-12 500 肾第十七页，共七十九页。KATP通(Tong)道组成：由SUR及KIR紧密结合，形成完整的复合体，4对1:1复合体组成KATP通道SUR（磺脲类受体）：可以调节通道的活性，分SUR1、SUR2（A、B）SUR1与SUR2有70的

7、同源性（424氨基酸(Suan)残基中390个相同）KIR（K内向调节子）：K流向通道，有6类第十八页，共七十九页。KATP通道亚单位(Kir及SUR)的(De)组织分布差异SURKir胰岛-细胞SUR1Kir6.2心肌细胞SUR2AKir6.2骨骼肌细胞SUR2AKir6.2平滑肌细胞（血管）SUR2BKir6.1平滑肌细胞（非血管）SUR2BKir6.2神经元SUR2BKir6.2神经胶质细胞SUR1Kir6.1第十九页，共七十九页。缺血预适应(Ying)现象(IP)冠状动脉的长时间堵(Du)塞造成心肌较大面积的梗塞灶反复短暂的血管堵塞使得心肌在随后的长时间堵塞中形成较小的梗塞灶 第二十页

8、，共七十九页。IP机(Ji)制心肌KATP 通道的作用?正常心肌细胞K+ 关闭 缺血心肌细胞K+ATP 水平下降 心肌缺血保护性的超极化作用第二十一页，共七十九页。SUs与缺血预适(Shi)应现象(IP)IP是一种内源性保护机制，使心脏免于致(Zhi)死性缺血轻度缺血时，心脏KATP通道自动开放，出现IP抑制KATP开放的药物对缺血的心肌可能有害糖尿病心肌常处于缺血状态第二十二页，共七十九页。磺脲(Niao)类药物与心脏存在部位KATP通道的基础状态刺激条件作用胰岛细胞开放血糖增加时关闭胰岛素分泌心肌细胞关闭缺血缺氧时开放减少心肌耗能缺血预适应潜在心律失常血管平滑肌细胞关闭缺血缺氧时开放血管扩

9、张KATP通道的生理(Li)功能第二十三页，共七十九页。糖尿病心肌常处于缺血(Xue)状态，KATP通道处于开放状态保护作用一些磺脲类降糖药不为心脏或胰腺KATP通道选择，在刺激胰腺INS释放的同时影响心脏的IP第二十四页，共七十九页。SUs失(Shi)效原发性失效：严格饮食控制，SU用量达最大剂量（优降糖10mg/d）并持续2周，血糖未良好控制或血糖降低11mmol/L发病年龄轻体型正常或偏瘦症状比(Bi)较明显或有酮症-C功能低下 Diabetes Medicine 15(4):291-303 1998 AprUKPDS第二十六页，共七十九页。口服降糖药继发失效(Xiao)的治疗保留原有口

10、服降糖药联合胰岛素(Su)治疗胰岛素日剂量接近生理剂量时改成胰岛素替代治疗第二十七页，共七十九页。双胍类(Lei)降糖药第二十八页，共七十九页。UKPDS：二甲双胍对超重患者并发症(Zheng)的影响二甲双胍强化治疗磺脲类或胰岛素强化治疗危险性变化 P值危险性变化P值糖尿病相关终点320.00237NS糖尿病相关死亡420.01720NS所以原因死亡360.0118NS心肌梗死390.0121NS微血管病变29NS16NS与常规治疗组(Zu)比较UKPDS Group, Lancet 1998;352第二十九页，共七十九页。肥 胖 : 体重超过正常水平的20%体重增加减少(Shao)了组织中胰

11、岛素受体的相对数量 , 降低其对胰岛素的敏感性 , 造成胰岛素抵抗磺脲类和胰岛素治疗对体重的影响肥 胖食欲胰岛素 下丘脑抑食信号(饥饿)受体的数量和敏感性脂肪合成肥胖与胰(Yi)岛素抵抗第三十页，共七十九页。肥胖与胰岛素抵(Di)抗肥胖伴有FFA增加FFA, 抑制了糖摄取,氧化和糖原合成和竞争胰岛素底物(Wu),降低其对胰岛素的敏感性, 加重胰岛素抵抗依赖于胰岛素受体磷酸化反应的细胞因子/脂肪细胞因子反应, 食欲调节肥 胖食欲胰岛素 下丘脑抑食信号(饥饿)脂肪合成血浆FFAFFA氧化糖摄取,氧化糖原合成胰岛素底物 胰岛素敏感性 第三十一页，共七十九页。肥胖病人的急性冠脉事件危(Wei)险性1.

12、0 2.69 2.73 2.91 (1.36-5.31) (1.39-5.35) (1.49-5.67)P =0.004P =0.003P =0.002腰(Yao)-髋比相对危险性95 %CI急性冠脉事件发生率(%)Eur Heart J (2002) 23, 706第三十二页，共七十九页。中(Zhong)国人群中(Zhong)心血管危险性与BMI的关系 28空腹血糖 总胆固醇 血压 HDL-C 2 RF 20 20 2122 23 24 25 2627010203040506070BMI发生率(%)男空腹血糖 总胆固醇 血压 HDL-C 2 RF 010203040506020 20 212

13、2 23 24 25 2627 28BMI女Obesity reviews 2002; 3, 147RF =危(Wei)险因子 (Risk Factor)第三十三页，共七十九页。二甲双胍治疗: 身体指标的改(Gai)变Diabetes. 1999;48:A315数(Shu)据均为均数(Shu),治疗时间: 6个月。体重 (kg)BMI (Kg/m2)总体脂 (L)总皮下脂肪 (L)腹部皮下脂肪 (L)内脏脂肪 (L)肌肉质量与基础状态相比的改变- 3.3- 1.2- 2.8- 2.1- 1.2- 0.6 0 与基础状态相比的下降% 4% 4% 9% 7%11%15%没有改变P值 0.0060.

14、0060.0140.0250.013 0.01 NS第三十四页，共七十九页。UKPDS 34, Lancet 1998; 352: 854-8650 2 4 6 8 10体(Ti)重二甲双胍常(Chang)规治疗(仅控制饮食)格列苯脲胰岛素氯磺丙脲-5-2.502.557.510随机化后时间 (年)平均改变 (kg)UKPDS: 体重结果第三十五页，共七十九页。 -细(Xi)胞高血(Xue)糖胰岛素分泌缺陷增加肝糖产生DeFronzo. Diabetes 1988; 37: 667-687+格华止抑制肝糖产生减少糖摄取格华止 延缓 肠道对葡萄糖的吸收 全面的降糖机制彻底改善糖尿病基本生理、病理

15、紊乱格华止分解游离脂肪酸格华止增加葡萄糖利用第三十六页，共七十九页。双胍类的适应症与优(You)点适应症(Zheng)： 肥胖T2DM 与其他降糖药联合使用 （尤其是SUs、INS联合应用）优 点： 单独使用不发生低血糖 不增加体重/减轻体重第三十七页，共七十九页。临床常用双胍类药(Yao)物盐(Yan)酸二甲双胍 0.25g/cap格华止 0.85g/cap第三十八页，共七十九页。双胍类的非适应症与不良(Liang)反应非适应症： 急性糖尿病合并症及应激状态 肝、肾功能损害 妊娠不良反(Fan)应： 消化道症状 维生素B12和叶酸缺乏 乳酸性酸中毒第三十九页，共七十九页。格华止 是双胍类降糖

16、药的首选盐酸二甲双胍普通片的吸收明(Ming)显优于肠溶片何林等.华(Hua)西药学杂志;2004,19(3):179-181(g/ml)上图为服用两制剂后0.5h、1h、1.5h、2h、2.5h、3h、4h、5h、6h、8h和10h的血药浓度血药浓度第四十页，共七十九页。格华止改善代谢综(Zong)合症患者相关指标-12-10-8-6-4-20DBP(mmHg)P = 0.26BIGPRO 1.2 trial Diabetes Metab Res Rev 2000; 16: 2P = 0.18SBP(mmHg)甘油三脂(10 X mmol/L)P = 0.51空腹胰岛素(pmol/L)P =

17、 0.04总胆固醇素(10 X mmol/L)P = 0.05Apo B(mg/dL)P = 0.008格华止 850 mg, BID安慰剂第四十一页，共七十九页。二甲双胍(Gua)与急性冠脉综合症 双胍类药物增加糖的无氧酵解、乳酸增多(Duo) 急性冠脉事件时组织缺氧，同时有潜在的 肾功能衰竭倾向 应激状态时胰岛素缺乏更为突出，易导致 乳酸酸中毒 避免使用双胍类药物第四十二页，共七十九页。格 华 止 使 用 注 意(Yi) 事 项 禁 忌 症 - 肾功能不全 : 血清肌(Ji)酐水平高于 15mg/L (男) 或 14mg/L (女) - 急、慢性代谢性酸中毒 (包括酮症酸中毒) - 慢性心

18、功能不全 - 对盐酸二甲双胍过敏 - 行肠外碘化造影剂的放射学检查 注 意 - 肝功能不全者慎用 - 避免饮酒 - 监测肾功能 (肌酐清除率) - 不推荐在孕妇使用第四十三页，共七十九页。 糖苷酶抑制(Zhi)剂的作用机制(Zhi)碳水化合物（淀粉、多(Duo)糖、双糖）糖苷酶小肠上段单糖血液 糖苷酶抑制剂（拜糖平、倍欣）小肠下段 结 肠竞争力强400倍糖苷酶第四十四页，共七十九页。糖苷酶抑(Yi)制剂的特点 与糖苷酶结合时间为4小(Xiao)时 95在肠道排泄 控制餐后血糖效果好 单独使用不发生低血糖 可联合应用于T1DM及T2DM 18岁以下及孕妇禁用第四十五页，共七十九页。 腹胀、腹痛、

19、排气多为常见副作用 作用与胃肠道副反应呈剂量(Liang)依赖性 连续服用副作用进一步减小 不增加体重第四十六页，共七十九页。T2DM的自然病(Bing)程FBSIRinsulinPBSGlucose levelDuration(yrs)Insulin level7.0mmol/L第四十七页，共七十九页。胰岛素抵抗 是多种代谢和心血管(Guan)疾病的主要病因第四十八页，共七十九页。Banerji MA, et al. Am J Physiol 1997; 273:E425E432.1816141210 8 6 4 2 005,00010,00015,00020,000葡萄糖(Tang)支配

20、(mg/kg LBM/min)每一单位体(Ti)表面积的皮下组织脂肪体(Ti)积 area (ml/m2)1816141210 8 6 4 2 001,0002,0003,0004,0005,000每一单位体表面积的内脏组织脂肪体积Visceral adipose tissue volume per unit surface area (ml/m2)葡萄糖支配 (mg/kg LBM/min) Women Men内脏肥胖与胰岛素抵抗相关P 0.0001第四十九页，共七十九页。 NCEP-ATPIII确定代谢综合征的(De)指标具备(Bei)下列3个或更多指标 空腹血糖110mg/dl 血压130

21、/85mmHg 甘油三酯150mg/dl HDL-C 男性40mg/dl, 女性102cm，女性88cm 第五十页，共七十九页。胰岛素抵抗常常是T2DM的(De)核心第五十一页，共七十九页。进(Jin)展为2型糖尿病患者的代谢状况两(Liang)者均异常 (54%)胰岛素抵抗; 胰岛素分泌正常 (28.7%)两者均增长 (1.5%)胰岛素分泌下降; 胰岛素敏感(15.9%)(n=195)Haffner et al. Circulation 2000;101:975980.随访: 7年第五十二页，共七十九页。Modified formORahilly BMJ 1997;314:955 Type

22、2 diabetes-The interaction between declining -cell function and increasing insulin resistance0 25 50 75 100 -cell functionInsulin resistanceLate onsetLate onsetMODYAgeEarly onsetaging第五十三页，共七十九页。噻唑烷二酮(Tong)的作用机制罗格列(Lie)酮(文迪雅，4mg/片)噻唑烷二酮 胰岛素敏感组织(肝脏、脂肪、肌肉)过氧化物酶体增殖活化受体 (PPARr)多种蛋白质合成GLUT4表达葡萄糖利用降低胰岛素抵抗

23、第五十四页，共七十九页。文迪雅(Ya)可降低内源胰岛素的水平Jones NP et al. Diabetologia 1999;42 (Suppl 1):A229, Abs 859胰岛素胰岛素原3233 裂解胰岛素原* P13.9mmol/L第六十页，共七十九页。INS的治疗(Liao)机理抑制肝糖产生(HGP ) / 输(Shu)出(HGO ) 阻止肝糖产生和分解促进外周肌肉Glut4合成、转位 G 摄取 /利用(糖原合成及糖氧化)抑制脂解FFA 、LDLTG 抗酮体形成 全面纠正DM代谢紊乱第六十一页，共七十九页。胰(Yi)岛素的发现和临床应用 开创了糖尿病治疗的新纪元 动物胰岛素人胰岛素

24、 提纯技术的成熟 注射更加简便和准确第六十二页，共七十九页。T2DM胰岛素治疗的进阶方(Fang)案OHA联合治(Zhi)疗血糖控制无法达标(FBS7.0,HbA1c7%)白天OHA睡前INS血糖控制无法达标停用OHA，每天二次INSCSII或胰岛素泵血糖控制无法达标第一阶段第二阶段第三阶段第六十三页，共七十九页。UKPDS：随时间的推移，单一 治疗的降(Jiang)糖作用逐渐减弱第六十四页，共七十九页。T2DM联合(He)治疗的基础 单一治疗(Liao)药物的继发性失效率 磺脲类药物每年10 双胍类药物每年10 胰岛功能早期保护的理念第六十五页，共七十九页。第六十六页，共七十九页。第六十七页

25、，共七十九页。非肥胖2型(Xing)糖尿病的降糖治疗步骤饮食运动(Dong)体重控制失 败加磺脲类、双胍类、糖苷酶抑制剂或格列奈失 败联合磺脲类或格列奈与双胍和/或糖苷酶抑制剂和/或TZD 失 败加胰岛素或转为胰岛素治疗 ：如果控制差尽早口服药物：有代谢综合症表现者可尽早使用 ：持续高血糖、肝肾功能差、 合并其它疾病、手术、妊娠尽早使用第六十八页，共七十九页。超重或肥胖(Pang)2型糖尿病的降糖治疗步骤饮食运(Yun)动体重控制失 败加双胍类、TZD或糖苷酶抑制剂联合以上23种或加磺脲类或格列奈加胰岛素或转为胰岛素治疗失 败失 败 ：如果控制差尽早口服药物：持续高血糖、肝肾功能差、合 并其它

26、疾病、手术、妊娠尽早使用第六十九页，共七十九页。 T2DM血糖控制与年(Nian)龄Therapeutic aimsAccompanying illnessesNormoglycaemiapreventing long-term diabetic complicationsControl cardio-vascular disease risk factors fewReducing hyper-glycaemic and hypoglycaemic symptoms Reducing acute complications Age(years) 55 65 75+ somemany第七十页，共七十九页。糖尿病(Bing)治疗的展望T1DM胰腺移植 人(Ren)工胰