弥漫性血管内凝血诊治进展课件

1、弥漫性血管内凝血诊治进展广州中医药大学第一附属医院血液科古学奎2013-11-6广州中医药大学附属一院血液科概述disseminated inravascular coagulation，DIC是由各种致病因素诱发产生促凝物质，过量凝血酶生成引起全身微血管血栓形成，凝血因子大量消耗，进而继发性纤溶亢进，导致全身出血及微循环衰竭的临床病理综合征。曾称为消耗性凝血病、获得性血栓-出血综合征。 出现微循环障碍、休克、严重出血、单个或多个脏器功能衰竭、微血管病性溶血等一系列临床表现。概念DIC特征是血管内凝血系统激活而且失去局限性，它既可由微血管体系损伤引起，也可促进微血管体系损伤。没有强调纤溶作为D

2、IC的必备条件。 没有强调DIC是获得性出血综合征。强调DIC的病变主要累及微血管体系。止血生理过程初期止血：血管收缩、血小板血栓形成（血管、血小板、VWF）二期止血：红色血栓形成。（Ca、纤维蛋白原、凝血因子）血块收缩：血小板的血块收缩蛋白。(血小板、纤维蛋白原)生理止血的影响因素正常生理平衡凝血活酶抗凝血活酶凝血酶抗凝血酶纤溶酶抗纤溶酶纤溶酶原激活剂纤溶酶原激活抑制物血管内皮功能在出凝血的作用屏障功能抗血栓作用：（1）合成和分泌凝血酶调节素（TM）：凝血酶与TM结合使激活的蛋白C（APC）， APC在辅因子蛋白S的协同下，降解因子a和a，从而阻抑凝血。（2）合成和分泌蛋白S（PS）:直接抑

3、制因子a、a和a的活性。血管内皮功能在出凝血的作用（3）肝素样物质：存在内皮细胞表面和内皮下层的蛋白多糖。抗凝血酶与肝素样物质结合，使Fa、Fa、Fa、Fa迅速失活。（4）组织因子途径抑制物（TEPI）：主要由肝脏、巨噬细胞和血管内皮细胞合成，存在内皮细胞表面。通过Fa- TEPI-Fa-TF四聚体抑制Fa-TF复合物的活性。血管内皮功能在出凝血的作用（5）组织型纤溶酶原激活剂（t-PA）：主要在内皮细胞合成和释放。 t-PA激活纤溶酶原，启动纤溶系统。（6）纤溶酶原活化抑制物（PAI）： PAI-1主要由血管内皮细胞生成。PAI-1结合纤维蛋白，灭活纤维蛋白表面的纤溶酶原激活物，抑制形成的血

4、凝块的溶解。 t-PA 在体内40与PAI结合。血管内皮功能在出凝血的作用（7）合成和释放PGI2抑制血小板的聚集和舒张血管。（8）血管性血友病因子（vWF）：内皮细胞和巨核细胞合成vWF因子。vWF因子与血小板膜上的GPb结合，黏附于内膜下的胶原，扩大止血栓子促进止血过程。因子与vWF因子形成复合物存在于血循环中。血小板在出凝血的作用血小板粘附和聚集：血小板通过血小板膜糖蛋白b/与vWF结合黏附于胶原和基膜上。由于ADP作用使血小板膜糖蛋白b和a形成b-a复合物，b-a是纤维蛋白原和vWF的受体，纤维蛋白原通过连接两个血小板受体而发生血小板聚集。血小板聚集体形成初期止血栓子（血小板-纤维蛋白

5、栓子）。血小板在出凝血的作用血小板释放反应：组胺、正肾上腺素、ADP、ATP、5-HT、血小板因子4（PF4）、P-选择素、 -血小板蛋白（-TG）等。血小板细胞膜的磷脂经磷脂酶A2作用变成花生四烯酸，经环氧化酶作用形成前列腺素PGH2，血栓烷合成酶将PGH2转变成TXA2， TXA2有强大的血小板聚集和血管收缩的作用。血小板在出凝血的作用血小板溶胶区的血块收缩蛋白参与血凝块的收缩。巨核细胞也能产生少量的PAI-1，灭活纤维蛋白表面的纤溶酶原激活物，抑制形成的血凝块的溶解。血小板的膜磷脂提供凝血反应场所，在凝血瀑布的整个过程均有血小板参与。抗凝血系统抗凝血酶（AT-）：是人体最重要的抗凝物质。

6、是丝氨酸蛋白酶抑制剂。AT的抗凝作用有赖肝素样物质的存在。蛋白C抗凝途径：是由PC、PS、TM、APC等蛋白C家族组成。组织因子途径抑制物：是丝氨酸蛋白酶抑制剂。主要通过灭活Fa-TF和Fa起抗凝作用。纤溶和纤溶抑制系统纤溶酶原激活剂（PA）：组织型纤溶酶原激活剂（t-PA）和尿激酶纤溶酶原激活剂（u-PA）2-抗纤溶酶（2-AP）：在肝脏合成。2-巨球蛋白（2-M）：肝细胞与单核-巨噬细胞系统合成，也分布于血小板颗粒中。具有酶抑制剂的作用。C1抑制物：抑制补体C1，可分别抑制因子、a、激肽释放酶原和纤溶酶。纤维蛋白降解产物（FDP）纤维蛋白原的降解产物：X、Y、D、E，A链羧基端附属物(A、

7、B、C 、H)。非交联纤维蛋白降解产物：X、Y、D、E，A链羧基附属物（A、B、C、H）。交联纤维蛋白降解产物：X、Y、D、E、D-二聚体，及DDE、DYYD、YYDXD复合物 。纤溶系统PAI-1/2/3接触系统C1抑制剂2抗纤溶酶 纤维蛋白降解纤溶酶原纤溶酶因子aT-PAU-PADIC的病因临床全部危重患者均有发生DIC的可能，以感染、组织创伤、恶性肿瘤和病理产科较为常见。 感染：细菌感染是诱发DIC的最常见病因之一，又以革兰阴性细菌感染更为常见，特别是免疫功能低下者更易发生DIC。 恶性肿瘤：见于急性白血病(以M3最多见)、恶性淋巴瘤、胰腺癌、肺癌、肝癌、胃癌、结肠癌、卵巢癌等。实体瘤诱

8、发的DIC多发生于癌症晚期，以慢性DIC为主。 DIC的病因病理产科：见于羊水栓塞、感染性流产、死胎滞留、妊娠毒血症、子宫破裂、胎盘早剥等。羊水栓塞是最常见的诱发DIC的产科意外 。手术及创伤：见于脑部、前列腺、胰腺等手术，大面积烧伤、骨折、蛇咬伤等。其他疾病：ABO不相容的红细胞输注、暴发性紫癜、严重的肝病、中暑、 SLE等免疫性疾病、移植物排斥反应、酸中毒、休克等DIC的病因医源性疾病：解热镇痛药、纤溶抑制剂大量应用、皮质激素、肿瘤治疗 、大量非等渗性液体输注、大型手术等 。感染性疾病 217 36.84%恶性肿瘤 166 28.18%产科意外 101 17.15%创伤及手术 42 7.1

9、3% 病因 DIC发病数 占DIC发病总数百分率 589例DIC患者的病因分析医源性因素 36 6.11%其 它 27 4.58%注:华中科技大学同济医学院血液病研究所资料 组织 组织因子活性（/mg） 肝脏 10 肌肉 20 脑 50 肺脏 50 胎盘蜕膜 2000 不同组织器官TF活性DIC的发病机制关键环节是血液循环中凝血酶过量生成和纤溶酶形成失去抑制 。多数情况下DIC由TF介导，TF在诱导凝血启动中扮演了中心作用。内源性凝血途径主要维持凝血酶持续生成。仅在全身炎症引起DIC反应中起作用。DIC的发病机制凝血酶的过量生成促使血管内皮细胞释t-PA和产生过量Fibrin，造成纤溶和抗纤溶

10、失调。FDP为强力抗凝物，加重DIC。 单核巨噬细胞系统功能障碍，无法清除促凝物质、内毒素、小血凝块，加重DIC。细胞因子IL-1使TF释放，下调TM表达，影响PAI分泌。TNF可以介导凝血活化，纤溶激活，使抗凝系统受抑。细胞因子在DIC发生中的调节作用 感染、外伤等促炎因子ILTNFTF介导凝血激活抑制生理性抗凝PAI-1抑制纤溶微血管血栓形成DIC的发病机制其他途径：如急性胰腺炎时胰蛋白酶进入血液可灭活因子，等，胰组织坏死可释放TF。蛇毒的类凝血酶，使纤维蛋白原溶解形成不能聚合的纤维蛋白单体而迅速被机体清除，呈现去纤维蛋白原作用；其促凝活性物质（精氨酸酶）可加速凝血酶的生成。DIC的发病机

11、制DIC的临床表现视凝血和纤溶两个系统的平衡决定。纤溶超过凝血时，沉积于微循环的纤维蛋白被溶解，机体表现为出血而无MODS，如病理产科所致DIC。凝血超过纤溶时，纤维蛋白大量沉积于微循环造成局部缺血缺氧，最终导致MODS，如败血症所致DIC。病理和病理生理微血栓形成：是DIC的特征性改变。易导致多器官衰竭(MSOF) 。凝血功能异常：高凝期，消耗性低凝期，纤溶亢进期。微循环障碍：微循环障碍和休克为DIC重要发病诱因，亦是DIC最常见病理生理变化。DIC的临床表现原发病的临床表现出血倾向 ：出血的临床表现与原发病的部位和性质有关；多为自发性、持续性渗血。出血的特点：突然发生，不易用原发病来解释。

12、出血部位呈多发性。多伴有DIC其他症状，如低血压或休克、皮肤栓塞坏死及脏器功能不全等。DIC的临床表现低血压、休克或微循环衰竭：原发病和DIC均可发生休克。DIC休克的特点：起病突然，病因不明；有全身多部位出血倾向，但休克与出血程度不相符。常迅速出现重要器官的功能障碍，甚至多器官功能衰竭。休克呈顽固性而持久，常规抗休克治疗效果不佳。DIC的临床表现微血管栓塞：DIC可出现全身性或局限性微血栓形成，血栓可出现在全身各个器官，其可能较为隐匿易被忽视，重者导致MODS。微血管病性溶血：溶血性贫血，特点：缺乏典型急性血管内溶血的表现。不能用原发病及出血程度来解释的进行性贫血。在外周血涂片可见裂体细胞

13、2% RBC，以及三角形、盔形、棘状等的异形红细胞。DIC微血栓所致的终末器官功能紊乱Direction ofblood flowFibrinRBC悬挂在纤维蛋白索上（扫描电镜，左2000，右5200）如何早期发现DIC突然出现休克，疗效不佳者。感染性疾病，经抗菌素治疗，疗效不佳者。输液的针头或导管反复、无原因的堵塞或抽血时极易凝固者。突然出现与原发病无关的症状。出现贫血或贫血加重。血片上出现红细胞碎片或变形红细胞。注射部位开始异常出血或流出的血液不易凝固。DIC的实验室检查 血小板和凝血因子消耗性减少的检查血小板计数减少：通常是急性DIC早期的特点，pt和Fib常平行降低。 凝血酶原时间（P

14、T）延长；纤维蛋白原FIB定量减少；抗凝血酶（AT-）含量及活性降低；部分凝血活酶时间APTT延长。 DIC的实验室检查继发性纤溶亢进的检测：纤溶酶原减少及活性降低；FDP明显增多；血浆鱼精蛋白副凝试验（3P试验）阳性；D-二聚体水平升高等。外周血片中破碎红细胞及红细胞碎片2 ，但一般10%。 DIC的实验室检查内皮细胞功能异常的分子标志物：内皮素（ET-1）；凝血酶调节蛋白（TM）；纤溶酶原活化素抑制物（PAI-1）；组织型纤溶酶原活化素（t-PA）；组织因子（TF）；前列环素（PGI2）。 DIC的实验室检查血小板活化的分子标志物：-血小板球蛋白（-TG）；血小板因子4（PF4）；血小板颗

15、粒膜糖蛋白（GMP-140）；凝血酶敏感蛋白（TSP）。DIC的实验室检查凝血因子激活的标志物 ：组织因子（TF）；凝血酶原片段12（F 12 ）；纤维蛋白肽A（FPA）；纤维蛋白单体（FM）；可溶性纤维蛋白单体复合物（SFMC）。DIC的实验室检查抗凝系统活化的标志物凝血酶抗凝血酶复合物（TAT）；蛋白C活化肽（PCP）。纤溶系统活化的标志物组织型纤溶酶原激活剂（t-PA）和纤溶酶原激活剂抑制物1（PAI-1）；FDP和D-二聚体：纤溶酶-抗纤溶酶复合物（PIC）。DIC的诊断高凝状态称为DIC前状态(Pre-DIC)。实验室诊断是DIC诊断的必备条件。需要对临床征象和实验室检查结果作全面的

16、评估。弥散性血管内凝血诊断与治疗中国专家共识(2012年版)1.临床表现:(1)存在易引起DIC的基础疾病。(2)有下列一项以上临床表现:多发性出血倾向。不易用原发病解释的微循环衰竭或休克。多发性微血管栓塞的症状、体征。 弥散性血管内凝血诊断与治疗中国专家共识(2012年版)2.实验检查指标:同时有下列3项以上异常:PLT100 x109/L或进行性下降。血浆纤维蛋白原含量1.5g/L或进行性下降，或4g/L。血浆FDP20 mg/L，或D-二聚体水平升高或阳性，或3P试验阳性。PT缩短或延长3s以上，或 APTT缩短或延长10 s以上。 鉴别诊断重症肝病原发性纤溶：罕见，PT、APTT延长，

17、Fib明显减少。无血小板骤减、大量凝血因子消耗；D-二聚体阴性，AT-正常，外周血涂片无红细胞碎片。血栓性血小板减少性紫癜：透明血栓，PT、FIB正常。The distinction between DIC and severe liver diseaseDICSevere liver diseaseMicrocirculation disturbanceEarly, commonLate, seldomJaundiceMild,seldomSevere,very commonRenal function abnormalityEarly, commonLate, seldomRBC inju

18、ryCommonrareF :CNProduction of platelet activation and metabolismNFPAN/(mild)D-dimerN/(mild)The distinction between DIC and TTPDICTTPOnset and courseAbrupt,Short courseAcute/insidious,long courseMicrocirculation disturbancecommonSeldomJaundiceMild,seldomSevere,very commonF :CNProtein CNFPANF1+2ND-di

19、merNCharacter of thrombusFibrin thrombusPlatelet thrombusDIC的筛选试验血小板计数（PLT）血浆凝血酶原时间（PT）纤维蛋白原含量（Fg）测定 纤维蛋白（原）降解产物（FDP）测定D-二聚体DIC的治疗原发病治疗基础治疗：低血压和酸中毒的纠正、维持液体和电解质平衡、保温以及吸氧等。替代治疗血小板悬液；新鲜冰冻血浆（FFP）；凝血酶原复合物（PCC）：DIC治疗中应慎用PCC。严重肝病并发DIC时，可考虑输注PCC。冷沉淀或纤维蛋白原浓缩剂。 DIC的治疗-抗凝治疗抗凝治疗：理论上是终止DIC病理过程、减轻器官功能损伤、重建凝血抗凝平衡的

20、重要的重要措施。肝素是目前DIC时抗凝疗法首选药物。DIC的治疗-肝素治疗 肝素适应证： 不合血型的输血；羊水栓塞；急性白血病或其他肿瘤；感染性流产；暴发性紫癜；中暑；有高凝状态的疾病；亚急性或慢性DIC；急性DIC的早期；其他如早产儿、腹水自体静脉输液及巨大海绵状血管瘤等。 DIC的治疗-肝素治疗肝素应用的指征：准备手术去除病因时，防止术中及术后促凝物质进入血流加重血管内凝血，可以短期应用肝素。在DIC高凝状态可以应用肝素。明显多发性栓塞现象或多部位出血倾向，或顽固性休克，常规治疗效果不明显时，可试用肝素。应用抗纤溶药物或补充凝血物质，可先给肝素。对亚急性或慢性DIC肝素效果较好。没有新鲜伤

21、口创面者，使用肝素比较安全。DIC的治疗-肝素治疗肝素禁忌证：既往有严重遗传性或获得性出血性疾病，如血友病等。原有明显的出血倾向或潜在性出血性疾病如原有血小板减少性紫癜等。近期有咯血、呕血或黑粪、脑出血或可疑脑出血或高血压脑病等。手术后短期内或巨大的出血创面未完全止血者。DIC的治疗-肝素治疗肝素禁忌证：严重肝病者。过去曾用肝素引起血小板明显减少者。活动性肺结核、活动性溃疡病者。蛇毒所致的DIC。晚期DIC患者有多种凝血因子缺乏明显、纤溶亢进存在。弥散性血管内凝血诊断与治疗中国专家共识(2012年版)肝素适应证: DIC早期(高凝期)。血小板及凝血因子呈进行性下降，微血管栓塞表现(如器官功能衰

22、竭)明显者。肝素禁忌证：手术后或损伤创面未经良好止血者。近期有严重的活动性出血。蛇毒所致DIC 。严重凝血因子缺乏及明显纤溶亢进者。DIC的治疗-肝素治疗肝素用量的分级：lmg125u 微剂量1025mg/d， 小剂量50120mg/d， 大剂量300mg/d， 超剂量500mg/d。主张小剂量间歇或持续静脉滴注。弥散性血管内凝血诊断与治疗中国专家共识(2012年版)肝素使用方法:普通肝素:一般不超过I2500 U/d，每6h用量不超过2500 U，静脉或皮下注射，根据病情决定疗程，一般连用3-5 d。低分子量肝素:剂量为3000-5000 U/d，皮下注射，根据病情决定疗程，一般连用3-5

23、d。 使APTT延长为正常值的1.5-2.0倍时为合适剂量 DIC的治疗-肝素治疗肝素过量的处理：如果肝素仅是轻微过量，不一定需要特殊处理。若是明显的肝素过量所致出血，则可以应用鱼精蛋白来中和肝素。剂量：1mg鱼精蛋白中和100U肝素，鱼精蛋白可采用静脉注射，于510min内注完。目前肝素的使用上有争议。DIC的治疗进展-加强抗凝途径抗凝血酶(AT) ：1、Inthorn等发现重度败血症患者应用AT-可明显改善DIC症状、改善肝、肾及肺功能。2、Baudo等发现AT-可降低败血症休克患者的死亡率。3、Eisele等发现使用5天AT-可降低第30天的死亡率。一项较大规模的临床研究没有发现大剂量的AT-可以改善重度败血症患者的死亡率。在未接受肝素治疗的DIC患者，因尚无随机临床试验和进一步的回顾性证据证实AT制品的有效性；不推荐使用。DIC的治疗进展-加强抗凝途径理论上蛋白C途径受抑将明显加重DIC的病理生理进程。重症脓毒症患者使用APC制品组病死率为24.7%，而安慰剂组则为30.8%相关危险性降低。 研究证实，在重症脓毒症患者中使用APC