抗菌药物PKPD与临床应用研究课件

1、全国基层医疗机构抗菌药物合理利用培训 抗菌药物PK/PD研究与临床应用细 菌人 体 RESISTANCEPHARMACODYNAMICSINFECTIONIMMUNITYADRPHARMACOKINETICS抗生素 抗菌药物与其他药物不同之处在于其作用靶点不是人体的组织器官，而是致病菌，药物-人体-致病菌是确定抗菌药物给药方案的三要素，药代动力学(PK)与药效动力学（PD）是决定三要素相互关系的重要依据。 过去对PK与PD多是分割看待，近年来国外关于PK/PD研究工作已得到许多学者的关注，抗菌药物PKPD理论成为临床优化给药方案的重要依据。 内容简介 一、 抗菌药物的药代动力学 (pharma

2、cokinetics, PK) 二、抗菌药物药效学 (Pharmacodynamics,PD) 三、抗生素PK/PD综合参数 四、PK/PD对不同类抗菌药物给药方案 的指导意义一、抗菌药物的药代动力学1.吸收： 吸收半衰期(T1/2)、生物利用度(F)、 达峰时间(Tmax)、 血药峰浓度(Cmax)等。2.分布： 表观分布容积(Vd)、血浆蛋白结合率。3.代谢： 肝微粒体细胞色素P-450酶系统是药物生物转 化的主要酶系。4.排泄： 大部分抗菌药物经肾排泄，部分经肝胆系统排出 主要参数为：血浆消除半衰期(T1/2 ) 消除速率常数(Ke) 药物清除率(CL)。 24名受试者应用甲磺酸加替沙星

3、400mg后血药浓度-时间曲线 二、抗菌药物的药效动力学参数（抗菌药物合理用药技术平台)1、MIC、MBC 通常以MIC50、MIC90、MBC50、MBC90来表示 MBC与MIC值较接近时提示该药可能为杀菌剂。2.累积抑菌百分率 以MIC试验中的药物浓度为横坐标，累积抑菌百分率为纵坐标描记的量效曲线，可用于比较不同抗菌药物效价强度。图 浓度-累积抑菌率曲线0102030405060708090100-101234567抗菌药物浓度（logC）累积抑菌率（%）3、杀菌曲线 是抗菌药物药效动力学曲线。以药物作用时间为横坐标，以细菌计数为纵坐标描记的时效曲线。 曲线一般分三个时相：延迟期、杀菌期

4、和恢复再生长期。可比较不同抗菌药物的杀菌速度和持续时间。抗生素杀菌曲线4、联合药敏指数（FIC）（Fractional inhibitory concentration index）B药FIC指数=MICA药联用/MICA药单用+MICB药联用/MICB药单用FIC0.5-1 相加效应FIC1-2 无关效应FIC2 拮抗效应左氧沙星与头孢硫脒联用对粪肠球菌（n=30）浓度-累积抑菌率曲线注：左氧沙星单用，左氧沙星联用，头孢硫脒单用，头孢硫脒联用独特组方，舒普深有效针对不动杆菌感染 体外研究表明，头孢哌酮联合舒巴坦对不动杆菌具有协同和相加抗菌作用 头孢哌酮联合舒巴坦对61%的不动杆菌菌株表现出抗

5、菌协同作用，对39%的不动杆菌菌株表现出相加作用。9舒巴坦对不动杆菌具有直接的抑制作用10协同作用相加作用 抗生素后效应（postantibiotic effects， PAE）系指细菌与抗菌药物短暂接触，当药物清除后，细菌生长仍然受到持续抑制的效应，是抗菌药物对其作用靶细菌特有的效应。5. 抗生素后效应（PAE）TcfuPAE对照组实验组Fig PAE表示清除抗菌药物后，实验组与对照组恢复对数生长期时相当于细菌数目增加1 lg的时间 PAE更新了传统的认为抗菌药物血药浓度必须高于MIC水平的给药模式替卡西林、亚胺培南、环丙沙星对金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌的PAE6、抗生素后促白细胞效应（P

6、LAE） 指细菌与抗菌药物短暂接触后，产生非致死性损伤，由于细菌形态改变，可增加吞噬细胞的识别、趋化和吞噬作用，从而产生抗菌药物与吞噬细胞协同杀菌效应，使细菌恢复再生长时间延长。PLAE是抗生素体内PAE时间较长的主要机制。Craig WA. Eur J Clin Microbils Infect Dis, 1993;12 (Suppl 1): 6-8 服药后时间MICMPC血清或组织中药物浓度MSW7 MPC-防细菌变异浓度（mutant prevention concentration，MPC） 抗菌药物治疗时，当治疗药物浓度高于MPC，不仅可以治疗成功，而且不会出现耐药突变；药物浓度低于

7、MIC，自然不能达到预期的治疗成功，但也不会选择耐药菌株。但药物浓度如果在突变选择窗内，即使临床治疗成功，也将可能出现耐药突变。三、抗菌药物PK/PD研究基本理论 抗菌药物治疗传统上以体外药效学数据MIC、MBC、FIC、Kcs、PAE等为指导。 然而上述参数虽能在一定程度上反映抗菌药物的抗菌活性，但由于其测定方法是将细菌置于固定的抗菌药物浓度中测得的，而体内抗菌药物浓度实际上是连续变化的，因此不能体现抗菌药物杀菌的动态过程。 抗菌药物PK/PD研究将药代动力学与药效动力学参数合二为一 。抗菌药物药代动力学与药效学相关性模式图我室所做研究内容图1.加替沙星杀菌曲线 图2.阿米卡星杀菌曲线 图3

8、.哌拉西林杀菌曲线 一、PKPD相关性体外杀菌曲线研究注：从三种药物不同浓度对E. coli ATCC25922的杀菌曲线结果可见，加替沙星和阿米卡星的杀菌曲线显示了明显的浓度依赖性，而哌拉西林则显示了非浓度依赖性，其杀菌活性的饱和状态产生于4MIC处. 浓度依赖性药物氨基糖苷类、氟喹诺酮类、酮内酯类、两性霉素B等。其对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度，而与作用时间关系不密切。可以通过提高Cmax来提高临床疗效，但Cmax不能超过最低毒性剂量，对于治疗窗比较窄的氨基糖苷类药物尤应注意。用于评价浓度性药物杀菌作用的参数主要有： SBAFBAAUC0-24/MIC(AUIC)Cmax/MIC等 SBA

9、或FBA 指给药后可以杀灭99.9%细菌的最大血清或体液稀释倍数，它与血药浓度成正比，与MBC成反比，是反映PK/PD的综合参数。 研究表明,对于细菌性心内膜炎、菌血症、中性粒细胞减少伴发热等严重感染，峰值SBA应大于8，临床治疗方有效。 FBA可反映给药后脑脊液、胸腹水、胆汁、胰液、尿液等体液杀菌效价，为控制局部感染设计给药方案的参考依据。1、王睿主编，临床抗菌治疗手册.第一版.人民军医出版社，1994；79-82 2、Lorian V. Antibiotics in Laboratory Medicine. 4th edit,Williams & Wilkins AUIC指给药24h内的A

10、UC与MIC比值氟喹诺酮类或氨基糖苷类药物对G-杆菌的AUIC应至少125 SIT -1 h ，对G+球菌分为30 SIT-1h。 (SIT：serum inhibitory titre) Cmax/MIC氨基糖苷类和氟喹诺酮类药物Cmax/MIC至8-10之间，临床才能达到较高有效率。Schentag JJ. J Chemother 1999 Dec;11(6):426-39Lister PD. et al. J Antimicrob Chemother 1999 Jan;43(1):79-86时间依赖性药物 -内酰胺类、林可霉素类、磺胺类等。 抗菌作用与同细菌接触时间密切相关，而与峰浓度关

11、系较小，主要评价参数为: TMIC AUCMIC 时间依赖性药物TMIC大于给药间隔时间的50%，临床疗效较好。根据PK-PD决定抗生素的给药方案-内酰胺类抗生素TMIC达到给药间期40-50%时，预期可达到理想的临床疗效，TMIC达到给药间期的60-70%，预期可达最佳细菌学疗效汪复主编 实用抗感染治疗学 2004舒普深1.5g规格PK-PD参数1.5(Cef 1g,Sul 0.5g) q12h1.5(Cef 1g,Sul 0.5g) q8h3g(Cef 2g,Sul 1g) q12h3g(Cef 2g,Sul 1g) q8h4.5g(Cef 3g,Sul 1.5g) q12h6g(Cef

12、4g,Sul 2g) q12h3g(Cef 2g,Sul 1g) q6hMIC%TMICMIC%TMICMIC%TMICMIC%TMICMIC%TMICMIC%TMICMIC%TMIC649 6413 6422 6432 6433 6435 6443 3223 3234 3235 3252 3248 3248 3270 1637 1656 1648 1672 1663 1662 1696 851 877 862 892 878 875 8123 465 498 475 4112 494 488 4150 280 2119 288 2132 2109 2102 2176 194 1141 110

13、2 1152 1124 1115 1203 0.5108 0.5162 0.5115 0.5172 0.5139 0.5128 0.5230 0.25122 0.25183 0.25128 0.25192 0.25154 0.25142 0.25256 0.125136 0.125204 0.125142 0.125212 0.125169 0.125155 0.125283 0.625150 0.625226 0.625155 0.625232 0.625185 0.625168 0.625310 *基于舒普深药代动力学参数计算。2. 舒普深1.5g说明书；3. REITBERG DP, M

14、ARBLE DA, SCHULTZ RW, et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, 1988, p. 503-509；5. REITBERG DP, WHALL TJ, CHUNG M, et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, Jan. 1988, p. 42-46 舒普深1.5g规格的相关推荐剂量院内感染常见细菌MIC几何均数*TMIC% 60-70%TMIC% 40-50%大肠埃希菌6.291.5 q8h, 3g q12h1.5 q12h肺炎克雷伯菌3.231.5 q12h大肠埃希菌ES

15、BL+16.163g q8h, 4.5 q12h1.5 q8h, 3g q12h肺炎克雷伯菌ESBL+17.833g q6h3g q8h, 4.5 q12h阴沟肠杆菌3.961.5 q12h铜绿假单胞菌9.553g q8h, 4.5 q12h1.5 q8h, 3g q12h鲍曼不动杆菌13.653g q8h, 4.5 q12h1.5 q8h, 3g q12h嗜麦芽窄食单胞菌19.353g q6h3g q8h, 4.5 q12h-内酰胺类抗生素TMIC达到给药间期40-50%时，预期可达到理想的临床疗效，TMIC达到给药间期的60-70%，预期可达最佳细菌学疗效（出处：抗感染治疗学）*药敏数据来

16、自于上海瑞金医院时间依赖性且抗菌活性持续时间较长的抗菌药物 阿齐霉素等部分大环内酯类 、链阳菌素类、碳青霉烯类、糖肽类、唑类抗真菌药等。 主要评价指标： AUC/MIC， TMIC T1/2 PAE 如氟康唑，AUC0-/MIC=20可获得较好疗效。Craig WA. Beijing international symposium on antibiotics(post congress of the 7th WPPCCID,2000.) 给药方案设计 为保证药物在体内能最大地发挥药效，杀灭感染灶病原菌，应根据药代动力学和药效学相结合的原则给药。 青霉素类、头孢菌素类和其他内酰胺类、红霉素、克

17、林霉素等消除半衰期短者，应一日多次给药。 氟喹诺酮类、氨基糖苷类等可一日给药一次(重症感染者例外)。 抗菌药物临床应用指导原则 四. PK/PD对不同类抗菌药物给药方案的指导意义1、氨基糖苷类药物PK/PD研究 氨基糖甙类抗生素对治疗细菌引起的严重感染有很好的疗效，其抗菌谱广，抗菌活性强，然而由于其耳、肾毒性较大，限制了其在临床的广泛应用。近年来PK/PD研究与个体化给药方案和临床治疗药物监测研究的进步，开创了氨基糖甙类抗生素新的应用前景，只要合理设计给药方案，可以使氨基糖甙类抗生素较安全有效的应用于临床。氨基糖苷类日剂量单次给药 1、提高抗菌活性 氨基糖苷类属于浓度依赖型抗生素，氨基糖苷类C

18、max/MIC与临床疗效呈正相关。 在日剂量不变的情况下，单次给药可以获得较多次给药更高的Cmax，使Cmax/MIC比值增大，从而明显提高抗菌活性和临床疗效。但应注意Cmax不得超过最低毒性剂量。2、降低耐药性发生 Gould IM,Milne K and Jason C. Drug Exp Clin Res.1990;16:6218.3、降低肾毒性 Verpooten GA,Giuliano RA,Verbist L,et al. Clin Pharmacol Ther 1989;45:22-274、降低耳毒性 Fishman D N ,Kaye K M. Infect Dis Clin Nirth Am ,2000，14(2):475氨基糖苷类对236例革兰阴性杆菌感染的患者 Cmax/MIC与临床疗效关系图注：结果表明Cmax/MIC越高，临床有效率越高，显示了浓度依赖 性的特点，当Cmax/MIC达到812时，临床有效率高达90，提示可通过增加给药剂量来提高临床疗效。 右图 Qd 组第5号豚鼠左耳第一回扫描电镜（1700倍）外毛细胞局限的散在缺失左图 正常对照组第7号豚鼠左耳第一回扫描电镜（2200倍）Bid 组第6号豚鼠右耳第三回下段扫描电镜（1110倍）外毛细胞广泛的散在缺失，累及第二排和第三排外毛细胞。2、氟喹诺酮类药物PK/PD研究 图